CRECIMIENTO, MADURACIÓN SEXUAL Y OBESIDAD

La fertilidad y la maduración sexual son factores de riesgo del cáncer de mama. Así, la nuliparidad (no tener descendencia) o un primer embarazo en edad avanzada

25 constituyen factores de riesgo debido a que en estos casos la glándula mamaria no alcanzaría su máxima diferenciación, o bien la alcanzaría muy tarde. El avance de la pubertad (menarquia precoz) y la menopausia tardía también son factores de riesgo ya que aumentan el número total de ciclos reproductivos en los que la glándula mamaria sufre un proceso de crecimiento e involución, lo cual influye en su susceptibilidad a la carcinogénesis. Además, en la menarquia precoz se induce una proliferación temprana de las células mamarias por exposición a elevados niveles hormonales (de Waard and Thijssen, 2005; WCRF/AICR, 2007; Rosner et al., 1994; Rudel et al., 2011; Parsa and Parsa, 2009).

La pubertad está influida por factores hormonales, nutricionales y energéticos (da Silva Faria et al., 2004). El desarrollo puberal se origina en el momento que el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal es completamente maduro (Halasz et al., 1988). La GnRH es la responsable, de dicho eje (Maeda et al., 2010; Santoro et al., 1986; Kelch et al., 1985; Belchetz et al., 1978; Terasawa et al., 2010). Las etapas iniciales de la maduración sexual están mediadas por la aceleración de la secreción pulsátil de dicha hormona hipotalámica (Sisk et al., 2001), siendo dicha secreción resultado del equilibrio dinámico entre señales hipotalámicas excitadoras e inhibidoras (Ojeda et al., 2006; Terasawa et al., 2010; Ojeda et al., 2008; Christian and Moenter, 2010). Las neuronas GnRH están controladas por el neuropéptido Kisspeptina, que a través de su receptor resulta clave en diversos aspectos de la maduración y la reproducción (Pinilla et al., 2012; Lehman et al., 2010; Navarro et al., 2009; Wakabayashi et al., 2010).

Para que se inicie la pubertad y la reproducción se requiere un depósito de energía suficiente y un estado metabólico adecuado (Frisch et al., 1975; Mann and Plant, 2002; Cheung et al., 2001), por lo que los factores nutricionales pueden influir en dicho inicio. Las alteraciones en la homeostasis metabólica afectan al eje gonadotrópico y a la expresión de Kisspeptina en el hipotálamo (Roa et al., 2008). De hecho, el tejido adiposo está en constante comunicación con otros centros reguladores de la ingesta del cerebro (Evans et al., 2004). Es, además, el principal lugar de producción periférica de estrógenos y al mismo tiempo secreta una serie de péptidos, las adipoquinas, que realizan funciones endocrinas relacionadas con el metabolismo y la reproducción (Wang et al., 2007). Entre dichas adipoquinas se

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encuentra la Adiponectina y la Leptina (Jeong et al., 2011; Lorincz and Sukumar, 2006; Ahima, 2006).

