Factores de riesgo para enfermedad renal en pacientes VIH

Los distintos factores de riesgo para enfermedad renal en los pacientes VIH se reflejan en la siguiente tabla (Tabla 5).

José L Casado ₅₂ Tesis Doctoral Tabla 5. Factores de riesgo de toxicidad renal en pacientes con infección por VIH. Como vemos, además del efecto del propio VIH en el riñón y de la toxicidad asociada al tratamiento antirretroviral hay que tener en cuenta los factores de riesgo clásicos para la enfermedad renal como la edad, la hipertensión, o la diabetes mellitus. Diferentes entidades pueden producir ERC. Virtualmente todas las causas de nefropatía pueden producir una disminución crónica del FG y acabar siendo responsables de ERC avanzada o terminal (ERCT o ESRD, end-stage renal disease). Veamos detalladamente algunos de ellos.

La edad se está convirtiendo en un factor fundamental. Gracias al aumento de la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH, nos encontramos con una población VIH que está envejeciendo, y el número de personas mayor de 60 años se ha multiplicado por diez en los últimos diez años. Se estima que en el año 2015 en los países desarrollados, el 30-50% de la población con infección VIH/SIDA ya es mayor de 50 años de edad[93]. Aunque los pacientes mayores pueden conseguir una supresión virológica adecuada, el beneficio inmunológico del TARGA puede ser menor en comparación con los pacientes más jóvenes. Las comorbilidades son más frecuentes en los pacientes mayores y pueden tener un impacto en el manejo de la infección por VIH en estos pacientes. • Factores demográficos: – Edad avanzada, raza negra, peso corporal bajo • Factores asociados con la infección por el VIH – Replicación vírica – Cifra nadir de linfocitos CD4+ <200 células/μL – Diagnóstico previo de sida por eventos clínicos de categoría C • Comorbilidades asociadas – Hipertensión arterial – Diabetes Mellitus – Hepatitis crónica por VHC o VHB • Uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos – Antirretrovirales: tenofovir, indinavir – Otros: anti-inflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos, anfotericina B, cidofovir, cotrimoxazol, sulfadiazina, aciclovir, foscarnet.

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La diabetes mellitus y la hipertensión son las dos causas más frecuentes de insuficiencia renal crónica en la población general. Aumentan el riesgo de ERC por 10 veces y suponen un 71% de todos los casos de ERCT[94]. Las complicaciones metabólicas del TAR y el envejecimiento de la población infectada hacen sospechar que el daño renal secundario a diabetes e hipertensión puede tener cada vez mayor importancia en los pacientes infectados por el VIH. En algunas series de biopsias renales de pacientes con infección por el VIH se ha comunicado la presencia de nefropatía diabética en el 6% de los casos y nefropatía hipertensiva con nefroangioesclerosis en el 4%[95]. La prevalencia de DM fue de un 14% en el Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), cuatro veces más frecuente que en los pacientes seronegativos y se asoció con la exposición acumulada a inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) pero no a IP[96]. Entre estos pacientes incluidos en la cohorte MACS, la prevalencia de HTA era tres veces más frecuente para los individuos VIH infectados que para los controles de la misma edad y sexo (34,2% vs 11,9%; p<0.001), y los pacientes hipertensos con infección por VIH tienen con mayor frecuencia resistencia a la insulina y síndrome metabólico (64,3% vs 16,9%, p< 0.001).

Con las comorbilidades asociadas de la hipertensión y la diabetes, más frecuentes según se envejece, es razonable considerar que la prevalencia de la insuficiencia renal en los pacientes VIH infectados mayores (ancianos) aumente en la próxima década. Esto tiene importantes implicaciones para los pacientes y los médicos ya que la insuficiencia renal afecta al aclaramiento de los fármacos y aumenta el riesgo de toxicidad, así como la fuerte correlación que existe entre la IRC y mayor morbi-mortalidad de origen cardiovascular.

