Tratamiento y evolución de la aplasia medular

La evolución del paciente con AM dependerá de la severidad, de la causa de la AM y de la terapia ofrecida. Wolf en 1957 describe una sobrevida de sólo un 3%. En otras series previas a 1965 se describe sobrevida entre 10 y 35%, incluso hay una serie de Shahidi y Diamond que encontró 2 pacientes que respondieron, pero que posteriormente recurrieron. Aunque todas estas series no fueron estrictas con los criterios de gravedad.

Se han hecho esfuerzos por encontrar un criterio que al diagnóstico haga prever la evolución de la enfermedad y de acuerdo a eso ofrecer la terapia más adecuada (ver tabla 5-4).

Tabla 5-4. Resultados del tratamiento de aplasia medular con trasplante de médula ósea de acuerdo a edad del paciente

Año de Año de nº pacientes Edad (años) Sobrevida

reporte trasplante mediana (rango) %

IBMTR 1997 1996 - 80 186 19 (2-56) 48 1981 - 87 648 20 (1-57) 61 1988 – 92 471 20 (1-51) 66 IBMTR 2000 1991 - 97 874 1- 20 75 ± 3 696 21-40 68± 4 129 > 40 35± 18

La terapia del paciente se inicia una vez sospechado el diagnóstico, con todas las medidas de soporte y una vez completado el estudio el tratamiento definitivo.

2.6.1. Tratamiento de soporte a) Nutrición

Es necesario dar un aporte nutricional adecuado, ya que fácilmente se incr ementan los r equerimientos basales (infecciones especialmente), y de no ser cubiertos rápidamente llevarán al paciente a una desnutrición. De ser necesario se debe precozmente iniciar nutrición parenteral.

b) Soporte transfusional

El apoyo transfusional de plaquetas y de glóbulos rojos ha significado un importante avance en la sobrevida de los pacientes, ya que ha cambiado la causa de muerte de hemorragia a infección. A continuación se detallan los requerimientos transfusionales de los pacientes portadores de AM. Debe destacarse que considerando la alta frecuencia con que estos pacientes r equier en transfusiones y considerando el tratamiento definitivo de ellos, es que todos los esfuerzos del equipo tratante, deben estar enfocados a disminuir el riesgo de secuelas debido a accidentes hemorrágicos y evitar la alosensibilización y disminuir el riesgo de enfermedades transmisibles a través de las transfusiones; por esto, todos los productos deben ser idealmente filtrados e irradiados.

Hemorragia. Se debe transfundir plaquetas si

el paciente presenta recuento de 10.000/µL o menor, o si presenta algún sangramiento o un cuadro febril no controlado. Es de elección el uso de plaquetas provenientes de aféresis de donante único, ya que disminuye el riesgo de aloinmunización y de refractariedad a la transfusión de plaquetas.

Otras medidas para evitar el sangramiento incluye una buena higiene dental, cepillos suaves, evitar traumas (suspender deportes violentos o de riesgo). Toda punción para extracción de sangre debe ser seguida de compr esión fir me por 15 minutos. El sangramiento local puede ser manejado con tratamiento tópico y agentes antifibrinolíticos como el ácido tranexámico, pero en caso de sangramientos mayores no es suficiente. También se debe evitar el uso de fármacos que interfieren con la función plaquetaria, como el

ácido acetil salicílico o los antiinflamatorios no esteroidales.

Anemia. La reposición de glóbulos rojos lavados

o filtrados para remover los leucocitos y evitar la sensibilización, debe ser efectuada en tanto sea necesario. Inicialmente el paciente puede requerir valores de hemoglobina mayor, alrededor de 9 g/dL, pero posteriormente, como anemia crónica compensada, puede manejarse con valores bajos, incluso de 6 g/dL. La transfusión a largo plazo puede llevar a niveles críticos de sobrecarga de hierro, pudiendo producir daño en el corazón, hígado y sistema endocrino. La desferoxamina debe ser indicada en los pacientes crónicamente transfundidos, antes de que se produzca daño, lo que ocurre habitualmente con alrededor de 50 unidades transfundidas.

c) Infecciones.

El sistema inmune específico se mantiene intacto, lo que contrasta con los pacientes con la aplasia secundaria a quimioterapia. El riesgo de infección bacteriana en los pacientes con aplasia medular va incrementando en la medida que aumenta la neutropenia. Por otro lado la neutropenia evita el desarrollo de respuesta inflamatoria, lo que hace difícil detectar un foco infeccioso. Las bacterias pueden ser tanto gérmenes gram negativos como positivos. El uso de antibióticos profilácticos no tiene indicación. En el contexto de neutropenia y fiebre, se deben realizar los cultivos que corr espondan y luego usar un esquema antibiótico de amplio espectro, de acuerdo a la flora y sensibilidad bacteriana que predomine en el lugar donde se encuentra el paciente, de la presencia de un foco clínico evidente y del estado general del paciente al momento de presentarse la infección. El tratamiento debe completarse por 14 días aunque el cultivo sea negativo. Las infecciones por hongos se presentan frecuentemente en los pacientes que han recibido repetidos e intensos esquemas terapéuticos con esquemas inmunosupresores (ver punto 2.6.2) o con neutropenia prolongada; la candidiasis y la aspergilosis son en muchos casos la causa de muerte, por lo que si el paciente persiste febril en el tiempo y no responde al esquema antibiótico debe ser reevaluada esta posibilidad y agregarse terapia antifúngica junto a la readecuación del esquema. La transfusión de granulocitos no está indicada. Muy importante es la prevención de las infecciones, con una cuidadosa higiene bucal, comidas todas cocidas o procesadas y al

momento de contacto con el paciente un prolijo lavado de manos.

