Anatomía patológica: La Arteriosclerosis

Las enfermedades vasculares radican su importancia en la posibilidad de debilitar la pared vascular (produciendo su dilatación o rotura), reducir la luz vascular, o finalmente, lesionar el endotelio provocando la trombosis intravascular. No obstante la enfermedad vascular más importante, en nuestros días, es la Arteriosclerosis. Con los años es padecida en mayor o menor grado por la mayoría de las personas, lesionando de forma variable aunque progresiva, los diferentes vasos de nuestro organismo. Puesto que el estudio de dicha enfermedad no es la finalidad de nuestra tesis, revisaremos someramente algunos conceptos básicos, necesarios para su posterior empleo a la hora de establecer una discusión sobre las alteraciones en el flujo coronario.

La arteriosclerosis engloba a un grupo de procesos patológicos que tienen en común un engrosamiento y pérdida de la elasticidad de las paredes arteriales. Dentro de este término se incluyen realmente tres variantes morfológicas distintas1:

1) Aterosclerosis: esclerosis vascular y formación de ateromas (placas intimales fibroadiposas).

2) Esclerosis calcificada de la media de Möckenberg: calcificación de la media de las arterias musculares.

3) Arteriolosclerosis: engrosamiento hialino o proliferativo de las arteriolas y arterias de pequeño calibre.

Se trata de tres entidades bien diferenciadas aunque puedan coexistir en un mismo individuo o incluso en un mismo vaso. No obstante la primera es, de lejos, la más frecuente por lo que se suele emplear como sinónimo de la genérica. De la arteriosclerosis de Möckenberg y la arteriolosclerosis no hablaremos en este

capítulo, dado que se trata de procesos que, en principio, no afectan los vasos coronarios.

La aterosclerosis es una enfermedad de arterias musculares de grande y mediano calibre (coronarias, carótidas, ...) y de las arterias elásticas (aorta e ilíacas), que conlleva la formación de esta placa fibrolipídica calcificada denominada ateroma. Esta enfermedad de la pared vascular, existe en cierto grado en la mayoría de los individuos, y se ha llegado a incluir dentro de las causas del envejecimiento programado. En la aterosclerosis espontánea, la lesión crónica del endotelio es causada por una alteración del patrón del flujo sanguíneo en ciertas partes del árbol arterial, como en trayectos sinuosos o bifurcaciones. El rozamiento excesivo en la célula endotelial, la activará secretando una serie de factores destinados a su protección a corto o medio plazo, pero que llevarán a su destrucción a largo plazo. Además de las fuerzas locales de rozamiento, potenciadas por la hipertensión arterial, existen otros factores, como el colesterol, los productos finales de la glicosilación en la diabetes, los irritantes químicos del tabaco, las aminas vasoactivas circulantes, algunos complejos inmunes y algunos tipos de infecciones pueden potenciar el daño endotelial mínimo crónico, llevando a la acumulación de lípidos y monocitos localmente2,4.

El proceso de formación del ateroma pasaría por varios pasos desde la estría grasa hasta las lesiones más avanzadas, pudiéndolo dividir en cinco fases2 (basándose en la clasificación histológica de Stary3,4):

1) Fase 1: la lesión macroscópicamente será mínima, y aparecerá sólo en personas de menos de 30 años. Microscópicamente podremos ver 3 tipos de lesiones. Las lesiones del tipo I están formadas por células espumosas, derivadas de los macrófagos que contendrán gotas de lípidos. El tipo II está formado por macrófagos y miocitos, agrupados con depósitos extracelulares de lípidos. El tipo III estará formado por células musculares rodeadas de lípidos extracelulares. Podemos pues observar como inicialmente los lípidos son fagocitados por macrófagos, pero progresivamente se irán acumulando los lípidos en la matriz extracelular.

2) Fase 2: la placa no será necesariamente estenosante, pero sí contendrá un elevado contenido en lípidos. Al tener una arquitectura desestructurada la placa podrá tener propensión a la rotura. Microscópicamente encontraremos dos tipos de lesiones: el tipo IV, caracterizado por la presencia de una cantidad progresivamente mayor de vacuolas lipídicas, que irán confluyendo entre sí. Ya en el tipo Va, el lípido extracelular se encuentra reunido en un solo núcleo rodeado de una delgada cápsula fibrosa y células de músculo liso.

Las placas en fase 2, podrán a su vez evolucionar hacia la fase 3 o la fase 4, pudiendo cualquiera de estas dos últimas evolucionar a la fase 5.