La raza es otro factor de riesgo importante de IRC. Las personas de raza negra suponen el 10% de la población general en los EEUU, pero >30% de los pacientes con ERCT. Los hombres jóvenes de raza negra tiene un riesgo aumentado por 11 veces de insuficiencia renal crónica, comparado con hombres de raza blanca y edad similar. Cinco nuevos casos de ERCT se desarrollan por cada 100 casos de IRC en personas de raza negra, mientras que sólo se desarrolla 1 nuevo caso de ERCT por cada 100 pacientes con IRC de raza blanca[97]. Otros factores de riesgo de IRC en los pacientes infectados por VIH son la carga viral elevada, un recuento bajo de linfocitos CD4, y la coinfección por el VHC. El VIH ha sido aislado en las células epiteliales glomerulares y en las células tubulares, y su acción parece ser parte de la patogenia de la NAVIH y la nefropatía mediada por inmunocomplejos[98], o

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causa de daño tubular directo[99]. En un meta-análisis reciente se observa que la coinfección por VHC se asocia con un riesgo aumentado de enfermedad renal (cerca del 50%, proteinuria en un 15%, y fallo renal agudo en un 64%) comparado con la infección por VIH aislada[100]. En un estudio que valora el riesgo de IRC y la mortalidad en una cohorte de veteranos se observó un aumento gradual en la prevalencia de coinfección por VHC a medida que empeoraba el FGe, desde un 39% en aquellos individuos con FG normal hasta un 60% en aquellos con FGe < 15 ml/min/1.73 m2 _{[101]. Hay que tener en cuenta múltiples}

razones que explican este hallazgo, como es la asociación conocida entre la hepatitis crónica por VHC y daño renal agudo, proteinuria, ERC y ERCT y otros factores de riesgo para IRC que son más comunes en los pacientes coinfectados por VHC. Los resultados de este estudio de veteranos demuestran que los pacientes coinfectados por VHC presentan mayores tasas de ERC y mortalidad que aquellos monoinfectados. 1.4.5. Prevalencia e incidencia de enfermedad renal en pacientes con infección por VIH La prevalencia de enfermedad renal en la población infectada por VIH no está bien establecida. Dados los diferentes factores de riesgo, los valores cambian en función de las características de la cohorte estudiada, tales como el número de pacientes de raza negra, el peso de la edad y factores clásicos como la hipertensión arterial y la diabetes mellitus, o la presencia de coinfección por virus de la hepatitis B o C[102]. Teniendo en cuenta estos factores, en general se estima que, tras ajustar por edad, la prevalencia es 2-4 veces mayor en pacientes con infección por VIH[103], oscilando entre el 2% y 30% según la inclusión de pacientes en estadíos de ERC 1 y 2[94, 104, 105]. Considerando únicamente ERC estadío 3 (FG menor de 60 ml/min/1.73 m2 en dos determinaciones separadas 3 meses), Overton y cols encuentran una prevalencia de ERC del 8% en su cohorte de pacientes, cuatro veces mayor que la encontrada en la cohorte poblacional NHANES[106]. Igualmente, tanto en la cohorte EuroSIDA como en la cohorte francesa Aquitania se encuentran valores más elevados de los esperados por edad (3.5 y 4.8%, respectivamente)[107, 108] y con importante repercusión clínica, la prevalencia de diálisis o necesidad de trasplante renal se ha demostrado 4 veces mayor en la población VIH[109]. De forma llamativa, la nueva clasificación KDIGO incluyendo albuminuria para predecir el riesgo de complicaciones que hemos visto antes puede reducir el número de pacientes que se estima en riesgo, dado que

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en pacientes sin factores clásicos como HTA o diabetes la albuminuria significativa es rara [110].

Más interesante es saber la incidencia, es decir el número de casos nuevos que podemos observar en los pacientes en seguimiento. En general, todas las grandes cohortes coinciden en observar una incidencia relativamente baja de ERC, con cifras globales que van de 0.15 a 1.1 casos por 100 pacientes-año de seguimiento. En la cohorte DAD, incluyendo 22603 pacientes en seguimiento durante casi 5 años, la incidencia de ERC fue de 1.5 por 1000 pacientes-año[111]. En la cohorte francesa Aquitania, incluyendo más de 4000 pacientes seguidos durante 5.8 años de media, la incidencia de ERC fue de 0.95 por 100 pacientes-año, mayor en caso de mujeres o pacientes mayores [112]. En una cohorte de 3320 pacientes (CNICS cohort) bajo tratamiento antirretroviral, con seguimiento mayor de 3 años, la incidencia de ERC fue de 1.05 por 100 pacientes-año [113], una cifra exacta a la observada por la cohorte EuroSIDA en 6843 pacientes con más de tres determinaciones analíticas y seguimiento mediano algo superior a los 3 años [114].

