PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 51
Int. Cl.: A61K 33/10(2006.01) A61K 31/047(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 9/08(2006.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T386
Número de solicitud europea:03253733 .4 86 Fecha de presentación :13.06.2003 87 Número de publicación de la solicitud:1374874 87 Fecha de publicación de la solicitud:02.01.200454
Título:Preparaciones antiácido líquidas. 30 Prioridad:14.06.2002 US 17170745
Fecha de publicación de la mención BOPI: 16.04.200745
Fecha de la publicación del folleto de la patente: 16.04.200773
Titular/es:McNEIL-PPC, Inc. Grandview RoadSkillman, New Jersey 08558, US
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Inventor/es:Hasennayer, Donald L.; Case, John;Gentry, Abbie y Shah, Indu G.
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Agente:Ungría López, JavierAviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
ES
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN
Preparaciones antiácido líquidas.
La presente invención se refiere a preparaciones antiácido líquidas que contienen al menos un compuesto neutrali-zante de ácido y una combinación de propilén glicol y glicerina. Estas preparaciones tienen una resistencia incremen-tada a la contaminación microbiana.
Antecedentes de la invención
Las preparaciones antiácido son agentes que neutralizan o extraen el ácido del contenido gástrico. Las prepara-ciones antiácido son ampliamente utilizadas en el tratamiento de varias enfermedades gastrointestinales tales como úlceras pépticas y gastritis. Son utilizadas también para el alivio de la indigestión ácida, ardores, dispepsia, acidez de estómago, esofagitis por reflujo, etc. La utilización clínica de preparaciones antiácido está basada en su capacidad para neutralizar el ácido del estómago e incrementar el pH del contenido gástrico.
Las preparaciones antiácido utilizadas actualmente son producidas a partir de una variedad de compuestos activos neutralizantes de ácido tales como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, sales de magnesio y sales de aluminio. El hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio son los compuestos de magnesio y aluminio más potentes y son a menudo utilizados en combinación. Además, se emplean también óxido de magnesio, carbonato de magnesio, fosfato de aluminio, magaldrato y trisilicato de magnesio.
Las preparaciones antiácido están disponibles típicamente como suspensiones líquidas así como en formas de dosificación sólidas. En general, se prefieren las suspensiones a las tabletas o polvos ya que son solubilizadas más rápidamente y más eficazmente y tienen una mayor capacidad para reaccionar con, y neutralizar, el ácido gástrico.
Las preparaciones antiácido líquidas son susceptibles a contaminación microbiana, lo cual es generalmente con-trolado mediante el ajuste del pH de la preparación o mediante la adición de uno o más conservantes. Sin embargo, se sabe que los conservantes pueden degradarse en solución, dependiendo del pH. Una solución a este problema es añadir mayores cantidades de los conservantes. Sin embargo, esto afecta de manera adversa al sabor de la preparación, ya que los conservantes tienen generalmente un sabor amargo. Esto, combinado con el mal sabor de los compuestos activos neutralizantes de ácido, tiene como resultado un menor cumplimiento por parte del paciente. Por consiguiente, existe la necesidad de preparaciones antiácido líquidas que tengan un sabor aceptable y una baja susceptibilidad a la contaminación microbiana a lo largo de la vida de conservación del producto.
Se conoce la adición de propilén glicol o de glicerina a elixires y líquidos farmacéuticos basados en ácidos (con pHs en el orden de 3,0 a 5,5). Cuando se utilizan en tales productos, los niveles recomendados de propilén glicol y glicerina son del 15 al 30% en peso y más de un 20% en peso, respectivamente, para que actúen como conservantes
antimicrobianos.Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª Edición, American Pharmaceutical Association 1994.
WO 94/27577 se refiere a una composición antiácido líquida que contiene (a) carbonato de calcio, (b) ésteres de al-quilo de cadena corta del ácido p-hidroxibenzoico, (c) alcohol bencílico, (d) opcionalmente, pero preferiblemente, un compuesto bis-biguanida o sales, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, y (e) otros excipientes. Los otros excipientes pueden ser utilizados para proporcionar un contenido elevado de sólidos solubles en la composición con el fin de aumentar la eficacia de conservación. Pueden comprender de un 60 aproximadamen-te a un 95% en peso aproximadamenaproximadamen-te de la composición. El propilén glicol y la glicerina son presentados como ejemplos de los otros excipientes. Sin embargo, no se describen cantidades de cada compuesto como particularmente útiles.
