Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 56
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE, TIPO 2B
Multiple Endocrine Neoplasm Type 2B
Rosa Pando A.1,2, Hugo Arbañil 1,2, Dante Gamarra 1,2,3, José Saavedra 1,2,4
1
Medico Asistente, Servicio de Endocrinología “Fausto Garmendia Lorena”. Hospital Nacional Dos de Mayo, Lima-Perú
2
Docente Facultad de Medicina. Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima-Perú 3
Jefe del Servicio de Endocrinología “Fausto Garmendia Lorena”. Hospital Nacional Dos de Mayo, Lima-Perú
4
Jefe del Servicio de de Cabeza y Cuello. Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima-Perú
RESUMEN
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 57 heterogéneo, con microcalcificaciones puntiformes en ambos lóbulos tiroideos a predominio del LTI. TEM de cuello: adenopatías cervicales y mediastinales. Se realizó tiroidectomía total con disección de ganglios y timo. Histología: CMT, patrón clásico con metástasis a ganglios cervicales. TEM de tórax: áreas de metástasis en pulmones. Recibió sesiones de quimioterapia sin remisión de la enfermedad. Actualmente, en tratamiento con Levotiroxina :100 mcg por día y citrato de calcio con vitamina D: 1500 mg por día. Se reporta este caso clínico de MEN2b en estadio IV, con presentación única en su familia, patología poco frecuente cuya manifestación temprana fue la presencia de neuromas mucosos, CMT sin feocromocitoma. La literatura recomienda el estudio del protooncogén RET y tiroidectomía profiláctica a edad temprana, aunque no exista evidencia clínica de enfermedad.
Palabras claves: Neoplasia endocrina múltiple; neuroma mucoso, carcinoma medular de tiroides
SUMMARY
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 58 hypocapting focal area in the upper third of her LTL Thyroid ultrasonography: Ill-defined nodular images within heterogeneous parenchyma, with punctiform microcalcifications in both thyroid lobes mostly in LTL. Neck TEM: Cervical and mediastinal lymphadenopathy. Total thyroidectomy was performed with dissection of ganglia and thymus. Histology: Classic pattern of CMT, with metastasis to cervical ganglia. TEM of thorax: areas of metastasis in lungs. She received chemotherapy sessions without remission of the disease. Currently she is under treatment with Levothyroxine: 100 mcg per day and calcium citrate with vitamin D: 1500 mg per day. This case is presented in order to show MEN IIb, stage IV, first randomly diagnosed as mucosal neuromas and later as thyroid medullary cáncer without familiar history related to this pathology. Literature, refers that in these cases, is important to study the RET protooncogen and that phrophilactic thyroidectomy is better made as soon as possible, although there were no clinical signs of the disease.
Key words: Multiple endocrine neoplasia; Mucosal neuroma, medullary thyroid carcinoma
INTRODUCCIÓN
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 59 Pueden ocurrir en familias debido a mutaciones genéticas hereditarias. Si se presenta en varios miembros de una familia se habla de un CMT (FCMT), pero cuando aparece solo en un miembro aislado que puede darse en niños y jóvenes sin historial familiar de CMT, puede tratarse de casos índices de MEN2 (Neoplasia endocrina múltiple tipo 2).
EL CMT forma parte de este desorden hereditario y se han clasificado MEN 1 y MEN 2 que a su vez se subdivide en MEN2a, MEN2b y FMTC son trastornos autosómicos dominantes causados por mutaciones en el protooncogén RET (5) . Cada subtipo mencionado previamente muestra un comportamiento evolutivo y características propias. El MEN2b es el más infrecuente de los MEN. El 95% de mutaciones en el MEN2b (6) , ocurren en el exón 16.
Las mutaciones germinales del protooncogén RET afectan a 4 tipos célulares: células C parafoliculares, paratiroideas, cromafines de la medula suprarrenal y células del sistema nervioso autonómico entérico (6).
