Estudios de laboratorio 1 Sangre periférica

En la AM, los r ecuentos celular es están uniformemente disminuidos, comprometiéndose, en general, de manera más severa la serie blanca y las plaquetas (50% de los pacientes presentan menos de 20.000/µL al diagnóstico). El frotis muestra habitualmente anemia normocítica o macrocítica y normocrómica. El RDW (plano de distribución del glóbulo rojo), que es un índice de anisocitosis, se encuentra nor mal y el recuento reticulocitario está disminuido. El tamaño de las plaquetas es nor mal, sin presencia de macroplaquetas u otros rasgos displásicos. El número de granulocitos está disminuido, pero su función fagocítica y bactericida es normal.

2.3.2. Otros estudios de laboratorio

El estudio de la hemoglobina (Hb) puede exhibir un incremento de la hemoglobina fetal que muestra el estrés medular compensatorio. Existe un incremento en la expresión del antígeno I en los eritrocitos, lo que aumenta su riesgo de lisis por anticuerpos fríos.

Los niveles de folato y vitamina B₁₂ son normales y la eritropoyetina se encuentra elevada en un mayor rango que el esperable para el grado de anemia. El hierro sérico se encuentra normal o aumentado y la capacidad de fijación de la transferrina (TIBC) se halla saturada, y la ferritina sérica se encuentra elevada.

Las pruebas de función hepática se encuentran alteradas en los pacientes en que la aplasia se asocia a hepatitis. Los niveles de inmunoglobulinas están ocasionalmente disminuidos.

Los estudios cromosómicos son habitualmente normales, sin embargo en el último tiempo se han descrito alteraciones genéticas inespecíficas, que no se han asociado a pronóstico ni a respuesta a tratamiento.

2.3.3. Médula ósea

El diagnóstico de AM debe ser hecho a través de mielograma y biopsia de médula ósea, ya que la celularidad debe ser evaluada desde un punto de vista cuantitativo y cualitativo (figura 5-1). Fundamental es la biopsia medular, la que muestra, habitualmente, hipocelularidad con espículas vacías y reemplazo por grasa. La celularidad observada es en base, predominantemente de linfocitos y células plasmáticas (ver capítulo 27).

Figura 5-1. Mielograma de paciente con Aplasia medular.

Se observa celularidad disminuida en los grumos de médula ósea.

2.4. Etiología

En la gran mayoría de los casos de AM adquirida es difícil establecer un factor causal y por esta razón son catalogadas de “idiopáticas”, existen otr os casos en que se puede identificar claramente una causa, y en otros en que podría existir un factor del huésped asociado a una mayor incidencia de la enfermedad, tal es el caso de la alta asociación del antígeno de histocompatibilidad HLA-DR2, que se describe con una frecuencia de dos veces sobre la población normal en pacientes portadores de la enfermedad; su relación etiopatogénica aún no está definida.

Muchos de los pacientes recién diagnosticados han estado expuestos en forma previa a la aparición de los síntomas a fármacos o sustancias potencialmente mielotóxicas las que también se encuentran al interrogar a población sana, sin la enfermedad, por esta razón es difícil encontrar una clara relación causa efecto entre un medicamento y un paciente determinado. Además es necesario considerar que la evolución clínica, manejo y respuesta al tratamiento están relacionados más a la severidad de la enfermedad que al agente causal, de esta forma la aplasia secundaria a fár macos o tóxicos tiene un pronóstico similar a las formas idiopáticas. La otra relación causal es con enfermedades infecciosas virales; está clara y bien definida la aplasia post- hepatitis y su relación causal.

En la tabla 5-3 se detallan los medicamentos y agentes infecciosos asociados a la Aplasia medular.

Tabla 5-3. Clasificación de fármacos y agentes infecciosos asociados a aplasia medular Fármacos

Drogas que habitualmente producen aplasia Agentes quimioterápicos Benceno Reacciones idiosincráticas Cloranfenicol Antiinflamatorios no esteroidales Sulfas Antiepilépticos y sicotrópicos Drogas antitiroideas

Sales de oro, alopurinol, penicilamina.

Virus

Virus Ebstein Barr

Virus Hepatitis A, No A, No B, No C, No G VIH

2.5. Fisiopatología

Desde el punto de vista teórico, la aplasia medular se debe a una alteración numérica o funcional de las células troncales hematopoyéticas, a alteraciones en el estroma de la médula ósea o a una combinación de ambas.

Las células troncales hematopoyéticas (“Stem cells”, SC) se caracterizan por su alta capacidad proliferativa, el potencial para diferenciarse a las diferentes líneas celulares, su propiedad de renovarse a sí mismas (capacidad de generar otras SC por mitosis sin diferenciación) y desde el punto de vista inmunológico marcan para un tipo de antígeno específico, CD34+ (ver capítulos 1 y 2). Estas células se definen además por su capacidad de repoblar el compartimiento hematopoyético de animales letalmente irradiados. Al estudiar esta población celular en los pacientes con AM, a través de citometría de flujo, se ha descrito una mar cada disminución en el número de ellas.

