Factores Predictivos en Cáncer de
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que se trata de una enzima limitante en la vía de síntesis de DNA. Bepler5 y otros investigadores analizaron la correlación entre la expresión de RRM1 y la respuesta a gemcitabina. De acuerdo a sus resultados, la expresión de RRM1 se correlaciona inversamente con la magnitud de la respuesta. Por otro lado, Simon6 utilizó la combinación de los niveles de expresión génica de ERCC1y RRM1 obtenidos en tejido tumoral para seleccionar el régimen de QT en un pequeño estudio. Los resultados fueron lo suficientemente interesantes para que se haya puesto en marcha un estudio fase III confirmatorio.
Pemetrexed se ha incorporado recientemente al arsenal terapéutico en CPNM. Su papel en primera línea en combinación con cisplatino se apoya en los resultados de un estudio fase III7 cuyo objetivo principal fue la supervivencia global siendo el diseño estadístico de no inferioridad. Los resultados fueron similares en ambos brazos. Sin embargo, de acuerdo a los resultados basados en un análisis por histología que estaba preespecificado, la combinación pemetrexed y cisplatino obtuvo una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia en los pacientes con histología no escamosa. En un intento de analizar los motivos que justificaran esta diferencia, se estudiaron retrospectivamente las biopsias pretratamiento de 232 pacientes, obteniendo resultados de expresión génica en 69 y de IHQ en 181. Se encontró una interacción estadística- mente significativa entre los niveles de timidilato sintasa y la eficacia del tratamiento de forma que niveles bajos de expresión de TS se asociarían con mejores resultados. De forma parecida, un análisis retrospectivo de un estudio fase III que comparaba monoterapia con pemetrexed o docetaxel en segunda línea también encuentra diferencias en supervivencia en función de la histología en pacientes tratados con pemetrexed. La hipótesis es que la sobreexpresión de TS es mayor en pacientes con histología escamosa lo que reduce la sensibilidad a pemetrexed.
Por otro lado, en los últimos años hemos asistido al desarrollo de fármacos dirigidos específicamente contra dianas cruciales en vías moleculares de la carcinogénesis. El receptor tirosín kinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TK) ha sido reconocido durante mucho tiempo como un modulador clave de las funcio- nes celulares tumorales. Su activación proporciona señales que conducen a la proliferación incontrolada, invasión, metástasis y aumento de la supervivencia celular y ello a su vez justifica el interés por desarrollar fármacos que inhiban su función. De las dos estrategias terapéuticas anti-EGFR disponibles actualmente en oncología (anticuerpos monoclonales y pequeñas moléculas), el desarrollo clínico más importante hasta aho- ra en CPNM se ha hecho con éstas últimas. Se ha explorado tanto su actividad en monoterapia en pacientes pretratados como en primera línea en asociación con quimioterapia. A pesar de los desalentadores resultados iniciales, sobre todo de los fases III8-11 que exploraban su uso en combinación con dobletes de primera línea, el reconocimiento de un “patrón clínico” de respuesta que se acompañaba en ocasiones de unos resultados clínicos espectaculares permitió dirigir la investigación hacia la búsqueda de factores predictivos de eficacia.
En esa línea, en el año 2004 dos importantes publicaciones identificaron mutaciones somáticas en el dominio de la tirosín kinasa del gen EGFR en pacientes con respuesta clínica a gefitinib12-13. Dichas mutaciones no aparecían en los pacientes que no respondían y, por tanto, se postuló que la mutación sería un factor predic- tivo de respuesta. Las más frecuentes son delecciones in-frame de los nucleótidos 9, 12, 15, 18, o 24 en el exón 19 y mutaciones puntuales CTG/CGG en el exón 21. Estas mutaciones dan lugar a un incremento de las señales del factor de crecimiento convirtiendo a la célula mutada en “adicta” a las señales de EGFR. Cuando se administra un inhibidor la señal, necesaria para la supervivencia celular, se interrumpe ésta y se provoca la muerte celular.
El descubrimiento de estas mutaciones ha supuesto un paso muy importante en el manejo del CPNM. Múlti- ples estudios retrospectivos pero también prospectivos14-15 confirman el alto valor predictivo de las mismas a
la hora de seleccionar el tratamiento de forma que en la actualidad disponemos de un fármaco oral, gefinitib, con indicación aprobada específicamente para el subgrupo de pacientes con mutación EFGR.
En esta misma línea, datos recientemente comunicados sobre la eficacia de crizotinib en pacientes portadores del gen de fusión EML4-ALK16 nos hacen concebir esperanzas de que el tratamiento individualizado, basado en características moleculares específicas de cada tumor no es un sueño lejano sino una realidad al alcance de nuestros pacientes.
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