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 60 Respecto a las manifestaciones endocrinas, en el 50% de casos existen adenomas suprarrenales (feocromocitoma) y excepcionalmente afectación de la paratiroides (7). Algunas veces la evolución del CMT es agresiva.
Cuando CMT es sintomático, el 50% de casos presenta compromiso ganglionar clínicamente detectable y 10 a 15% metástasis a distancia (mediastino, hígado, pulmones y hueso)
La diarrea, enrojecimiento facial y pérdida de peso se asocian a niveles elevados de calcitoninaNiveles mayores a 5000 pg/ml de calcitonina hacen sospechar en metástasis a distancia (9).
Una vez que un caso es diagnosticado en una familia, importa estudiar e identificar la mutación del gen RET en todos los miembros de la familia, ya que la tiroidectomía profiláctica previa a la presentación del CMT es la mejor opción terapéutica (5,8)
Se reporta un caso clínico de MEN2b en estadio avanzado, patología poco frecuente cuya manifestación temprana son los neuromas mucosos, poco reconocidos y estudiados.
REPORTE DE CASO
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 61 la comisura del labio superior derecho sin realizarle ningún estudio. En Febrero, 2012 fue evaluada en el Servicio de Cabeza y Cuello del HNDM por presentar lesiones nodulares en la cavidad oral que le molestaban al ingerir sus alimentos. En Marzo, 2012 le
extirpan un nódulo de 0.5 cm de la mucosa de la mejía derecha, informada como neuroma mucoso siendo derivada al Servicio de Endocrinología.
Hace 3 años presento epigastralgias que se incrementan con la ingesta de alimentos y balonamiento abdominal, no asociadas a nauseas, pirosis, diarreas o estreñimiento. No síntomas de disfunción tiroidea. Peso disminuido (7 kilos), en cuatro meses. No polidipsia ni, poliuria.
Peso al nacer: 3,200 gr, Talla: 48 cm, parto y desarrollo psicomotriz normal. Menarquía: 14 años, RC: 7-8/28 días, regular, GOPO. No uso de anticonceptivos. Padre con diabetes mellitus, hipertenso, madre con sobrepeso y dislipidemia, hermano de 24 años con sobrepeso. Primos maternos uno con hemiatrofia corporal, otro primo con deformación de rodilla.
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 62 Exámenes auxiliares: Hemoglobina 14.3 gr/dl, Glucosa: 76.30 mg/dl, creatinina: 0.62 mg/dl, acido úrico: 3.1 mg/dl, calcio: 9.4 mg/dl, fosforo: 4.3 mg/dl. Parathormona intacta: 27.02 pg/ml, Prolactina: 20.35 ng/ml, Tiroxina libre: 1.27 ng/dl, Tirotropina: 2.10 uUI/ml, metanefrinas plasmáticas: 188 pg. /ml; niveles dentro de límites normales. Bilirrubina total: 1.70 mg/dl, bilirrubina indirecta: 1.60 mg/dl, TGO: 32 UI/L TGP: 88 UI/L, GGT: 103UI/L, valores elevados. Calcitonina: 4,243 pg/ml (VNormal: 0.0-18.3 pg/ml). Antígeno Carcinoembrionario (CEA) 31.7 ng/ml (VNormal: 0-5 ng/ml).
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Fig 2.Múltiples neuromas mucosos, borde libre de lengua Fig 3. Tiroides grado I (Según, OMS).
Ecografía tiroidea: Imágenes nodulares mal definidas, parénquima heterogéneo, con
microcalcificaciones puntiformes en ambos lóbulos tiroideos a predominio del lado izquierdo.
Fig 4:Gammagrafía tiroidea
Glándula tiroides aumentada de tamaño en forma difusa.
La concentración y distribución del trazador es
homogénea en el lóbulo tiroideo derecho, apreciándose
en el polo superior del lóbulo tiroideo izquierdo un área
hipocaptadora, de aspecto nodular.
