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III. Análisis molecular
2.11.3.14 Conducta a seguir ante GC positivo
La aplicación de la biopsia del ganglio centinela ha supuesto un aumento en la
detección de micrometástasis, debido al mayor número de cortes seriados con HE y al
uso de la IHQ para la detección de citoqueratinas en las células epiteliales tumorales
(145). La tasa de micrometástasis en el ganglio centinela es del 15‐48% según la
En el año 2003, el Comité Americano del Cáncer se revisó el estadiaje del
cáncer de mama (6ª edición) prestando una especial atención a las micrometástasis y a
las células tumorales aisladas. Definió al estadio pN0 (i+), a aquel con células tumorales
con un tamaño ≤ 0.2 mm, sólo detectable mediante IHQ; y al estadio pN1mi, a aquel
que presenta lesiones con un tamaño > 0.2 mm y < 2 mm (176)
Hoy en día es cuestionable su valor pronóstico y la necesidad de
linfadenectomía axilar ante el hallazgo de micrometástasis en el GC, así como la
necesidad de tratamiento adyuvante.
Son numerosos los estudios publicados en la literatura acerca del valor
pronóstico de las micrometástasis con resultados muy dispares:
Tabla 7: Estudios que encuentran un peor pronóstico ante el hallazgo de
micrometástasis
Autor Año N N casos MIC Pronóstico
Van Rijk (177) 2006 2150 148 Axila +
Houvenaeghel (178) 2006 700 700 Axila + Di Tommaso(179) 2006 540 62 Axila + Mullenix (180) 2005 334 4 Recidiva/Mts Schrenk (181) 2005 379 138 Axila + Leidenius (182) 2005 84 84 Axila + Viale (183) 2005 1228 318 Axila + Giard (184) 2004 542 55 Axila + Dabbs (185) 2004 445 49 Axila + Viale (186) 2001 634 109 Axila + Turner (187) 2000 194 93 Axila +
Tabla 8: Estudios que no encuentran un peor pronóstico ante el hallazgo de
micrometástasis
Un estudio prospectivo con 1259 pacientes realizado por la Universidad de
Carolina del Este, encontró que el grupo de las micrometástasis se asociaba a un peor
pronóstico, con una alta tasa de axilas positivas (27%) y recidivas a distancia (14%), por
lo que recomendaban la realización de una linfadenectomía axilar y un tratamiento
adyuvante más agresivo (191).
Por el contrario, Langer y col, realizaron un estudio prospectivo con 234
pacientes, en las que sólo realizaban linfadenectomía axilar ante metástasis en el
ganglio centinela, y encontraron una tasa de recidiva axilar y de metástasis a distancia
del 0% en el grupo de las pacientes con micrometástasis, por lo que concluyeron que
no es necesaria la realización de linfadenectomía axilar ante el hallazgo de
micrometástasis pues no supone una peor tasa de recidiva local ni de supervivencia
libre de enfermedad (175).
Autor Año N N casos MIC Pronóstico Nagashima (188) 2006 375 19 Recidiva/ Mts Langer (175) 2005 234 27 Recidiva/ Mts Fant (189) 2003 31 27 Recidiva Rutledge (190) 2005 358 29 Axila + Fournier (191) 2004 194 21 Axila + Ganaraj (192) 2003 305 41 Axila + Liang (193) 2001 227 15 Axila + Chu (194) 1999 157 69 Axila +
El estudio Mirror publicado en 2009 (195) es un estudio retrospectivo que
encontró una tasa de SLE a los 5 años en el grupo de pacientes con células tumorales
aisladas y micrometástasis que habían recibido tratamiento sistémico adyuvante,
significativamente mejor que el grupo que no había recibido tratamiento adyuvante
(86,2% vs 76,5%, p< 0,001).
El grupo de Milán publicó en el 2009 un estudio prospectivo con 8200
pacientes, en el que encontraron como factores de riesgo independientes para
metástasis a distancia, el tamaño tumoral >2cm, la sobreexpresión de Her2/neu, y la
expresión de Ki‐67>20%. La presencia de micrometástasis en el ganglio centinela no
constituye un factor de riesgo para metástasis a distancia en su estudio (196).
Posteriormente, en Abril de 2011, publican un estudio prospectivo con 377
pacientes, tratadas entre 1999‐2007, que presentaron micrometástasis en el GC y no
recibieron LA. Analizaron los factores pronósticos para recidiva axilar y SG, hallando un
1,6% de recidiva axilar y un 97,3% de SG. Encontraron una asociación estadísticamente
significativa entre recidiva axilar y tamaño tumoral >2cm y alto grado de
diferenciación. Con lo que concluyen que la LA se puede obviar ante el hallazgo de
micrometástasis en el GC y tumores pequeños y de bajo grado.
The International Breast Cancer Study Group IBCSG 23.01 incluyó 934 pacientes
con micrometástasis y tumores < 5cm, que se randomizaron en dos grupos, uno en el
que se realizó LA y otro en el que no se completó la LA. Tras un periodo de
seguimiento de 49 meses no se en encontraron diferencias estadísticamente
significativas en cuanto a SLE y SG (197).
