Ligandos cannabinoides y moléculas relacionadas

La naturaleza extremadamente hidrofóbica de los compuestos cannabinoides hace difícil su disolución en soluciones acuosas, y ha entorpecido en gran medida el estudio del sistema endocannabinoide. Sin embargo, con la mejor caracterización de las propiedades biofísicas de estos compuestos, se ha avanzado en la síntesis de nuevos ligandos útiles para el estudio de este sistema (Lupica y Riegel, 2005). Los ligandos endógenos, o endocannabinoides, han sido identificados en todos los phila estudiados, y todos suelen contener en su estructura química ácido araquidónico (Valenti et al., 2005). A pesar de la baja homología que presentan los receptores CB1 y CB2, tanto su farmacología como su afinidad por la mayoría de los

agonistas cannabinoides, endógenos y exógenos, es muy similar (Begg et al., 2005).

Los agonistas cannabinoides se pueden clasificar en cuatro grupos de compuestos en función de su estructura química: cannabinoides clásicos, no clásicos, aminoalquilindoles y eicosanoides. El grupo de cannabinoides clásicos incluye compuestos con estructura de dibenzopirano, como son los cannabinoides derivados de la C. sativa (entre ellos, Δ9_-THC,

Δ8_{-THC, cannabinol y cannabidiol) y los análogos sintéticos del Δ}9_{-THC, como el HU-210 o}

la nabilona. La afinidad de estos agonistas por los receptores CB1 y CB2 es variable, y el que

presenta una mayor potencia es el HU-210. Pequeñas modificaciones químicas de la molécula de Δ9_{-THC han permitido el desarrollo de agonistas selectivos de los receptores CB}

2 como el

JWH-051 y el JWH-133, entre otros (Huffman, 2005).

Los cannabinoides no clásicos son análogos bicíclicos y tricíclicos que carecen del anillo pirano. El principal representante de este grupo es el CP55,940, cuya forma tritiada se utilizó para demostrar, por primera vez, la presencia de receptores específicos para cannabinoides en cerebro de rata (Howlett et al., 1990). La afinidad del CP55,940 por los receptores cannabinoides es notablemente superior a la del Δ9_{-THC, aunque al igual que éste,}

tampoco exhibe selectividad por ninguno de los tipos CB1 o CB2 (Mato et al., 2003).

El tercer grupo de compuestos cannabimiméticos, los aminoalquilindoles, incluye moléculas cuya estructura química deriva de la pravadolina, y difiere bastante de la de los dos grupos de compuestos anteriormente mencionados. De los pertenecientes a este grupo, el más empleado es el WIN55,212-2, que presenta una alta afinidad y eficacia en su interacción con ambos tipos de receptores cannabinoides, aunque exhibe cierta selectividad por los receptores CB2. Su actividad farmacológica en ensayos in vivo es similar a la del Δ9-THC, aunque existen

evidencias de que el WIN55,212-2 interacciona con los receptores cannabinoides de manera distinta a como lo hacen los análogos clásicos y no-clásicos (Mato et al., 2003).

Figura 7. Estructura del Δ9_{-THC y otros agonistas y antagonistas cannabinoides comúnmente} empleados en el laboratorio

Agonistas

El último grupo de moléculas con actividad cannabimimética, el de los eicosanoides, se ha desarrollado a partir del descubrimiento de la existencia de ligandos cannabinoides endógenos, que tienen precisamente este tipo de estructura. Los endocannabinoides derivan estructuralmente del ácido araquidónico (figura 8), y sus principales representantes son la

N-araquidonoil-etanolamina o anandamida (Devane et al., 1992) y el 2-araquidonoil-glicerol (2-

AG) (Mechoulam et al., 1995; Sugiura et al., 1995), aunque en los últimos años se han descrito otros posibles ligandos endógenos: el 2-araquidonoil-gliceril éter (noladin éter) (Hanus et al., 2001), la O-araquidonoil-etanolamina (virodamina) (Porter et al., 2002) y la N-araquidonil- dopamina (NADA) (De Petrocellis et al., 2004). Los endocannabinoides difieren en su selectividad por los receptores CB1 y CB2; así, anandamida, NADA y noladin éter son más

selectivos para el receptor CB1, mientras que la virodamina parece tener una mayor

selectividad por CB₂. Por su parte el 2-AG es equipotente para los dos subtipos de receptores cannabinoides (De Petrocellis et al., 2004). Algunos de los compuestos sintéticos con estructura eicosanoide son la metanandamida, la araquidonoil-2-cloroetilamida (ACEA) o la araquidonoilciclopropilamida (ACPA), todos ellos selectivos para CB1 (Mato et al., 2003).