Funcionalmente, las células hematopoyéticas diferenciadas, que normalmente son capaces de formar colonias eritroides, mieloides y megacariocíticas están también muy reducidas y los análisis in vitro de células hematopoyéticas muy primitivas muestran una marcada disminución. Los pacientes con aplasia medular presentan pancitopenia cuando los pr ogenitor es hematopoyéticos han caído a menos del 1% de los valores normales. Esto indica que las células hematopoyéticas presentan una gran capacidad de compensación.

En condiciones normales, la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas depende de factores de crecimiento específicos y de la indemnidad del estroma medular (ver capítulos 1 y 2) y este podría ser un factor que produce la aplasia medular, sin embargo, se ha demostrado una función celular normal en las células estromales, y niveles circulantes y producción in vitro de citoquinas en rangos normales o incluso elevados. Esta evidencia es comprobada desde el punto de vista clínico, si consideramos que al someter a los pacientes a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) (ver punto 2.6.2.a y capítulo 16), las células estromales continúan siendo de origen del huésped y permiten el sostén y posterior r epoblamiento de la médula con SC provenientes de un donante sano. Además, la estimulación con factores de crecimiento es

habitualmente ineficaz para mantener una adecuada hematopoyesis. Así se puede entender que la aplasia medular se produce fundamentalmente por un daño directo sobre la células troncales; éste puede producirse en forma directa o a través de un mecanismo inmunológicamente mediado:

Daño directo

La forma más común de aplasia transitoria o definitiva es iatrogénica al uso de drogas citotóxicas o radioterapia como tratamiento antineoplásico, en estos casos los agentes actúan dir ectamente o a través de inter mediarios dañando el DNA celular impidiendo la pr oliferación y/o desencadenando mecanismos apoptóticos (muerte celular programada); los derivados del benceno utilizan el mismo mecanismo. Este mecanismo de daño también puede explicar la presencia de reacciones idiosincráticas de algunos medicamentos, ya que el polimorfismo genético en alguna de las enzimas responsables de su degradación pr oduce metabolitos inter mediarios que actúan como tóxicos medulares (figura 5-2).

Figura 5-2. Daño a precursores hematopoyéticos por toxicidad directa.

Daño inmunológicamente mediado. El

descubrimiento clínico de la mejoría de la pancitopenia en pacientes sometidos TPH que presentaron recuperación autóloga, sugirió que la inmunosupr esión a que habían sido sometidos, como parte de su tratamiento de acondicionamiento, permitía la recuperación de la función normal de sus propios progenitores hematopoyéticos, estos hallazgos promovieron el desarrollo del tratamiento inmunosupresor en aplasia medular, además de desarrollar una hipótesis de que el daño de la SC es mediado por activación de una r espuesta inmunológicamente mediada. La activación de

linfocitos T (LT) es la responsable del daño a nivel medular, los LT activados producen interferón (IFNα), factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina 2 (IL-2), todas estas citoquinas son capaces de inhibir la proliferación de células hematopoyéticas y SC quiescentes. IFNα y TNF suprimen la hematopoyesis dañando el ciclo mitótico celular, además ambos inducen la expresión del receptor FAS (CD95) en la membrana de la célula CD34+, la activación de este receptor y su ligando (FA5-L) activa las vías apoptóticas (figura 5-3).

Figura 5-3. Mecanismos inmunes comprometidos en aplasia medular. Linfocitos T citotóxicos (LTc) activados

cumplen un importante rol en la destrucción de las células hematopoyéticas, ellos producen citoquinas como interferón γ (IFNγ) y factor de necrosis tumoral TNF los que por acción directa o por activación de receptor FAS desencadena el daño celular. IFNγ a través del factor regulador de interferón 1 (IRF- 1) produce la inhibición de la transcripción y detención ciclo celular además de aumentar la producción de óxido nítrico (NO) por activación de óxido nítrico sintetasa inducible, este aumento de óxido nítrico produce daño tóxico en otras células. La activación del receptor FAS a través de FAS ligando desencadena la apoptosis. NOs, NO sintetasa

Sin embargo, aún no está completamente definido, cuáles son los eventos iniciales que

preceden la activación de LT citotóxicos, es posible que exista la participación de LT CD4+ en la mantención de la respuesta, pero aún no es claro cuál es el antígeno inicial que gatilla la activación de esta respuesta. Uno de los eventos iniciales mejor documentados es la asociación entre virus de la hepatitis y aplasia medular. La aplasia medular es una complicación infrecuente de la hepatitis, se observa con mayor frecuencia en pacientes con hepatitis por virus no A, no B, no C y no G; en estos casos la infección viral gatilla la producción de proteínas virales y de proteínas normales aberrantes, las que son presentadas por una célula presentadora de antígenos a LT, quienes se activan y proliferan produciendo la eliminación de las células infectadas, en algunas ocasiones esta activación persiste produciendo daño autoinmune. En el caso de la aplasia asociada a fármacos, se ha postulado un mecanismo similar.

2.6. Tratamiento y evolución de la aplasia