Estos datos sorprendentemente bajos no explican todo. Como hemos comentado, los número oscilan en función de las características de los pacientes incluidos y la prevalencia de factores de riesgo, tales como edad avanzada, HTA, DM o uso de nefrotóxicos. De forma llamativa, en estas cohortes el uso de distintos fármacos, tales como atazanavir, lopinavir, indinavir y especialmente tenofovir, fueron factores significativamente asociados tras ajustar por edad y factores clásicos[114], o de manera independiente en pacientes con FG basal menor de 90 ml/min/1.73 m2 [112] o considerando descenso mayor del 25% o caída por debajo de 70 ml/min/1.73 m2 [111], excepto si el evento medido era ERC avanzada (< 30 ml/min/1.73 m2), en el cual no se encontró relación con ningún fármaco y los factores más importantes fueron la HTA y la diabetes[115]. En todo caso, hay que considerar la alta tasa de cambio o discontinuación de estos fármacos que se produce en las cohortes de vida real conforme disminuye el FG, limitando la capacidad de asociación estadística al seleccionar los pacientes que continúan con los fármacos. 1.4.6. Toxicidad renal por antirretrovirales

Como hemos visto, la nefrotoxicidad severa en pacientes que reciben TARGA es relativamente poco frecuente, aunque es previsible que aumente en relación con el

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incremento en la esperanza de vida de los pacientes infectados por el VIH y la presencia de comorbilidades. La etiopatogenia de la toxicidad renal de los fármacos antirretrovirales se debe principalmente a alteraciones funcionales de las proteínas transportadoras en las células epiteliales del túbulo contorneado proximal, toxicidad mitocondrial, lesión vascular y precipitación de cristales a nivel tubular.

Incluso, en los últimos años, hemos asistido a la introducción en la clínica de nuevos antirretrovirales que precisan mecanismos de secreción tubular activa, tales como dolutegravir, rilpivirina y cobicistat. Dolutegravir y rilpivirina alcanzan concentraciones suficientes para inhibir el transportador de la membrana basal hOCT2 (human organic cation transporter 2), mientras que cobicistat puede inhibir el transportador de la membrana apical MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion)[116]. Además de posibles interacciones con otros fármacos que precisan dichos transportadores para su excreción (metformina precisa hOCT2, por ej), lo más llamativo es la interacción con la creatinina sérica que precisa secreción tubular, que se realiza a través de hOCT2 y MATE1. De este modo, el uso de estos fármacos produce un aumento leve de creatinina sérica con el consiguiente descenso en el FG estimado. Aunque este hecho se produce al inicio de uso de estos fármacos y tiene como características la no progresión y la reversibilidad, e incluso no sería propiamente nefrotoxicidad sino interacción, tiene que ser considerado por la posibilidad de interferir con nuestras medidas al usar otros nefrotóxicos. Otros fármacos que son excretados a través de proteínas transportadoras a nivel tubular como el tenofovir, parece que no tendrían interacción a dicho nivel al usar otros transportadores, como luego veremos (Figura 8).

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Figura 8. Inhibición de hOCT2 por dolutegravir y rilpivirina, y de MATE1 por cobicistat en la célula del túbulo renal, necesarios para la secreción tubular de aproximadamente 15% de creatinina. Adaptado de Yombi y cols [117].