2.6.2. Tratamiento y respuesta

El tratamiento tiene por objetivo restituir la producción de las series hematopoyéticas. Para llegar a esto actualmente existen dos líneas terapéuticas principales, que son el trasplante de médula ósea y la inmunosupresión usando linfoglobulina antitimocítica, ciclosporina y metilprednisolona

a) Trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Para el TPH, las células son obtenidas de donantes familiar, con estudio de HLA-A, HLA- B y HLA-DR compatibles. Antes del trasplante al paciente se le hace el acondicionamiento, habitualmente con ciclofosfamida y Timoglobulina, inmunosupresión necesaria para eliminar el factor de autoinmunidad como

elemento etiopatogénico, prevenir el rechazo del trasplante y de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) (ver capítulo 16). La recuperación de la médula hematopoyética después del trasplante es rápido, completo y estable. Los rangos de sobrevida pueden ser tan altos como 90%, pero los registros varían entre 75 a 80%, (tabla 5-5). Sin embargo, la sobrevida es edad dependiente (75% en los menores de 20 años, 68% entre los 20 y 40 años, y 35 % en los pacientes mayores de 40 años) en un análisis publicado por Horowitz MM., del International Bone Marrow Transplant Registry. Además de las complicaciones cercanas al momento del trasplante, existen las complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedad pulmonar restrictiva u obstructiva (25%), osteoporosis (18%) y tumor sólido (12%). Todas las complicaciones son más frecuentes en los pacientes que presentan GVHD.

Tabla 5-5. Comparación entre diferentes esquemas de tratamiento de aplasia medular Objetivo del Estudio Severidad % de respuesta Sobrevida Referencia

de la AM (tiempo evaluación) (1 año) (año) Comparar ATG vs CsA

ATG vs CsA severa 6/12 (3 ms) 0.64/0.70 1992

ATG+Csa vs Csa no severa 74/46*(6 m) 0.93/0.91 1999

ATG+CsA vs CsA+G-CSF severa 55/23* (4 m) 0.82/0.71 1999

Sinergismo con ATG

ATGvs ATG+oximetolona severa 40/56* (4 m) 0.71/0.73 (2 a) 1983

ATG vs ATG+CsA severa 31/58* (3 m) 0.55/0.80 (2 a) 1991

Rol de factores de crecimiento

ATG vs ATG+GM-GSF severa 64/18 (3 m) no informada 1991

ATG+CsA vs ATG+CsA+G-CSF severa 45/83* (4 m) 0.82/0.81 (2 a) 1999

(* Estadísticamente significativo)

b) Tratamiento inmunosupresor. La globulina

antilinfocítica (ALG) o antitimocítica (ATG) se usó para el acondicionamiento de los TPH en las AM, pero, G. Mathé observó en 2 pacientes que fueron acondicionados, pero no trasplantados que su médula ósea presentó recuperación. Posteriormente otros trabajos confirmaron la actividad terapéutica, Speck mostró una respuesta de 62% en los pacientes tratados con ATG y posteriormente en 1983 se publicó la superioridad de ésta sobre el tratamiento de soporte o de los andrógenos. La respuesta varía entre un 40 y 70%, independiente de la etiología. El mecanismo de acción de este suero sería estimular la producción y liberación de

factores de crecimiento por los linfocitos periféricos, per o éstos siempr e están aumentados en los pacientes con AM. La actividad antilinfocítica directa sería el principal mecanismo de acción. La ATG rápidamente desciende el recuento de los linfocitos, al 10% de lo que había al inicio de la infusión. Otras drogas han sido probadas, comparando su efecto aislado, como la asociación a la ATG.

c) Corticoides. Como agente único en dosis

bajas es inefectivo. La metilprednisolona en dosis muy altas produce remisión, pero con alta toxicidad a corto y largo plazo. Actualmente se usa sólo en periodos cortos, en dosis moderada,

para disminuir el efecto adverso de la ATG, como la anafilaxia y la enfermedad del suero.

d) Ciclofosfamida. Se hizo estudios a dosis baja

en 1980, sin respuesta en la mayoría, pero a partir del año 2000 nuevamente se retomaron los estudios, ahora a dosis alta, resultando efectiva, pero con importantes complicaciones, por lo que se suspendió el estudio y se recomendó dejarlo para aquellos pacientes que no respondían a otros esquemas terapéuticos.

