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fármaco. Algunos autores defienden la reescalada de dosis en ausencia de toxicidad hematológica grado 3 o no hematológica grado 2. En pacientes con insuficiencia renal o hepática se deben seguir las recomendacio- nes de ficha técnica. En los ensayos clínicos no se incluyeron pacientes con creatinina > 2 LSN, hepatopatía Child C, transaminasas > 2.5 LSN o 5 LSN en presencia de metástasis hepáticas. El empleo de esquemas diferentes como 2 semanas de tratamiento y 1 de descanso, o tratamiento continuo con dosis de 37.5 mg/
día no se considera tratamiento estándar(2,3). La dosis de sorafenib es de 400 mg/12h de de forma continuada.
La reducción de dosis recomendada es a 400 mg/24h en una sola toma y después a 400 mg/48h. Algunos autores defienden un paso intermedio con reducción a 600 mg/24h. Sorafenib ha sido evaluado en pacientes con disfunción hepática y renal. Los resultados de un estudio fase I permitieron recomendar como dosis de inicio (con posterior escalada en función de la tolerancia y respuesta), 200 mg/12 horas en pacientes con bili- rrubina mayor a 1.5 – 3 x LSN o aclaramiento de creatinina entre 20 - 39 mL/min, y 200 mg/día para pacientes con albumina menor a 2.5 mg/dL o hemodiálisis. En pacientes con disfunción hepática severa no se debe administrar sorafenib(4,5). Pazopanib se administra a dosis de 800 mg/día en una toma única, y los ajustes de dosis se hacen reduciendo la dosis de 200 en 200 mg/día. En pacientes con elevación de transaminasas, conviene descartar hepatitis y/o hepatopatía crónica antes de iniciar el tratamiento.
La dosis de temsirolimus es de 25 mg/semana por vía iv. Se necesita premedicación con antihistamínicos.
La dosis de everolimus es de 10 mg/día en una toma oral. Los efectos secundarios más frecuentes es- tos fármacos son astenia, toxicidad cutánea, estomatitis, hiperglucemia, hiperlipidermia, hipofosfatemia y toxicidad hematológica, que llegan a ser grado 3-4 en el 5-15% de los casos, aunque rara vez requieren la discontinuación del tratamiento. Se ha descrito una neumonitis tóxica severa asociada a estos fármacos. El metabolismo y toxicidad de los inhibidores mTOR también puede ser modificado en presencia de inhibidores, competidores o inductores del CYP3A4(6,7,8).
Astenia Descartar hipotiroidismo, anemia, o depresión.
Recomendar ejercicio físico moderado.
Diarrea Hidratación + loperamida. Descartar enteritis rádica o infecciosa.
Si > 6 deposiciones / día suspender el fármaco temporalmente y valorar hidratación iv.
Emesis AntiHT3 y haloperidol con sunitinib pueden prolongar el QT.
Tox. cutánea En G>2, suspender hasta G1. Valorar lociones de urea, clindamicina tópica e hidrocortisona 1% ± doxiciclina oral.
Tras sucesivas recidivas reducir dosis e incluso suspender el tratamiento.
Hipotiroidismo Tratamiento sustitutivo incluso si solo TSH.
Hipertensión
Objetivo: TA < 140/90 en reposo.
Evitar inhibidores de CYP3A4 como verapamil o diltiazem. Precaución con sustratos de CYP3A4: enalapril, losartan, nifedipino, y amlodipino. Lisinopril, quinapril, temisartan, valsartan, atenolol o hidrochlorotiazida no interccionan con el CYP450.
Si Tas > 200 o TAd > 110, suspender, ajustar tto y reducir dosis.
Cardiotoxicidad Controlar la TA.
Pedir FEVi basal, suspender el tratamiento si FEVi <50%, ↓20% respecto a basal o desarrollo de insuf. Cardiaca.
Alt. analíticas
Controlar glucemia, colesterol y triglicéridos con inhibidores de mTOR. Valorar dieta, antidiabéticos y estatinas.
Suspender si neutropenia o trombopenia G>2 hasta G1; si G4, ↓ dosis.
En caso de GOT/GPT G1-2, suspender alcohol y fármacos hepatotóxicos y vigilar estrechamente. Si empeora, llega a G3, o bilirrubina, suspender hasta recuperación o G1 y ajustar dosis.
No suspender tratamiento por asintomático de amilasa o lipasa.
Control de fosfatemia.
De forma general se recomienda mantener el tratamiento en caso de toxicidad G 1, y suspender temporalmen- te la medicación hasta la recuperación del paciente en caso de toxicidad G 3-4, para reiniciarla posteriormente con reducción de dosis. La aparición de toxicidad amenazante para la vida, como insuficiencia cardiaca con- gestiva, fallo hepático grave, o pancreatitis, obliga a suspender definitivamente el fármaco. Las dosis deben ser reducidas en caso de administración conjunta de inhibidores de CYP3A4, y en algunos de ellos pueden ser aumentadas cuando se utilizan con inductores enzimáticos fuertes, pero monitorizando estrechamente la aparición de toxicidad, y siguiendo las indicaciones de ficha técnica. Por su efectoa antiangiogénico, los TKI deben ser suspendidos de forma temporal en caso de sangrado activo, perforación de víscera, e intervención quirúrgica, e incluso de forma permanente en caso de aparición de un síndrome coronario agudo. La tabla resume algunas recomendaciones y precauciones adicionales sobre el manejo de toxicidades concretas de los inhidores mTOR y TKI.
BIBLIOGRAFÍA
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3. http://www.pfizer.com/files/products/uspi_sutent.pdf.
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