Biopsia aspiración de nódulo tiroideo palpable: Células glandulares benignas hiperplasicas con
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 64 Gastroenterología, realiza diagnóstico de Gastritis crónica activa severa de antro,
Helicobacter pylori (++). Pólipo adenomatoso sin atipia de antro, Helicobacter pylori
(+++). Pólipo gástrico adenomatoso con área de displasia de bajo grado.Tomografía espiral multicorte (TEM) de cuello : adenopatías cervicales y mediastinales de hasta 13 mm, marcado engrosamiento faringo mucoso con hipertrofia de amígdalas a predominio izquierdo, leve bocio nodular.
Junio, 2012 se realiza tiroidectomía total más timectomia y extirpación de ganglios del grupo II y III bilateral. Reporte anatomo-patológico: CMT tipo clásico, actividad mitótica: leve. Marcada fibrosis y calcificaciones del estroma. El tumor compromete el lóbulo tiroideo izquierdo, derecho e istmo, no encapsulado, con focos macroscópico y microscópico de carcinoma presente en el lóbulo derecho. En lóbulo izquierdo tumor de 1.7 por 1.5 por 1.5 cm. 2 ganglios linfáticos comprometidos por neoplasia con invasión
vascular. Se extirpo una glándula paratiroidea izquierda, sin evidencia de adenoma ni neoplasia.
TEM de tórax con y sin contraste: parénquima pulmonar con múltiples nódulos, centro lobulillar y nódulos periféricos subpleurales.
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 65 Paciente recibió quimioterapia paliativa, con esquema: cisplatino-dacarbazina durante 3 ciclos completos (agosto-octubre 2012) y debido a la elevación de los marcadores tumorales: calcitonina 9,361 pg/m y CEA 16. 17 ng/ml, se roto al esquema ciclosfosfamida-vincristina-dacarbazina durante 3 ciclos (noviembre 2012-febrero 2013).
Reevaluación: Abril, 2013. TAC de cuello: Imagen nodular isodensa que capta la sustancia en un área de 11 mm en región cervical izquierda. TEM de tórax: persistencia de enfermedad pulmonar.
Durante el seguimiento (hasta 4 años después del diagnostico del NEM 2b), la paciente tuvo una gestación a término. Continua adelgazada, mantiene niveles elevados de calcitonina : 3,520 pg/ml e imágenes de TAC de tórax y cuello sin cambios. Ecografía renal: sin alteraciones. Recibe tratamiento de reemplazo con hormonas tiroideas y suplemento de calcio con vitamina D.
Fig 5.Células en nidos, separadas por estroma Fig 6.Amiloide (rojo de Congo),en el estroma.
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 66 El caso clínico corresponde a una patología hereditaria poco frecuente en la que los neuromas mucosos bucales y gastrointestinal son parte de un Síndrome que se presenta como manifestación inicial del MEN 2b, en el que se asocian manifestaciones de uno o varios órganos endocrinos. De presentación clínica a edad temprana y única en la familia de la paciente.
Se cree que las mutaciones en el protooncogen RET son la causa de la mayoría de casos de cáncer medular de tiroides, mientras que una pequeña proporción es causada por mutaciones esporádicas del RAS. Las mutaciones RET pueden ocurrir esporádicamente como eventos somáticos o hereditarios de la línea germinal, mostrando una herencia autosómica dominante (10-13). Las mutaciones del RET, en la línea germinal pueden predisponer al desarrollo temprano del CMT como componente de múltiples síndromes de neoplasia endocrina tipo 2A y 2B. Así, los pacientes que presentan la enfermedad a una edad temprana probablemente tengan enfermedad hereditaria, como este caso clínico.
Alrededor del 50% de pacientes con MEN 2b desarrolla el síndrome completo, con neuromas mucosos, feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. Más del 40% presentan neuromas y carcinoma medular de la tiroides sin feocromocitoma, menos del 10% solo presentan neuromas y feocromocitoma.