En el caso de indinavir (IDV) y atazanavir (ATV), el mecanismo patogénico se atribuye a nefritis tubulointersticial, debido a la baja solubilidad de dichos fármacos en orina a determinadas condiciones de pH, causando cristaluria, urolitiasis y afectación tubular[118]. La toxicidad por cristales es más frecuente con IDV, muy poco utilizado en la actualidad, que es soluble en orina ácida, pero relativamente insoluble en orina alcalina, favoreciéndose en esta última situación la formación de cristales[119]. La precipitación de cristales en orina también se ha descrito con darunavir (DRV), aunque amplios estudios han encontrado una incidencia mucho menor para este fármaco que para atazanavir (0.86 vs 20.2 episodios por 100 pacientes-año de seguimiento)[120]. Sin embargo, la toxicidad más importante para su estudio es la producida por tenofovir, y de hecho, lopinavir o atazanavir potenciado con ritonavir aumentan el riesgo de toxicidad renal con este fármaco de forma significativa, cuestionando la incidencia de toxicidad por estos fármacos en su ausencia. Incluso, se podría cuestionar si la fosfaturia, uricosuria o aminoaciduria que veremos con tenofovir no contribuyen al menos en parte, a la cristaluria descrita.

1.4.6.1. Tenofovir. Toxicidad renal

Desde los primeros ensayos clínicos, se demostró que el uso de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) se asociaba a casos de toxicidad renal, síndrome de Fanconi y ERC, un resultado que contrastaba con la basa tasa de discontinuaciones por causa renal o eventos adversos renales observada en todos los ensayos clínicos[121, 122]. En un meta-análisis incluyendo pacientes naive y pretratados, incluidos en ensayos clínicos y cohortes, Cooper y cols demostraron que el uso de TDF se asociaba a un descenso leve, pero significativo, del FGe a las 48 semanas de seguimiento[123]. - Mecanismo patogénico de toxicidad por tenofovir En este caso sí existe un mecanismo patogénico que podría explicar esta asociación entre TDF y toxicidad renal. Tenofovir es administrado en forma de prodroga como tenofovir disoproxil fumarato (TDF), que tras su administración oral, es rápidamente

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absorbido y convertido en tenofovir (TFV), alcanzando las concentraciones más altas en riñón, hígado y contenido intestinal. Estudios in vitro han determinado que TFV no es sustrato de las enzimas CYP450, ni inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las principales isoformas implicadas en la biotransformación de medicamentos, por lo que es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas a nivel hepático. La excreción de TFV se produce por filtración glomerular y especialmente por secreción tubular activa en un 20-30%, por lo que es sustrato de proteínas de transporte en las células del túbulo proximal. TFV entra en estas células mediante la unión a proteínas transportadoras de aniones orgánicos (hOATs, human organic anions transporters), principalmente hOAT1 y en menor medida hOAT3 [124, 125], y su excreción en orina es mediada por la proteína de multirresistencia a fármacos 4 (MRP4, multidrug resistance protein); aunque también se ha descrito que intervienen las proteínas MRP2 y MRP7 [126, 127].

Brevemente, estas proteínas no son exclusivas de la célula del túbulo renal y también se encuentran, en distinta concentración, en hígado, intestino y SNC. Su función es la translocación de una amplia variedad de sustratos a través de la membrana plasmática celular (productos del metabolismo, esteroides, fármacos), de tal manera que constituyen una barrera para la acumulación de los mismos en el interior celular. Las hOAT son parte de una familia ahora agrupada como SLC (solute carrier, transportadoras de solutos) por los genes que las codifican, resaltando que actúan como facilitadores de paso de membrana a través de gradiente electroquímico, mientras que las MRP son parte de la familia ABC (ATP- binding cassette), que precisan energía mediada por ATP para realizar transporte activo contra gradiente. Todos los transportadores presentan cierta selectividad en el transporte de distintas sustancias y su expresión es variable, estando sujeta a una compleja regulación y a la influencia que pueden ejercer ciertos metabolitos, citoquinas, etc. Además, su funcionalidad depende de los polimorfismos en los genes que codifican estos transportadores. Los transportadores más relevantes implicados en el transporte de los antirretrovirales son la glicoproteína P (P-gp) y las MRPs, dentro de la familia ABC, y las hOATs y los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (hOATP) en la familia SLC. La P-gp se expresa en una amplia variedad de tejidos como el hígado, riñón, colon, yeyuno, glándula adrenal, etc. Se ha demostrado que la P-gp es capaz de trasportar TFV a nivel

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intestinal (aumentando su excreción y por tanto dificultando su absorción), pero no a nivel renal[128], aunque habría que tenerlo en cuenta al administrarlo con algunos fármacos como cobicistat, inhibidor de la P-gp a nivel intestinal.

