Tolerancia

a con el consumo de

irse en un refuerzo negativo a partir del mismo momento en que el alcohol empieza a ser consumido para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia (Valdez y Koob, 2004).

El desarrollo de tolerancia tras la ingesta crónica de alcohol podría ser conscuencia de algunos cambios neuroadaptativos en el cerebro que conducirían, en último lugar, a la dependencia. Estos cambios podrían producirse en alguno de los múltiples mecanismos que se activan

A y GABAA; la rapidez de los

cambio

desde que la droga es administrada hasta la aparición de sus efectos farmacológicos (Fadda y Rossetti, 1998). Dentro de estos mecanismos, las alteraciones en la función sináptica (en la plasticidad sináptica) han sido uno de los aspectos más estudiados, y en particular, los cambios compensatorios en los receptores NMDA y GABAA que probablemente contribuyan

al desarrollo de la tolerancia al etanol (Chandler et al., 1998).

La tolerancia aguda al etanol puede ser de especial importancia para determinar la sensibilidad inicial de un individuo a los efectos intoxicantes del alcohol (Schuckit y Smith, 1996). Se cree que están implicados los receptores NMD

s que se dan durante este proceso excluye la implicación de procesos transcripcionales, y sugiere más bien la modulación de la función del receptor por parte del sistema de segundos mensajeros (participación de tirosina-quinasas y tirosina-fosfatasas en el caso del receptor NMDA, y de la proteína quinasa C en el caso del receptor GABAA

en a estos fe

), es decir, en este momento se producen modificaciones solamente a nivel post-transduccional (Chandler et al., 1998).

Por su parte, la tolerancia crónica al alcohol se caracteriza, entre otras cosas, por una reducción de la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA, y un aumento en la transmisión excitatoria mediada por glutamato. Se cree que los mecanismos que subyac

nómenos son, por una parte, cambios funcionales que se producen en los receptores NMDA y GABAA, ya que la exposición prolongada al alcohol conduce a la sensibilización de

los procesos mediados por el receptor NMDA, incluyendo el flujo de calcio y los procesos dependientes de calcio como la excitotoxicidad y la formación de óxido nítrico. Asimismo, se ha descrito que el flujo de cloruro acoplado al receptor GABAA, incrementado por la

administración aguda de etanol, se ve disminuido tras la exposición crónica (Mhatre y Ticku, 1994; Devaud et al., 1995). Se ha propuesto que estos procesos sean debidos a cambios en la constitución de las subunidades de los receptores y a procesos de splicing alternativo. Por otra parte, se ha sugerido también que los cambios en la transmisión de estos neurotransmisores podrían estar causados por modificaciones en la densidad de los receptores mencionados, es decir, por fenómenos de up- y down-regulation. En el caso del receptor GABAA, la mayoría de

los estudios sugieren que no hay cambios en la densidad de los receptores tras la exposición crónica al etanol, sino que se produciría más bien un cambio en la expresión de las subunidades que lo conforman (Chandler et al., 1998, De Witte et al., 2003). Así, se ha descrito un aumento en la expresión de las subunidades γ1 (Devaud et al., 1995), α4 (Devaud et al.,

1995; Sheela Rani y Ticku, 2006), α6 (Mhatre y Ticku, 1992), β1, β2 y β3 (Mhatre y Ticku, 1994)

tras la exposición crónica a alcohol tanto en cultivos primarios de neuronas como en diversas áreas cerebrales de ratón, mientras que la expresión de las subunidades α1, α2 (Mhatre et al.,

1993; Sheela Rani y Ticku, 2006), α3, α5 (Mhatre et al., 1993) y γ2 (Sheela Rani y Ticku, 2006)

disminuye.

En cuanto al receptor NMDA, numerosos estudios indican que el tratamiento crónico con dosis intoxicantes de etanol provoca un aumento en la función de estos receptores, aunque hay cierta controversia acerca de la base celular de este fenómeno. Algunos estudios han des

MDA. Así, se ha descrito que un patrón intermitente de administración de alcohol tiene ef

crito aumentos en la expresión de proteína y/o ARNm de las subunidades del receptor NMDA, sobretodo NR2B (Hu et al., 1996; Kumari y Ticku, 1998; Marutha Ravindran y Ticku, 2004; Sheela Rani y Ticku, 2006), mientras que otros han mostrado un aumento en la función del receptor NMDA sin que aparezcan cambios en la densidad de receptores (Chandler et al., 1997; Rudolph et al., 1997; Ferreira et al., 2001). También se ha sugerido que la exposición al alcohol de forma crónica podría inducir alteraciones en el tráfico sináptico de estos receptores (Carpenter-Hyland et al., 2004). Todas estas alteraciones son consideradas la respuesta neuroadaptativa provocada por el bloqueo crónico de los receptores NMDA por el etanol y contribuyen a la hiperexcitabilidad y la excitotoxicidad asociada con la abstinencia tras periodos prolongados de exposición al alcohol (Thomas y Morriset, 2000; Carpenter-Hyland et

al., 2004).

Es importante señalar el hecho de que distintos patrones de administración de alcohol parecen provocar cambios distintos sobre la expresión de las subunidades de los receptores GABAA y N

ectos menos pronunciados sobre la expresión del receptor GABAA, pero aumenta los

niveles de expresión de la subunidad NR2B del receptor NMDA de forma más dramática que una exposición crónica en cultivos de neuronas corticales (Sheela Rani y Ticku, 2006).

Entre los mecanismos que median la tolerancia crónica al alcohol también se ha propuesto la participación de los sistemas de segundos mensajeros, en particular de la

fosforilación de los receptores NMDA y GABAA C) y A

(PKA)

por parte de quinasas tipo C (PK

y la enzima calcio-calmodulina quinasa de tipo II (Chandler et al., 1998). Además, tanto la exposicón crónica como intermitente al alcohol modulan la fosforilación de los receptores GABAA por tirosina quinasas (Marutha Ravindran y Ticku, 2006a y 2006b). Por otra parte, se

sabe que el etanol es capaz de inhibir la fosforilación de los receptores GABA_A por la MAPK (mitogen-activated protein kinase) (Kalluri y Ticku, 2002a) y podría tambien modular estos receptores a través de la inhibición de quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK)

(Kalluri y Ticku, 2002b). Por último, se ha propuesto también que la modificación de la agrupación de los receptores y su distribución subcelular podrían ser mecanismos potenciales que también podrían provocar los cambios en la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria en el cerebro tras la exposición crónica al alcohol (Chandler et al., 1998).

Por lo que respecta a otros sistemas de neurotransmisión, se ha descrito que el consumo crónico de alcohol determina una hiperactividad de las neuronas noradrenérgicas cerebrales, probablemente debida a una baja funcionalidad de los receptores presinápticos de tipo α₂

entran acoplados a receptores como los que son dependientes de voltaje. Durante la toleran

la dependencia en animales de laboratorio, como, en cierta forma, también ocurre en humanos. Además, aparece ar a los animales de laboratorio ciertos criterios human

ento por normalizar la función cerebral sometida constantemente al daño del alcohol

. Este fenómeno se manifiesta también durante las primeras horas de la interrupción del consumo, contribuyendo por tanto a la aparición de síntomas de abstinencia (Colombo, 1997).

Por último, la desrregulación en el balance excitación/inhibición que se produce tras el consumo crónico de alcohol también parece estar mediada por canales de calcio, tanto los que se encu

cia y la abstinencia se produce un incremento adaptativo de estos canales, lo que conduce a la ya mencionada hiperexcitabilidad neuronal (De Witte et al., 2003).