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 67 no diagnosticarse hasta que aparecen las manifestaciones clínicas del CMT o feocromocitoma. En el caso que se reporta la paciente fue referida por el odontólogo al servicio de cabeza y cuello en edad adulta a causa de las lesiones bucales que presentaba desde la niñez. Los neuromas mucosos y las manifestaciones clínicas con niveles altos de marcadores tumorales de CMT, orientaron al diagnóstico del síndrome de NEM 2b.
El diagnostico se realiza en base a sospecha clínica, pruebas bioquímicas de calcitonina, y la citología por biopsia aspiración con aguja fina de tiroides (BAAF), que tiene una sensibilidad del 60 a 90 %. Esta sensibilidad se incrementa al 100%, si se realiza inmunohistoquimica para calcitonina, CEA, cromogranina A. (14). Algunos estudios reportan que la técnica de medir la calcitonina del fluido de lavado de una aspiración con aguja fina parece ser aún más sensible que la citología con inmunohistoquímica (15,16).
La BAAF del nódulo que se realizo en la paciente no fue contributorio para el diagnostico de CMT. Se recomienda en lo posible hacer la evaluación genética, para conocer el estado de mutación RET de la línea germinal (12). Este estudio genético no se pudo realizar en nuestro medio.
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 68 El tratamiento, de los pacientes afectados es la tiroidectomía total tan pronto como se confirme el diagnostico. Después de la cirugía ofertar reemplazo de hormona tiroidea. Los niveles de TSH deben oscilar entre 0.5 a 2.5 UI/L. No es necesario suprimir el TSH como se hace en el cáncer de tiroides diferenciado de alto riesgo. Es importante la evaluación de la hipocalcemia en el postoperatorio y el tratamiento oportuno con calcio mas vitamina D o calcitriol, si la hipocalcemia es persistente.
En conclusión, una paciente con diagnóstico de MEN2b en estadio IV, con metástasis a ganglios cervicales, mediastinales y a pulmón, con niveles de marcadores tumorales de calcitonina y CEA prequirúrgicos elevados y persistentes; particularmente la calcitonina durante el seguimiento a pesar de la quimioterapia.
Lanzarini y col (17) han reportado que el CMT del MEN 2b está asociada a persistencia de la enfermedad y a la recidiva clínica.
El espectro histológico del CMT puede mostrar múltiples patrones de crecimiento. En esta paciente se objetivo un patrón clásico (19), infiltrativo o circunscripto, células (redondas, poligonales, fusiformes) dispuestas en nidos separados por estroma abundante. Citoplasma con márgenes mal definidos, aspecto granular. Depósitos de amiloide (tinción con rojo de Congo), en el estroma, se encuentran en el 80% de casos (Fig. 5 y 6)
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 69 mismos que servirán de guía para un tratamiento quirúrgica adicional. La enfermedad localmente recurrente debe ser manejada con observación o cirugía.
Uso rutinario de agentes quimioterápicos convencionales (dacarbazina, estreptozotocina, 5-fluoracilo) está recomendado en caso de enfermedad metastasica rápidamente progresiva y en el caso que el paciente no pueda ingresar a ensayos clínicos o ser susceptible a otras terapias paliativas (18). Los análogos de somatostatina podrían ser utilizados en casos de CMT avanzado.
La radioterapia al cuello y al mediastino podrían realizarse post-tiroidectomía en pacientes a quienes se les realizo una resección incompleta, exhiben márgenes microscópicos positivos con compromiso ganglionar del grupo VI y/o compromiso de tejidos blandos con niveles de calcitonina elevada. También está indicada en el tratamiento paliativo : metástasis óseas (18,20).
La supervivencia es de 40-50% a 10 años en pacientes con CMT con metástasis a distancia
Para el CMT avanzado, todavía queda mucho por investigar para contar con terapias efectivas a corto y largo plazo.
Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 70 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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Revista Medica Carrionica 2016;3(4): Página 72 Correspondencia: Dra. Rosa María Pando Álvarez
[email protected] [email protected]
Servicio de Endocrinología “Fausto Garmendia Lorena”. Hospital Nacional Dos de Mayo, Av. Grau