GB-A-1269987 describe una composición antiácido que comprende un antiácido y al menos un agente gelificante farmacéuticamente aceptable que es un éter y/o un éster aniónico coloidal dispersable en agua de un polímero de un monosacárido, en la que el agente gelificante y el antiácido son seleccionados, y la proporción de los mismos es, de tal manera que: (1) la composición contenga una mayor proporción de antiácido y una menor proporción del agente gelificante sobre la base del peso total combinado del antiácido y del agente gelificante en la composición, (2) la composición, cuando es preparada en suspensión acuosa para alcanzar una viscosidad de 300 cps a 25ºC, debe ser capaz de contener una concentración total de antiácido-sólidos mayor que la alcanzable sin la inclusión de agentes gelificantes y (3) después de la adición progresiva de incrementos de menos de 2 cc de solución de fosfato, que tiene la composición definida posteriormente, por cada 100 gramos de una suspensión acuosa de consistencia fluida de la formulación que cumple los criterios 1 y 2, se obtenga un incremento de la viscosidad hasta una viscosidad mayor que la viscosidad inicial de la suspensión de consistencia fluida, siendo preparada dicha solución de fosfato disolviendo
41,6 g de Na3PO4, 12 H2O y 55,3 g de NaH2PO4, H2O en 25 ml aproximadamente de agua destilada caliente y
diluyendo la solución resultante hasta un volumen de 100 ml.
JP-63132840, según está descrito en la BASE DE DATOS WPI Sección Ch, Semana 198828 Derwent Publications Ltd., London, G.B.; Clase A96, AN 1988-194675 XP002253226, describe una formulación antiácido que contiene (1) 2-20% P/V de un agente antiácido inorgánico insoluble en agua que es un óxido de metal (por ejemplo óxido de magnesio); un hidróxido de metal (por ejemplo hidróxido de aluminio o hidróxido de magnesio); un carbonato de metal (por ejemplo carbonato de calcio o carbonato de magnesio); o un compuesto metálico (por ejemplo silicato o
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aluminato de magnesio); (2) 0,1-5% P/V de hidroxialquilcelulosa; y (3) 2-20% P/V de alcohol polibásico, que es un triol (por ejemplo glicerina) o un poliol (por ejemplo sorbitol, manitol, maltitol o xilitol).
US-A-5858413 describe una composición farmacéutica para uso oral que comprende: entre un 12% en peso y un 30% en peso de al menos una sustancia activa antiácido seleccionada del grupo que consta de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, trisilicato de magnesio, carbonato de magnesio, fosfato de magnesio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, citrato de sodio, óxido de magnesio, magaldrato, hidrotalcita, hidrogenocarbonato de sodio, subcar-bonato de bismuto y mezclas de los mismos; más de un 45% en peso de un azúcar o de un alcohol de azúcar y entre un 12% y un 35% en peso de agua, donde dicha composición tiene una consistencia de líquida a semisólida y está sustancialmente libre de conservantes.
Los solicitantes han descubierto ahora que la adición de niveles bajos, específicos, de propilén glicol y glicerina a preparaciones antiácido líquidas, proporciona una excelente eficacia de conservación.
Los solicitantes han descubierto adicionalmente que una preparación antiácido líquida con una excelente eficacia de conservación puede ser formulada sustancialmente libre de conservantes utilizando estos bajos niveles específicos de propilén glicol y glicerina.
Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una preparación antiácido líquida según se define en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Los antiácidos son productos farmacéuticos que neutralizan al menos 5 miliequivalentes (mEq) de ácido por dosis de producto. Compuestos activos neutralizantes de ácido útiles son mezclas de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio. Los compuestos activos neutralizantes de ácido pueden ser utilizados como polvos individuales, por ejemplo como polvos micronizados, o como geles amorfos. Los compuestos activos neutralizantes de ácido preferidos son hidróxido de aluminio al 13% e hidróxido de magnesio al 98% en forma de geles. En las mezclas de hidróxido de aluminio al 13%/hidróxido de magnesio al 98% empleadas, la proporción en peso de hidróxido de aluminio al 13% respecto al hidróxido de magnesio al 98% está preferiblemente en el rango de 10:90 aproximadamente a 90:10 aproximadamente, más preferiblemente 50:50.
Un adyuvante antimicrobiano, seleccionado de mezclas de propilén glicol y glicerina, está presente en la prepa-ración en una cantidad total que varía del 2% aproximadamente al 20% aproximadamente. En realizaciones en las que se emplea propilén glicol en combinación con glicerina, la cantidad de propilén glicol es preferiblemente del 3% aproximadamente al 10% aproximadamente, por ejemplo del 4% aproximadamente al 7% aproximadamente o, en una realización particular, el nivel de propilén glicol es del 5%.
De manera ventajosa, estos bajos niveles específicos de propilén glicol y glicerina confieren a las preparaciones antiácido líquidas una excelente eficacia de conservación. Esto es sorprendente en cuanto a que el propilén glicol, por ejemplo, cuando está presente en formulaciones ácidas es utilizado convencionalmente a niveles del 15% en peso y superiores para que funcione como agente antimicrobiano. La eficacia de conservación de las presentes preparaciones se mantiene a lo largo de toda su vida de conservación. La eficacia de conservación es medida según el Ensayo de
Eficacia Antimicrobiana<51>, USP.
En realizaciones en las que se emplea glicerina en combinación con propilén glicol, el nivel de glicerina es pre-feriblemente del 3% aproximadamente al 10% aproximadamente, por ejemplo del 4% aproximadamente al 7% apro-ximadamente o, en una realización, el nivel de glicerina es del 4%. Se ha encontrado que la glicerina, en particular, confiere un buen sabor a la preparación.
Una preparación particularmente preferida de acuerdo con la invención emplea del 4 por ciento aproximadamente al 6,25 por ciento en peso aproximadamente de propilén glicol y de un 3 por ciento aproximadamente a un 7 por ciento aproximadamente en peso de glicerina. Se ha encontrado que esta combinación proporciona una excelente eficacia de conservación y un excelente sabor.
El pH de la preparación está preferiblemente en el rango de 7 aproximadamente a 12 aproximadamente, preferi-blemente de 7 aproximadamente a 11 aproximadamente y más preferipreferi-blemente de 7 aproximadamente a 9 aproxima-damente.
Las composiciones líquidas de la invención son suspensiones acuosas que contienen los ingredientes activos en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables encontrados típicamente en las suspensiones acuosas para ad-ministración oral. Tales excipientes pueden ser agentes de suspensión adecuados, por ejemplo alginato de sodio, poli-vinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, goma xantana, goma de algarroba y derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa o hidroxipropil metilcelulo-sa o mezclas de los mismos. Pueden estar incluidos también agentes dispermetilcelulo-santes o humectantes tales como ésteres de
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sorbitán o lecitina, aditivos antigelificantes, modificadores de superficie, vehículos acuosos o no acuosos tales como una solución de sorbitol, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados, o diluyentes.
La preparación puede contener también uno o más conservantes antimicrobianos. Se prefieren los ésteres de alquilo del ácido para-hidroxibenzoico (los parabenos, por ejemplo butilparabeno, metilparabeno y propilparabeno) y pueden ser utilizados solos o en combinación. Generalmente, los parabenos son utilizados en una concentración del 0,02% P/V aproximadamente. Otros conservantes antimicrobianos incluyen bis-biguanidas y ácido sórbico.
En una realización, la preparación puede estar sustancialmente libre de parabenos o bis-biguanidas, o de otros conservantes antimicrobianos convencionales. Esta realización es ventajosa en términos de sabor del producto, ya que se conoce que los conservantes antimicrobianos, en particular los parabenos, confieren a los productos un sabor desagradable. Es por tanto deseable utilizar el nivel más bajo requerido de tales conservantes para conferir eficacia de conservación a la preparación.