SR144528 (antagonista selectivo CB2 ) SR141716A (antagonista selectivo CB1 ) Antagonistas Δ9_-THC CP 55,940 WIN55,212-2 33

Anandamida

Agonista parcial CB1, agonista débil

CB2 2-Araquidonoil-glicerol Agonista total CB1 y CB2 Noladin Agonista selectivo CB1 Virodamina

Agonista parcial CB2 y antagonista CB1

N-Araquidonoil-dopamina

Agonista CB1 y potente agonista TRPV1

Figura 8: Estructura química de los endocannabinoides

Además de los ligandos endógenos mencionados, en los últimos años han cobrado importancia un conjunto de moléculas estructuralmente relacionadas con la anandamida, que pertenecen a la familia de las N-aciletanolaminas (NAEs). En particular, han sido aisladas y descritas la N-oleíletanolamina (OEA), la N-palmitoíletanolamina (PEA), la

N-linoleíletanolamina (LEA) y la N-estearoíletanolamina (SEA). Estos compuestos presentan

actividad farmacológica in vivo de tipo endocannabinoide; sin embargo, sus efectos no pueden adscribirse a la activación de ninguno de los receptores cannabinoides conocidos hasta el momento, ya que no se unen a ellos (Maccarrone et al., 2002; Capasso et al., 2001; Conti et al., 2002; Farquhar-Smith et al., 2002; Terrazzino et al., 2004). En el caso de la OEA, sus efectos están mediados a través de la activación del receptor PPAR-α (peroxisome-proliferator-activated

receptor-alpha) (Fu et al., 2003). Algunas de las acciones conocidas de estas moléculas incluyen el

control del dolor, la inflamación, el metabolismo lipídico y el control de la ingesta (tabla 2) (Calignano et al., 1998; Lambert y Di Marzo, 1999;Rodríguez de Fonseca et al., 2001; Fu et al., 2003; Terrazzino et al., 2004; Guzman et al., 2004; Lo Verme et al., 2005). Al conjunto de estas moléculas se les ha denominado de forma genérica “moléculas entourage”, ya que se ha hipotetizado que estas moléculas, al ser también degradadas por la FAAH como la anandamida, ocupan a esta enzima, evitando la degradación de la anandamida y haciendo así más duraderos sus efectos (Lambert y Di Marzo, 1999; Fowler 2003).

Tabla 2. Principales acciones descritas para las NAEs

Molécula Acción Referencia

SEA

• Mismos efectos que la anandamida en catalepsia, motilidad, analgesia y temperatura corporal en ratones • Efecto anorexigénico en ratones (opuesto a

anandamida)

• Maccarrone et al., 2002 • Terrazzino et al., 2004

OEA

• Papel protector cardíaco (rata) • Inhibición de la ingesta (rata y ratón)

• Estimulación de la movilización y oxidación de ácidos grasos tanto en rata como en ratón

• Propiedades analgésicas en dolor visceral e inflamatorio

• Su et al., 2006

• Rodríguez de Fonseca et al., 2001; Fu et al., 2003; Nielsen et al., 2004

• Guzman et al., 2004; Fu et al., 2005

• Suardiaz et al., 2007 LEA • Regulación de la ingesta de ácidos grasos en ratas • Fu et al., 2007 PEA

• Aumenta las propiedades antiproliferativas de la anandamida

• Aumento de la motilidad microglial inducida por anandamida

• Di Marzo et al., 2001 • Franklin et al., 2003

Con respecto a los antagonistas de los receptores cannabinoides, el primero en ser caracterizado y el más ampliamente utilizado como antagonista de los receptores CB1 es el

diarilpirazol SR141716, denominado posteriormente “rimonabant” y en su forma de comercialización clínica “Acomplia®_{” (Rinaldi-Carmona et al., 1994). Este compuesto exhibe}

una marcada selectividad por los receptores CB1 frente a los CB2, y es capaz de prevenir y/o

revertir las acciones de los agonistas cannabinoides que actúan a través de CB1 tanto en

sistemas in vitro como in vivo. Otros antagonistas de los receptores CB1 son el AM-251, el AM-

281 (Mato et al., 2003) y el SR147778 (“surinabant”) (Rinaldi-Carmona et al., 2004).

En relación con los antagonistas del receptor CB2, la molécula más potente y mejor

caracterizada como antagonista selectivo de este tipo de receptor es otro diarilpirazol, el SR144528 (Rinaldi-Carmona et al., 1998). Otros fármacos utilizados como antagonistas cannabinoides selectivos para los receptores CB₂ son el aminoalquilindol AM-630 y el cannabinoide clásico O-1184 (Mato et al., 2003).

El descubrimiento de la maquinaria de síntesis y degradación de endocannabinoides ha abierto el camino al conocimiento de nuevas herramientas cannabinoides encaminadas a la potenciación del tono cannabinoide endógeno. Hasta el momento sólo disponemos de compuestos capaces de bloquear la ruta catabólica de la señal cannabinoide, o bien a nivel de la inhibición del transportador de anandamida, o bien inhibiendo su hidrólisis (tabla 3). Estos

fármacos resultan de gran interés farmacológico, no sólo desde el punto de vista de su aplicación en investigación, sino también por su potencial y prometedor uso terapéutico.

Tabla 3. Principales compuestos sintéticos que favorecen la actividad endocannabinoide Inhibidores del transportador de membrana de anandamida

AM404 Beltramo et al., 1997

VDM11 y VDM13 De Petrocellis et al., 2000, 2001

UCM-707 López-Rodríguez et al., 2001

OMDM-1 y OMDM-2 Ortar et al., 2003 Inhibidores de la hidrólisis de anandamida

N-araquidonil-serotonina Bisogno et al., 1998

AM374 Deutsch et al., 1997

Kathuria et al., 2003 URB-597 y URB-532