3) Fase 3: es la denominada lesión complicada de forma aguda, que veremos en los síndromes agudos como en la angina de pecho. Microscópicamente veremos una lesión tipo VI. Esta resulta de la rotura o fisura de una lesión no gravemente estenosante de tipo IV o Va, que llevará a la liberación de factores protrombóticos locales y la consecuente formación de un trombo mural no oclusivo (angina de inicio). Pasada la fase aguda, esta lesión podrá evolucionar a fases más avanzadas de lesión (fase 5) que supondrán la organización y progresión de esta oclusión.

4) Fase 4: será la fase de oclusión aguda. Esta evolución será la que desembocará en cuadros clínicos como el infarto agudo de miocardio, o la angina inestable. En esta, la lesión complicada aguda de tipo VI se caracterizará por la formación de un trombo oclusivo (infarto) o suboclusivo (angina inestable). Si este trombo no es lisado (fisiológica o artificialmente) podrá organizarse, convirtiéndose en una lesión fibrosa oclusiva del tipo Vb o Vc.

5) Fase 5: es la fase oclusiva crónica. La lesión histológica se caracterizará por lesiones del tipo Vb y Vc. Las primeras formadas por un acúmulo de lípidos, cristales de colesterol, células musculares lisas desestructuradas y colágeno. Las lesiones del tipo Vc será una cicatriz con alto contenido en colágeno y algún cristal de colesterol, y de muy escasa celularidad.

Esta clasificación clínico patológica permite casar5 los hallazgos anatomopatológicos con las diferentes fases clínicas de la evolución de la placa.

De esta forma la aterosclerosis irá progresivamente estrechando la luz natural de las coronarias al flujo sanguíneo, provocando una consecuente disminución del flujo coronario y una progresiva isquemia del territorio miocárdico distal.

Estudios angiográficos han demostrado que la progresión de la lesión coronaria, a su vez, es impredecible en cualquiera de los segmentos del árbol coronario. Coronariografías seriadas han demostrado que lesiones severas aparecen donde antes no las había, y lesiones medias, o severas, pueden no progresar o incluso retrogradar6.

Inicialmente se supuso que el mayor riesgo de infarto agudo de miocardio dependía exclusivamente del mayor grado de significación hemodinámica al flujo. A partir del 75% de oclusión el flujo intracoronárico decrece en un 50%. Sería pues en estas lesiones en las que la instauración de un trombo provocaría el evento agudo. Podría decirse que la aterosclerosis coronaria, sin trombosis puede ser

considerada una enfermedad benigna, empeorando la supervivencia la aparición de una complicación trombótica7.

Estudios sucesivos nos han demostrado que el grado de estenosis de la arteria y la gravedad de la placa no están tan exclusivamente relacionadas8. La fuerte probabilidad de riesgo clínico no se correlaciona del todo con el grado de estenosis, sino con la composición de la placa. Estas premisas sobre la gravedad de la placa son relevantes a la hora de prevenir eventos agudos como la rotura de la placa, la hemorragia intraateromatosa y la trombosis intraluminal, que llevarán al evento coronario agudo (infarto agudo de miocardio o angina inestable). El alto contenido lipídico, la estrechez de la cápsula fibrosa y la inflamación activa dentro de la cápsula, favorecerán la rotura de la placa, y una vez rota esta, se desencadenaría el fenómeno trombótico-oclusivo agudo.

Podremos pues hablar de lesiones precoces, placas maduras y finalmente de placas vulnerables. Los factores contribuyentes a la aparición de los síndromes coronarios agudos, conllevarán la rotura de la placa vulnerable, y por lo tanto la exposición de matriz extracelular al torrente circulatorio. De esta forma se favorecería la aparición de fenómenos trombóticos. Estos factores podrán ser de carácter local (grado de rotura de la placa, grado de estenosis, superficie expuesta, contenido lipídico de la placa, grado de vasoconstricción, ...) o sistémico (tóxicos, catecolaminas circulantes, sistema renina-angiotensina, dislipemias, estados endocrino-metabólicos, ...).

