Recaída

udios preclínicos en animales de laboratorio para evaluar la recaída al alcohol se emplean dos tipos de modelos experimentales: el modelo de deprivación de alcohol y el modelo de reestablecimiento o restitución (reinstatement). El primer modelo se basa en el estudio del comportamiento de ingesta de alcohol tras periodos prolongados de tiempo de abstinencia forzada en animales ya “expertos” en la ingesta alcohol. Se produce, tras la re- exposición al etanol, un aumento transitorio de la cantidad de alcohol que el animal bebe, con respecto a lo que bebía previamente a la deprivación; este fenómeno recibe el nombre de

alcohol deprivation effect o ADE (Sinclair y Senter, 1967) y ha sido descrito en numerosas estirpes

de ratas genéticamente seleccionadas, en ratones, primates, así como en humanos bebedores sociales. El ADE se presenta, en animales de laboratorio, en los paradigmas de libre elección (agua vs. alcohol) y de autoadministración operante. Los experimentos llevados a cabo bajo este último paradigma sugieren que el ADE podría ser debido a un aumento en las

propiedades reforzantes del alcohol, que se produciría tras su abstinencia prolongada. Por otra parte, el consumo aumentado de la droga no solo se presenta en el caso del alcohol, sino también con otras drogas de abuso, y además tampoco aparece de forma exclusiva en el caso de las sustancias de abuso, sino que se da también con otros tipos de refuerzo tales como el consumo de soluciones azucaradas, o la actividad sexual. Los modelos experimentales que estudian el fenómeno del ADE son útiles como modelo de recaída al alcohol, puesto que en la clínica también se presenta el aumento de la cantidad de alcohol que se consume tras la abstinencia. Sin embargo, muestran carencias con respecto a su validez etiológica, es decir, en este modelo se estudia el efecto de la re-exposición en sí misma, mientras que en el caso de los humanos lo que resulta también interesante es la motivación que conduce a la búsqueda compulsiva de la droga y a la recaída, es decir, el paso anterior a la recaída: la motivación que precede al consumo (Lê y Shaham, 2002).

Por su parte, en el modelo de restitución se evalúa la capacidad que presenta la exposición aguda a la droga, o de algún otro estímulo, para restituir el comportamiento de búsqueda de la droga, igualmente tras periodos prolongados de abstinencia (Lê y Shaham, 2002). Tanto en adictos humanos como en los modelos animales de recaída, esta vuelta al consumo de la droga se puede precipitar por tres tipos distintos de estímulos: (i) la exposición a un estímulo ambiental (es decir, a algo muy concreto en el contexto) que está fuertemente asociado con el consumo de la sustancia, (ii) el contacto con un estímulo farmacológico (que puede ser la droga misma o un agente farmacológico relacionado), o (iii) la exposición a ciertos elementos estresantes. Estos tres tipos de estímulos activan distintos mecanismos neurales, especialmente los circuitos implicados en la percepción sensorial. De esta forma, un adicto, en este caso un alcohólico, es capaz de distinguir claramente entre los tres tipos de incentivo, como podrían ser, por ejemplo, una botella de vino, los efectos de beber una copa, o una situación estresante que precipita el deseo y puede provocar la recaída a la bebida. Uno de los componentes de estas distintas percepciones es el valor subjetivo que el alcohólico (aunque esto es extensible a todas las adicciones) da a cada experiencia, es decir, mientras que la droga en sí misma constituye un refuerzo positivo, el ambiente estresante es interpretado como una circunstancia negativa. Aunque los tres tipos de eventos sensoriales son vividos de forma diferente por el adicto, todos ellos son capaces de provocar un estado interoceptivo relacionado que aumenta la probabilidad de volver a consumir la sustancia. Dada la respuesta comportamental común que tienen los adictos, se ha hipotetizado que, mientras que los circuitos neurales que median la percepción y la interpretación consciente de los estímulos son distintos, los circuitos que median el impulso y la re-iniciación del comportamiento de

búsqueda y el consumo de la sustancia son los mismos en todos los casos (Kalivas y McFarland, 2003).

Los tratamientos con antagonistas opioides para los receptores de tipo μ (naltrexona y naloxona) atenúan tanto el ADE como la restitución del comportamiento tóxico-dependiente inducido por la re-exposición al alcohol o a estímulos asociados al consumo (pero no por el estrés), lo que sugiere una participación de este tipo de receptores opioides, probablemente aquellos situados en las áreas implicadas en el refuerzo, en la recaída no solo del alcohol sino también a otras drogas de abuso (Lê y Shaham, 2002). Asimismo los antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3 como el ondansetrón (medicamento utilizado en clínica para

el tratamiento del alcoholismo) inducen no solo una disminución de la ingesta de alcohol durante la fase de consumo, sino también un descenso en el ADE y una menor tasa de recaída (Johnson et al., 2000). Sin embargo, los estudios con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSIRs) como la fluoxetina han arrojado resultados controvertidos en cuanto a su capacidad para evitar la recaída al alcohol que hacen difícil elucidar el papel del sistema serotoninérgico en la recaída al alcohol (Johnson y Ait-Daoud, 2000). Otro de los medicamentos que ha sido empleado de forma habitual en el tratamiento del alcoholismo es el acamprosato, un análogo estructural sintético del GABA, que produce un descenso del consumo, de la aparición de síntomas de abstinencia, del ADE y de la recaída, presumiblemente por modificaciones en la transmisión glutamatérgica (Spanagel y Zieglgänberger, 1997). Por último, los estudios realizados para comprender los mecanismos que subyacen a la recaída inducida por el estrés han mostrado la participación del CRF que, en el momento de la recaída actuaría sobre lugares distintos al eje HHA, de forma que algunos de éstos serían los que se encontrarían implicados en la recaída a las sustancias de abuso (Lê y Shaham, 2002). Se ha descrito que la abstinencia sostenida al alcohol aumenta la sensibilidad neuronal al CRF en ratas hasta 15 semanas después del cese del consumo, lo que podría inducir un incremento en la sensibilidad a los estímulos estresantes del ambiente y podría estar relacionado con la vulnerabilidad crónica a la recaída a largo plazo que se presenta en esta adicción (De Witte et al., 2003). Por otra parte, se ha descrito que en la acción del CRF sobre la recaída podrían estar implicados péptidos opiodes endógenos, ya que la administración de nociceptina es capaz de bloquear la restitución del comportamiento de búsqueda de alcohol inducida por estrés (Martin-Fardon et al., 2000).

Con respecto a los mecanismos cerebrales que subyacen a la recaída al alcohol, se ha propuesto que la activación del sistema dopaminérgico a nivel del sistema límbico y una alteración de la neurotransmisión glutamatérgica dentro de este sistema podrían jugar un papel

importa

u interrupción brusca, producen diversos síndromes neurológicos en humanos. La intoxicación alcohólica

aguda y índromes neurológicos;

además

.), sí parece

de receptores NMDA o de otros sitios de unión r

nte. Se cree, sin embargo, que los circuitos neurales que participan en la restitución del comportamiento de consumo son distintos en el caso de la que es inducida por estrés y de la que es inducida por un nuevo contacto con la droga (Lê y Shaham, 2002). También es importante señalar que la capacidad de un fármaco para disminuir la autoadministración de alcohol no tiene por qué verse acompañada de efectos positivos sobre la recaída, lo que hace aun más difícil la búsqueda de un tratamiento efectivo en las toxicomanías, y es una más de las evidencias de la complejidad, en todos los sentidos, de este tipo de desórdenes.