La preparación puede contener también aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes, según sea apropiado. Los aro-matizantes adecuados incluyen aromas de fruta, de menta, de regaliz o de chicle de globo. Los agentes edulcorantes pueden ser por ejemplo edulcorantes o polioles a granel (por ejemplo maltitol, sorbitol) y/o edulcorantes intensos tales como sucralosa, sacarina, aspartame o acesulfame K.
Pueden añadirse a la preparación otros agentes activos. En una realización particularmente preferida, un agente activo adicional es simeticona.
Según se utiliza en la presente, el término “simeticona” se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, incluyendo pero sin limitarse a simeticona y dimeticona. Ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados que incluyen,
pero no se limitan a, dimeticona y simeticona, son los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos 4.906.478,
5.275.822 y 6.103.260.
La preparación antiácido líquida puede ser producida utilizando técnicas bien conocidas en la industria farmacéu-tica. Por ejemplo, el compuesto activo neutralizante de ácido, el adyuvante antimicrobiano y los demás excipientes e ingredientes deseados pueden ser mezclados, dispersados en un vehículo acuoso y homogeneizados utilizando equi-pamientos y procedimientos conocidos en la técnica.
La preparación puede ser administrada, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. La dosificación dependerá del compuesto activo neutralizante de ácido empleado, de la condición de que esté siendo tratada y de la edad y el peso del paciente. Dosificaciones típicas incluyen 5-30 ml de la preparación. El rango de dosis para las preparaciones que contienen mezclas de hidróxido de aluminio al 13%/hidróxido de magnesio al 98% es de 200 a 700 mg por 5 ml.
La capacidad neutralizante de ácido de las preparaciones de la presente invención es de al menos 5 mEq por dosis, preferiblemente de al menos 10 mEq por dosis. Para las formulaciones típicas de la presente invención, la capacidad neutralizante de ácido es de al menos 5 mEq por 20 ml, preferiblemente de al menos 10 mEq por 20 ml.
Con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención y las ventajas de la misma, se presentan los ejemplos específicos siguientes.
Ejemplo 1
Preparaciones antiácido líquidas de acuerdo con la invención fueron preparadas como suspensiones que contenían los ingredientes siguientes: hidróxido de aluminio USP, hidróxido de magnesio USP, propilén glicol USP, propilpara-beno NF, glicerina USP, butilparapropilpara-beno NF, solución de sorbitol USP al 70%, hidroxietil celulosa NF, agua purificada USP, emulsión de simeticona USP al 30%, sacarina de sodio USP, colorantes y aromatizantes. Las suspensiones fueron producidas cargando y mezclando primeramente el propilén glicol y la glicerina, el propilparabeno y el butilparabe-no, la solución de sorbitol, la hidroxietil celulosa, el agua purificada y la emulsión de simeticona. Posteriormente se introdujo el hidróxido de aluminio. A continuación, se cargó el hidróxido de magnesio. Se añadió luego la sacarina de sodio, seguido por los colorantes. Finalmente, se añadieron los aromatizantes y cada lote fue completado con una etapa final de mezclado de 30 minutos. Los lotes acabados fueron pasados cada uno de ellos a través de un homogeneizador a 500 P.S.I.
Muestras de cada lote fueron analizadas para determinar la eficacia de conservación según la USP 24,<51>. El
análisis fue realizado inmediatamente en las muestras iniciales de cada lote. Todas las muestras cumplían los criterios de Eficacia Antimicrobiana de la USP después de 28 días de análisis. Estas muestras fueron formuladas con niveles de parabeno ajustados a sus niveles esperados al final del periodo de caducidad del producto. Puede concluirse por tanto que los productos cumplirán los criterios de Eficacia Antimicrobiana de la USP al final de su vida de conservación (o periodo de caducidad).