No obstante el que una estenosis sea severa no dejará de ser de gran relevancia. En primer lugar por el riesgo de evento agudo; al ser mayores las fuerzas de tensión local, existirá más riesgo de erosión de la placa, por tanto de trombosis, siendo la oclusión total más probable. En segundo lugar, por la isquemia crónica provocada por el menor aporte hemático consecuente a dicho estrechamiento (tanto en condiciones basales, como de mayor demanda), que llevará a la angina estable, progresiva, y a la hibernación miocárdica. Esta premisa aparentemente lógica, no obstante no siempre se cumple, siendo a veces más frecuente el evento agudo grave en caso de lesiones pequeñas. La explicación la podríamos hallar en que la progresiva oclusión de la luz coronaria permitiría la creación de colaterales en el caso de las lesiones suboclusivas, que protegerían en

el caso del evento agudo oclusivo (más frecuente) un desenlace más crítico; sin embargo en el caso de un evento oclusivo en una lesión menos crítica (menos frecuente), no habría tenido tiempo de instaurarse el fenómeno de colateralización coronaria, quedando severamente isquémico el segmento miocárdico dependiente de dicha coronaria. Sería pues más probable el desenlace fatal en caso de lesiones no tan oclusivas, a pesar de que en estas sería menos frecuente la aparición del fenómeno agudo oclusivo.

Deducimos pues que el riesgo de evento agudo no está directamente relacionado con el grado de estenosis, sino más directamente con la composición de la placa; ahora bien, en caso de evento agudo, sí podremos afirmar que su gravedad sí estará más relacionada con el grado de estenosis previa, y la localización anatómica, que consecuentemente conllevarán una mayor isquemia.

Por otra parte es importante destacar que el fenómeno aterosclerótico no se limita a la aparición de la placa de ateroma. Estudios sobre estadios iniciales han demostrado que el árbol ateroscleroso se caracterizará también por una respuesta inapropiada a los estímulos vasomotores. Esta respuesta anómala se mostrará en forma de una falta de vasodilatación ante el estímulo indirecto (ejercicio físico), o directo (inyección intracoronaria de acetilcolina), que en condiciones normales inducirían una vasodilatación. Esta alteración sería debida pues a una disfunción en las células endoteliales que fracasarían o serían insuficientes a la hora de generar EDRF. Por otra parte la aparición de una placa interpuesta entre el endotelio y la capa muscular, dificultaría aun más la efectividad del EDRF liberado. Así pues la aterosclerosis sería una enfermedad de la célula endotelial, que por agresión externa se defendería mediante unos mecanismos que conllevarían la formación de una zona cicatricial, incluyendo miocitos y colesterol, llevando al estrechamiento de la luz intravascular. Factores extrínsecos como la Trombina, infecciones víricas, la homocisteína, fuerzas de cizallamiento (HTA), hipoxia, lípidos oxidativos, radicales libres o citocinas dañarán a la célula endotelial, induciendo una disfunción de la misma. La célula endotelial “activada” o “disfuncionante” desempeñará por lo tanto un papel activo en la aterogénesis11,

induciéndose genes suprimidos en condiciones fisiológicas e inhibiéndose la expresión de genes fisiológicos. El endotelio entonces perderá su actividad anticoagulante, convirtiéndose en procoagulante, incrementará su adherencia leucocitaria, alterará su permeabilidad y, finalmente, liberará sustancias vasoactivas y factores de crecimiento y quimiotaxinas.

La aterosclerosis no afecta a las diversas ramas de las arterias de manera uniforme. De hecho las ramas de la coronaria izquierda muestran una prevalencia significativamente mayor de estenosis grave que las de la coronaria derecha. A su vez, la prevalencia más elevada de estenosis grave se observa en la arteria descendente anterior. Estas desigualdades de topografía patológica reflejan muy probablemente las diferencias anatómicas en el estrés fluido-mecánico que se ejerce en distintos segmentos arteriales durante el ciclo cardíaco. Evidentemente las cavidades izquierdas al estar expuestas a grandes presiones y a un mayor trabajo, tendrán mayores requerimientos del funcionalismo coronario, exponiéndolo por lo tanto a un mayor estrés.

Concluimos finalmente que, sea cual sea el mecanismo lesivo, el endotelio ayudado por el sistema macrófago-monocito-inmunitario iniciará una respuesta defensiva proliferativa, que afectará a su matriz extracelular y al tejido muscular liso subyacente (además del sistema plaquetar y de la coagulación), llevando a la formación de la placa de ateroma. Esta placa llegará a su vez a entorpecer la circulación coronaria bien por su mera presencia (estenosis coronaria progresiva), bien a través de la trombosis intracoronaria debida a su rotura (oclusión coronaria aguda).