Leptina y Adiponectina regulan la secreción de GnRH (Pinilla et al., 2012). La Leptina, es producida principalmente en tejido adiposo y, en menor medida, en células epiteliales de la glándula mamaria, ovarios, estómago y placenta (Jeong et al., 2011; Jarde et al., 2008). Sus niveles circulantes se correlacionan positivamente con el peso corporal y la cantidad de grasa (Somasundar et al., 2004; Michalakis et al., 2013). La Leptina informa al hipotálamo de los niveles de reservas energéticas y adiposidad, el peso corporal y el estado nutricional, a la vez que participa en la regulación del apetito y la termogénesis (Mann and Plant, 2002; Cheung et al., 2001; Kratz et al., 2002; Jarde et al., 2008). Dicha hormona actuaría como un importante regulador del sistema hipotalámico de Kisspeptina y, por tanto, de la funcionalidad del eje reproductivo (Aubert et al., 1998; Roa et al., 2008). La expresión y secreción de la Leptina están reguladas, entre otros factores, por las hormonas esteroideas (Messinis et al., 2001; Shin et al., 2007). Habiéndose descrito una correlación positiva entre los niveles plasmáticos de estradiol, la cantidad de grasa corporal y los niveles circulantes de Leptina (Paolisso et al., 1998). La Adiponectina es sintetizada principalmente en el tejido adiposo y realiza sus funciones mediante la unión a su receptor AdipoR (Jarde et al., 2011; Jeong et al., 2011; Chandran et al., 2003). Está involucrada en el metabolismo lipídico y el mantenimiento de la energía homeostática, de manera que sus niveles están inversamente correlacionados con el acúmulo central de grasa (Ishikawa et al., 2004; Arita et al., 2012; Weyer et al., 2001; Mantzoros et al., 2004; Michalakis et al., 2013). Ambas adipoquinas se han relacionado con otras funciones. La Leptina parece tener un papel en el desarrollo epitelial de la glándula mamaria promoviendo la proliferación celular (Hu et al., 2002), y se ha descrito la expresión de su receptor en diversos tipos de tumores incluidos los de mama (Ishikawa et al., 2004; Knerr et al., 2001; Wang et al., 2004). La Adiponectina parece realizar una función opuesta, inhibiendo la proliferación celular. Por este motivo, los niveles de ambas adipoquinas y sus respectivos receptores podrían jugar un papel importante en la carcinogénesis mamaria (Jarde et al., 2011; Jeong et al., 2011; Grossmann et al., 2008).

27 Existen evidencias de la influencia de los lípidos de la dieta en el crecimiento y maduración sexual. Una dieta con elevada cantidad de grasas puede producir el adelantamiento de la pubertad (de Waard and Thijssen, 2005; WCRF/AICR, 2007; Rosner et al., 1994; Rudel et al., 2011; Gereltsetseg et al., 2012). Este efecto, no obstante, parece depender del tipo de grasa consumida (Fernandez-Quintela et al., 2007). El mecanismo de este efecto diferencial podría estar directamente relacionado con las características de los ácidos grasos, como su estructura, longitud de la cadena o grado de insaturación (Moussavi et al., 2008). Estos datos estarían de acuerdo con estudios epidemiológicos que han asociado diferentes patrones dietéticos con el riesgo de desarrollar obesidad. En este sentido, la Dieta Mediterránea, cuya principal fuente de grasa es el aceite de oliva, ha sido inversamente asociada con la obesidad, a pesar del contenido relativamente elevado de grasa de esta dieta (Romaguera et al., 2010; Martinez-Gonzalez et al., 2012). Uno de los mecanismos por los cuales el aceite de oliva podría tener efectos beneficiosos sobre el peso corporal sería a través de la molécula oleiletanolamida (OEA) o N- aciletanolamida (Borrelli and Izzo, 2009; Lo Verme et al., 2005). Dicha molécula pertenece a una familia de moléculas lipídicas señalizadoras que se localizan principalmente en el intestino delgado, tejido adiposo, neuronas aferentes y en varias zonas del cerebro. Existe una fuente de OEA exógena, a través de la ingesta de nutrientes con ácido oleico, así como una fuente endógena, a partir de fosfatidilcolina cuando las células son estimuladas por agentes despolarizantes, neurotransmisores y hormonas (Borrelli and Izzo, 2009; Rodriguez de Fonseca et al., 2001; Thabuis et al., 2008; Serrano et al., 2011). La OEA parece jugar un papel importante en el control central y periférico de la ingesta, de forma integrada con el control nervioso y hormonal de la saciedad (Thabuis et al., 2008; Gonzalez-Yanes et al., 2005; Fu et al., 2005). El grupo investigador ha demostrado que una dieta rica en aceite de oliva podría aumentar los niveles de OEA, protegiendo así de la obesidad en comparación con una dieta rica en aceite de maíz (Sospedra et al., 2015).