Acciones a nivel molecular de los cannabinoides

Además de la regulación a corto plazo, ya mencionada, sobre la potencia de la sinapsis que ejercen los endocannabinoides a través de su actuación como mensajeros retrógrados, parece ser que los cannabinoides endógenos son necesarios en ciertas formas de plasticidad sináptica a largo plazo, como la depresión a largo plazo (long-term depression, o LTD) de la liberación de glutamato en áreas como el núcleo accumbens y el estriado dorsal (Lupica et al., 2004; Hoffman et al., 2003b). Dado el importante papel que estas estructuras cerebrales juegan en la mediación de los efectos reforzantes de las drogas de abuso, se ha propuesto que la dependencia de los endocannabinoides para que se produzca la LTD en el núcleo accumbens podría representar una adaptación celular que estaría implicada en la progresión que se da desde el uso casual de una droga hasta la adicción a la misma (Hoffman et al., 2003a), es decir, en el camino que hay entre el uso y el abuso de una sustancia (Lupica y Riegel, 2005).

Se han llevado a cabo varios estudios para dilucidar los efectos del Δ9_{-THC y otros}

agonistas cannabinoides sobre la actividad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral, así como sobre los niveles de dopamina en las zonas donde se encuentran los terminales axónicos de estas células. Estos estudios han demostrado que los agonistas cannabinoides, cuando son administrados intracerebroventricularmente en roedores tanto

anestesiados como no anestesiados, son capaces de aumentar la actividad de las neuronas dopaminérgicas, incluyendo tanto un aumento en la línea basal de tasas de disparos, como un incremento en la frecuencia de potenciales de acción “en ráfagas” (Lupica y Riegel, 2005). Del mismo modo, este efecto se observa también en las preparaciones in vitro de secciones cerebrales en las que se incluye el área tegmental ventral, lo que sugiere que los agonistas cannabinoides estarían actuando a través de circuitos neuronales locales en la propia área tegmental ventral (Cheer et al., 2000). Este aumento de la actividad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral inducido por los cannabinoides es, aparentemente, responsable de los altos niveles de dopamina observados en el núcleo accumbens, puesto que no se observa ningún efecto de los agonistas cannabinoides sobre la concentración extracelular de dopamina cuando se inyectan estos compuestos directamente en el núcleo accumbens (Szabo et al., 1999). Además, se cree que las neuronas dopaminérgicas no expresan receptores CB1, puesto que no se han encontrado ni la proteína ni el mRNA de CB1

(Herkenham et al., 1991; Matsuda et al., 1993; Rodríguez de Fonseca et al., 2005). Sin embargo, Wenger et al. (2003), sí han descrito colocalización de CB1 y la enzima tirosina hidroxilasa (TH)

en distintas áreas implicadas en el refuerzo. El conjunto de estos resultados hace pensar que los efectos del Δ9_{-THC y otros cannabinoides se producen sobre los circuitos neuronales}

locales del área tegmental ventral (Lupica y Riegel, 2005).

En el área tegmental ventral existen, al menos, otros dos fenotipos neuronales además de las neuronas dopaminérgicas. Un número importante de estas neuronas no-dopaminérgicas son las neuronas GABAérgicas, que envían eferencias al núcleo accumbens y a la corteza prefrontal. Se ha propuesto que estas neuronas supondrían un importante input inhibitorio para las neuronas dopaminérgicas, vía activación de los receptores GABAA situados en estas

neuronas, a través de colaterales que emiten estas proyecciones GABAérgicas. Las neuronas opioidérgicas son el segundo fenotipo importante en esta región. Puesto que los opioides aumentan la actividad de las neuronas dopaminérgicas a través de un mecanismo desinhibidor que implica la inhibición de las neuronas GABAérgicas presentes en los circuitos locales, y que los receptores CB1 median este efecto en todo el cerebro, se ha sugerido que éste puede ser

también uno de los mecanismos implicados en el caso del área tegmental ventral (Lupica y Riegel, 2005).

Se ha propuesto que la desinhibición dopaminérgica de las neuronas de área tegmental ventral dependiente de cannabinoides podría ser debida a dos mecanismos de acción. El primero implicaría a los receptores CB1 situados sobre los terminales axónicos GABAérgicos

pertenecientes a neuronas situadas en la propia área tegmental ventral; la liberación de GABA

por estas neuronas produciría la inhibición de las neuronas dopaminérgicas a través de su unión a receptores de tipo GABAA (Szabo et al., 2002). En el segundo mecanismo

participarían las neuronas GABAérgicas procedentes de otras áreas distintas del área tegmental ventral, tales como el núcleo accumbens, el pálido ventral y el núcleo pedúnculopontino. El GABA liberado por estos axones se une preferentemente a receptores de tipo GABAB.