e) Anticuerpos monoclonales. Se han

estudiado anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antígenos de los linfocitos T. A excepción de reportes anecdóticos, nada ha

probado como tratamiento.

f) Ciclosporina A. La ciclosporina A (CsA) es una

potente droga inmunosupresora, inhibe la transcripción de genes para IL2, INFγ, y otras citoquinas, bloqueando las etapas centrales de la respuesta inmune. Induciría o mantendría una remisión por interferencia de la producción de citoquinas inhibidoras o por inhibición de la apoptosis de las células hematopoyéticas. Es la única droga que ha demostrado tener eficacia en la AM comparable a la ATG, pero los estudios han demostrado que su efecto es mayor al asociarla a la ATG. Investigaciones clínicas de las últimas décadas han permitido establecer la mejor terapia para los pacientes con AM (tabla 5-6).

Tabla 5-6. Síndromes de Aplasia Medular Hereditaria por orden de frecuencia

Síndrome Tipo de herencia

Anemia de Fanconi Autosómica recesiva

Anemia Blackfan-Diamond Autosómica dominante

Recesiva y esporádica

Disqueratosis congénita Recesiva ligada Cr X

Autosómica recesiva Autosómica dominante

Sindrome Shwachman-Diamond Autosómica recesiva

Trombocitopenia con ausencia de radio Autosómica recesiva

Neutropenia congénita severa Autosómica recesiva

Trombocitopenia amegacariocítica Autosómica recesiva

Sindrome de Pearson Mitocondrial

Actualmente el tratamiento inmunosupresor recomendado es el uso de ATG asociado a CsA, metilprednisolona y Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). La Sociedad de Hematooncología pediátrica chilena en el año 1998 propuso un protocolo basado en el protocolo español del tratamiento de la AM, con ATG de origen de caballo (15 mg por kg / día por 5 días), asociado a CsA en dosis de 10 mg/ kg y luego r egular según niveles plasmáticos (siempre asociado a modificación por signos de toxicidad), y metilprednisolona 5 mg kg/día durante la administración de la ATG para luego pasar a prednisona oral por 23 días, como prevención de la enfermedad del suero. La CsA se mantiene por doce meses, suspendiendo después de tener una respuesta

completa. El G-CSF se usa en dosis de 10 µg/kg día subcutánea en 2 dosis, desde el día 6 hasta tener un recuento de neutrófilos mayor de 1000/µLen 3 días consecutivos.

Independiente del esquema terapéutico usado, la respuesta es lenta con una recuperación de valores dentro de los 3 meses siguientes, sólo entonces se hablará de falta de respuesta, debiendo efectuarse un segundo ciclo terapéutico con ATG (en este caso se prefiere usar ATG de origen de conejo).

Como complicaciones tar días se deben mencionar la recaída, que es esperable en un tercio de los pacientes, que afortunadamente responde a un nuevo esquema terapéutico y la

dependencia a la CsA, descrita en un 25% de los pacientes que han respondido en primera o segunda cura, pero en la mitad de ellos se puede suspender a largo plazo (5 a 8 años). Las enfer medades hematológicas clonales se presentan en un 25%, como Hemoglobinuria paroxística nocturna, Síndrome mielodisplástico (SMD), Leucemia mieloide aguda y Tumor sólido, que se presentarán a largo plazo. Finalmente si se comparan lo resultados de TPH versus inmunosupresión la sobrevida a 5 años en algunos trabajos son equivalentes, pero la posibilidad de r ecaída, la r espuesta hematológica a veces es incompleta, los efectos adversos de los fár macos, especialmente r enales, dependencia a CsA de algunos pacientes, que es droga de alto costo y el 25% de enfermedad clonal o maligna versus los pacientes que r eciben tratamiento inmunosupresor hace que el TPH sea en los menores de 20 años el tratamiento de elección. Entre los 20 y 40 años de edad la diferencia de beneficio versus riesgo y complicaciones del trasplante no lo hace tan claro, pero si la AM es muy severa se recomienda el TPH, y cuando es moderada la aplasia hacer la inmunosupresión. En pacientes mayores a 40 años, hasta 50 años, en caso de AM muy severa se podría recomendar hacer TPH, pero en los otros casos sobre 40 años hacer inmunosupresión. En todos los casos los TPH deben ser con donante familiar HLA compatible, porque el no

relacionado se recomienda sólo una vez que haya fracasado la inmunosupresión, por el mayor riesgo de complicaciones del trasplante. En resumen, si el paciente es menor a 50 años y tiene donante familiar compatible se debe hacer TPH. Si es mayor a 50 años y/o no tiene donante familiar hacer inmunosupresión con ATG + CsA, asociado a metilprednisolona y G-CSF si el paciente tiene una neutropenia muy severa o infección. La ciclofosfamida, otra terapia inmunológica como micofenolato o rapamicina o TPH de donante no relacionado debe ser considerada como última medida en un paciente que no respondió y como experimental mientras no haya estudios en grupo de pacientes con un claro resultado comparable tanto en la respuesta, como en las complicaciones.

3. APLASIAS MEDULARES HEREDITARIAS Y/