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Ejemplo Propilén Glicol Glicerina Niveles de Parabeno
(% en peso) (% en peso) (% en peso diana)
1 10 10,0 25 2 7,5 10,0 25 3 5,0 10,0 25 4 10 10,0 0 5 5,0 10,0 25 6 10 10,0 100 7 5,0 10,0 25 8 5,0 5,0 25 9 5,0 5,0 25 10 4,0 6,0 25 11 3,0 7,0 25 12 6,25 4,0 25 13 5,0 4,0 25 14 5,0 3,0 25 15 4,0 5,0 25 16 4,0 4,0 25
Las preparaciones de la invención presentaban una excelente eficacia de conservación. Ejemplo 2
Una preparación de antiácido líquida de acuerdo con la invención fue comparada en lo que al sabor se refiere
con el Líquido Original Mylanta®de Potencia Regular disponible comercialmente. La preparación de acuerdo con la
invención tenía la composición siguiente:
Ingrediente Peso de la Unidad (mg/5 ml)
Solución de Sorbitol, USP 953,000
Agua Purificada, USP 2992,500
Hidroxietil Celulosa, NF 17,000
Emulsión de Simeticona, USP 70,000
Hidróxido de Magnesio, USP 204,100
Hidróxido de Aluminio, USP 787,400
Butiparabeno, NF 1,000
Propilparabeno, NF 1,500
Glicerina, USP 230,000
Propilén Glicol, USP 287,500
Sacarina de Sodio, USP 1,000
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 3
Utilizando un diseño protomonádico, 241 sujetos fueron instruidos para que tragaran una pequeña cantidad (alre-dedor de 5 ml) de un producto. Valoraron cuatro atributos hedónicos, tres atributos de intensidad y tres atributos en escalas “Francamente Bien”. Fueron instruidos posteriormente para probar la segunda muestra. Después de probar la segunda muestra, fueron instruidos para que realizaran una elección por preferencia global. Los dos productos fueron distribuidos en un orden aleatorio, equilibrado.
El sabor de la preparación de la invención fue preferido de igual manera al del Líquido Original Mylanta® de
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 REIVINDICACIONES
1. Una preparación antiácido líquida comprendiendo: (a) un compuesto activo neutralizante de ácido constituido por una mezcla de compuestos conteniendo aluminio y compuestos conteniendo magnesio; y (b) un adyuvante anti-microbiano seleccionado entre combinaciones de propilén glicol en una cantidad del 3 al 10 por ciento en peso con glicerina en una cantidad del 3 al 10 por ciento en peso sobre la base del peso total de la preparación,
donde la preparación antiácido líquida contiene de 200 a 700 mg de compuesto activo neutralizante de ácido por cada 5 ml de preparación antiácido líquida, y donde el compuesto activo neutralizante de ácido es una mezcla de hidróxido de aluminio al 13% e hidróxido de magnesio al 98%.
2. La preparación de la reivindicación 1, en la que la capacidad neutralizante de ácido de la formulación es de al menos 5 miliequivalentes por dosis.
3. La preparación de la reivindicación 1, en la que la capacidad neutralizante de ácido de la formulación es de al menos 5 miliequivalentes por 20 mililitros.
4. La preparación de la reivindicación 1, que tiene un pH en el rango de 7 a 12. 5. La preparación de la reivindicación 1 en forma de suspensión.
6. La preparación de la reivindicación 1 que contiene además simeticona.
7. La preparación de la reivindicación 1, en la que el adyuvante antimicrobiano es una combinación de propilén glicol y glicerina, y el propilén glicol constituye del 4 al 7 por ciento en peso de la preparación.
8. La preparación de la reivindicación 1, en la que el adyuvante antimicrobiano es una combinación de propilén glicol y glicerina, y la glicerina constituye del 4 al 7 por ciento en peso de la preparación.
9. Una preparación antiácido líquida que comprende: a) un compuesto activo neutralizante de ácido que consta esencialmente de una mezcla de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio; y b) un adyuvante antimicrobiano que comprende una combinación de propilén glicol en una cantidad del 3 al 10 por ciento en peso con glicerina en una cantidad del 3 al 10 por ciento en peso sobre la base del peso total de la preparación,
donde la preparación antiácido líquida contiene de 200 a 700 mg de compuesto activo neutralizante de ácido por cada 5 ml de preparación de antiácido, y donde el compuesto activo neutralizante de ácido es una mezcla de hidróxido de aluminio al 13% e hidróxido de magnesio al 98%.