La LA ha constituido una parte integral del tratamiento quirúrgico desde que en
1894 William Haslted popularizara la mastectomía radical. Como papel de la LA se ha
señalado su importante valor pronóstico pues nos permite conocer el estado
ganglionar, la prevención de recidiva axilar y la mejora en la supervivencia global al
extirpar ganglios positivos axilares.
Sin embargo, actualmente, el papel de la LA está muy cuestionado desde la
la recidiva local ni mejora la supervivencia (tabla 9). Además según se va conociendo
más sobre la biología del tumor, el estado ganglionar y el número de ganglios afectos,
pierde peso en la determinación de la administración de la terapia sistémica.
Tabla 9: Papel de la linfadenectomía axilar
Mejora supervivencia Estadiaje Control local Halsted (198) LA LA LA Fisher (NSABP B‐04)(85) LA LA Krag (NSABP B‐32)(199) GC LA Giuliano (ASCOSOG Z0011)(200) GC GC + RT
Giuliano publica en 2011 los resultados del “The American College of Surgeons
Oncology Group trial Z0011” (200). Estudio multicéntrico, prospectivo y randomizado
con 891 pacientes (reclutamiento entre 1999‐2004) con una media de seguimiento de
6,3 años. Evalúa el impacto de la LA en pacientes con tumores T1‐T2 con BSGC positiva
en términos de supervivencia global y recidiva loco‐regional. La detección de
metástasis en el GC fue realizada mediante H/E.
Las pacientes reclutadas presentaban tumores T1‐T2, sin adenopatías axilares
palpables, con ≤ 3 GC positivos, se les realizó cirugía conservadora, y recibieron
radioterapia tangencial y tratamiento adyuvante sistémico. Las pacientes fueron
aleatorizadas en dos grupos: 445 pacientes a las que se realizó LA, y 446 a las que sólo
se les hizo GC.
Se excluyeron del estudio las pacientes con cáncer de mama bilateral, cáncer
de mama multicéntrico, tratamiento sistémico primario, mastectomía, irradiación
Figura 13: Ensayo ACOSOG Z0011
Los resultados que obtuvieron fueron, SG a 5 años 91,8% con LA, y de 92,5%
para el grupo de GC sólo. SLE a 5 años, 82,2% para el grupo de LA, y de 83,9% para el
grupo de GC sólo. Recidiva local de 3,6% en el grupo de LA, y de 1,8% en el grupo de
GC sólo. Recidiva regional de 0,5% en el grupo de LA, y de 0,9% en el grupo de sólo GC.
Tabla 10: Resultados ACOSG Z0011
LA GC SG 91,8% 92,5% SLE 82,2% 83,9% RL 3,6% 1,8% RR 0,5% 0,9%
Ante estos resultados concluyen que la no realización de LA ante GC positivo
para metástasis en tumores T1‐T2, con axila clínicamente negativa, con cirugía
conservadora y radioterapia tangencial y tratamiento sistémico adyuvante, no
empeora la supervivencia global ni libre de enfermedad de forma estadísticamente
Se han encontrado como limitaciones del ensayo, el haber reclutado menos de
la mitad de las pacientes planeadas en el diseño del estudio, con lo que disminuye el
poder estadístico de sus conclusiones (se diseñó para 1900 pacientes), que se hayan
perdido pacientes durante el seguimiento, que no haya uniformidad en las
características de ambos grupos de pacientes, en cuanto a número de GC positivos, a
la distribución de micrometástasis y macrometástasis, a la selección en la mayoría de
los casos de tumores de buen pronóstico (RH positivos), y a la no realización del
estudio de cerb2, lo cual limita el análisis de estos datos en los tumores con expresión
de esta oncoproteína o en los tumores triple negativo.
A pesar de estas limitaciones, las recomendaciones de NCCN (National
Comprehensive Cancer Network), y del Consenso de Sant Gallen 2011 son:
1. Ante el hallazgo de micrometástasis y células tumorales aisladas, no realizar
linfadenectomía axilar.
2. Ante el hallazgo de macrometástasis, no se realiza linfadenectomía siempre
que cumplan todos los criterios de inclusión del grupo del ACOSOG Z0011 ( es
decir, tumores T1‐T2, con axila clínicamente negativa, con 1 o 2 GC positivos,
que reciben cirugía conservadora, tratamiento sistémico adyuvante y
radioterapia tangencial).
EORTC 10981‐22023 AMAROS trial (Comparison of complete axillary lymph
node disection with axillary radiation therapy in treating women with invasive breast
cancer) es un estudio prospectivo, multicéntrico e internacional, con reclutamiento de
4747 pacientes desde 2001‐2010. Es un ensayo en fase III cuyo objetivo es evaluar si la
radioterapia axilar tiene un control locorregional equivalente a la LA con menor
Figura 14: Ensayo EORTC 10981‐22023 AMAROS
El estudio encuentra que sólo en un 5% de los casos, el conocer la afectación
ganglionar en >3 ganglios afectos, condiciona la necesidad de tratamiento adyuvante,
en el resto, la decisión de administrar tratamiento adyuvante vendrá determinada por
el tumor y las características de la paciente.