Experimentos realizados con técnicas electrofisiológicas han mostrado que los receptores CB1

se encuentran sobre terminales GABAérgicos aferentes y que estos terminales liberan GABA que se une a receptores GABAB que se encuentran en la superficie de las neuronas

dopaminérgicas del área tegmental ventral (Riegel y Lupica, 2004). La activación del receptor CB1 actuaría, de este modo, modulando los inputs GABAérgicos que llegan a las neuronas

dopaminérgicas de esta región a través de su acción sobre los receptores GABAB, y de esta

forma el Δ9_{-THC y otros compuestos cannabinoides actuarían desinhibiendo a las neuronas}

dopaminérgicas y, finalmente, provocando el aumento en los niveles de dopamina que se observa también tras el consumo de las demás drogas de abuso y que se corresponde con las propiedades reforzantes de esta droga observadas tanto en animales como en humanos (Lupica y Riegel, 2005).

Por otro lado, la alta actividad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral provoca la liberación de endocannabinoides por parte de estas células, endocannabinoides que actúan simultáneamente inhibiendo no solo a las neuronas GABAérgicas que proceden de otras áreas distintas del área tegmental ventral, sino que también inhiben a las aferencias glutamatérgicas. Los experimentos realizados sugieren que es probable que esta liberación de endocannabinoides se produzca como consecuencia de la actividad sináptica “en ráfagas” in vivo, condición que solo se da en condiciones fisiológicas en presencia de una estimulación extraordinaria (como la que se produce cuando se procesa un estímulo placentero muy fuerte), y por tanto que los endocannabinoides serían liberados en presencia de drogas de abuso que aumentaran la actividad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral. Es probable que esta liberación de endocannabinoides desde las neuronas dopaminérgicas sea común a las acciones de una amplia variedad de drogas de abuso (Lupica y Riegel, 2005).

Figura 13. Posibles sitios de acción de los endocannabinoides en la modulación de los efectos reforzantes. En el área tegmental ventral (VTA), los receptores CB1 se localizan en terminales presinápticos GABAérgicos y glutamatérgicos. Por el contrario, las neuronas dopaminérgicas del VTA no expresan receptores CB1. La activación de los receptores CB1 en el VTA por los endocannabinoides (EC) produce la inhibición de la liberación de GABA, eliminando así el efecto inhibidor de las células GABAérgicas sobre las neuronas dopaminérgicas. Además, el aumento de la actividad de las neuronas dopaminérgicas induce la liberación de endocannabinoides por parte de estas mismas células; estos endocannabinoides, actuando como mensajeros retrógrados sobre los receptores CB1 presinápticos, inhiben tanto los inputs inhibidores GABAérgicos como los glutamatérgicos excitatorios que llegan a las neuronas dopaminérgicas del VTA. Las aferencias glutamatérgicas que llegan desde la amígdala basolateral (BLA) y el hipocampo (HIP), implicadas en la motivación y los procesos mnésicos relacionados con los efectos reforzantes de las drogas, también están bajo el control de los receptores CB1, a través de un efecto inhibidor sobre neuronas presinápticas inhibitorias que liberan GABA y colecistoquinina (CCK). En el núcleo accumbens (NAc), los endocannabinoides se comportan como moduladores retrógrados, actuando principalmente sobre receptores CB1 situados en los terminales axónicos de neuronas glutamatérgicas. La subsecuente inhibición de la liberación de glutamato inhibe las neuronas GABAérgicas que parten del NAc y que proyectan al VTA, por lo que activan, de forma indirecta, a las neuronas dopaminérgicas. Los endocannabinoides también participan en la plasticidad sináptica en el NAc. Así, la activación repetitiva de los aferentes glutamatérgicos prelímbicos que llegan al NAc resulta en la depresión a largo plazo (LTD) de esta transmisión excitatoria, que depende de los endocannabinoides y los receptores CB1. La liberación de endocannabinoides en el VTA participa en la modulación de los efectos reforzantes de las drogas, lo que explicaría la implicación de los receptores CB1 en las propiedades reforzantes no solo del alcohol, sino también de los opioides, el Δ9-THC y la nicotina (A partir de Maldonado et al., 2006).

Dopamina Glutamato GABA Receptor CB1 GABA y CCK

N. Accumbens Área tegmental

ventral Hipocampo Corteza prefrontal Amígdala basolateral 50

Las verdaderas consecuencias de la modulación de la actividad de las aferencias (tanto glutamatérgicas como GABAérgicas) que llegan a las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral en función de la actividad que éstas reciben (por parte de esas mismas aferencias) son desconocidas por el momento. Este desconocimiento deriva del hecho de que tanto las aferencias inhibitorias GABAérgicas como las excitatorias glutamatérgicas que llegan a las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral pueden ser inhibidas simultáneamente por los endocannabinoides liberados, que actúan sobre receptores CB1

localizados sobre estos terminales axónicos. La contribución de la regulación GABAérgica y glutamatérgica dependiente de cannabinoides sobre la actividad de estas neuronas dopaminérgicas dependerá del nivel relativo de activación de ambas vías aferentes, bajo distintas circunstancias comportamentales (Riegel y Lupica, 2004). La inhibición presináptica de la liberación de GABA en el área tegmental ventral por parte de los endocannabinoides podría ser crítica en el incremento de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens; de forma similar, la acción de los endocannabinoides sobre los aferentes glutamatérgicos que llegan al área tegmental ventral participaría en la mayor activación de las aferencias corticales al área tegmental ventral, por ejemplo, como ocurre en los procesos de sensibilización a psicoestimulantes (Lupica y Riegel, 2005).