Dado el mecanismo de excreción tubular de TFV a través de la célula del túbulo proximal, se produciría toxicidad tubular debido a mayor entrada por los transportadores humanos hOAT1, como la observada con compuestos similares al tenofovir, como el adefovir y el cidofovir (los llamados “fovir”), o/y por inhibición de la secreción de tenofovir en la orina a través de la MRP4, con acúmulo intracelular de TFV y disfunción celular tubular debida a toxicidad mitocondrial directa, demostrada por la depleción de DNA mitocondrial[129]. Tenofovir tiene menor afinidad por la DNA polimerasa-gamma que la didanosina, estavudina o zalcitabina y por lo tanto menor toxicidad mitocondrial a nivel sistémico[130], pero el aumento de sus niveles de forma local, en células tan metabólicamente activas y abundantes en mitocondrias, sería suficiente para producir estrés oxidativo, vacuolización de mitocondrias y depleción de DNA mitocondrial, alterándose diferentes mecanismos que precisan energía, y produciendo un grado de alteración que va de cierto nivel de disfunción hasta la apoptosis de estas células, como se ha demostrado en modelos animales y biopsias de pacientes recibiendo tenofovir[131-133], tan pronto como a las 5 semanas de uso (Figura 9)

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mitocondrial y la posible evolución (Adaptado de Fernandez-Fernandez et al)[134].

Pero este mecanismo patogénico no explica porqué la mayoría de los pacientes que reciben TDF no desarrollan toxicidad tubular, descenso de la función renal, o ERC. De este modo, se han identificado diversos factores de riesgo para desarrollar nefrotoxicidad conjunto con el uso de tenofovir, entre ellos la presencia de IRC previa, la administración junto con otros fármacos nefrotóxicos, un peso corporal bajo, una mayor edad, recuento bajo de linfocitos CD4+, el antecedente de infecciones oportunistas, la presencia de comorbilidad, la HTA o la DM, la toma conjunta de antiinflamatorios no esteroideos, en especial diclofenaco, el uso simultáneo de didanosina y la coadministración de inhibidores de la proteasa (IP) potenciados, en especial atazanavir y lopinavir[135-140]. Esto puede explicar las diferencias en el grado de disfunción o daño tubular. Todos ellos son factores que pueden aumentar de forma directa o indirecta los niveles intracelulares de TFV, a través de dos mecanismos: bien al aumentar los niveles plasmáticos facilitando la entrada por hOAT (bajo peso, menor FG basal por HTA o DM o comorbilidades o edad), o dificultando la salida al inhibir los transportadores MRP (uso de AINEs, uso de IP potenciados con ritonavir), sin contar el probable daño previo (disfunción tubular latente) en caso de ERC previa o edad avanzada. Recientemente, algunos estudios han demostrado que la toxicidad tubular debida a TDF es concentración-dependiente[141-144] apoyando la hipótesis que concentraciones plasmáticas altas se asocian a concentraciones elevadas a nivel intracelular. Diferentes estudios han encontrado mayores niveles de TFV en caso de menor FG [145], mayor edad[146], uso de IPs[147], o bajo peso[148].

La explicación en otros casos viene por la inhibición de la función de las MRP4, como se ha demostrado para ritonavir y diclofenaco[135]. De hecho, estudios en modelos animales con células tubulares que sobreexpresan el receptor MRP4 disminuyen la toxicidad por tenofovir entre 2 y 5 veces, mientras células MRP4 -/- tienen todas toxicidad celular al administrar TFV [149].

Además, debemos considerar que existe una variabilidad genética que podría interferir en el grado de toxicidad a TFV al alterar su excreción renal. Dado que la P-gp influye en la biodisponibilidad del TFV, diversos estudios han examinado polimorfismos en el gen que codifica la P-gp (3435C>T, 1236C>T, 2677G>A/T), pero ninguno de ellos ha

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encontrado asociación entre estos y los niveles de TDF o alteración renal [150]. Estudios genéticos que han examinado polimorfismos en hOAT1, (SLC22A6 453G>A, 728G>A) tampoco han encontrado asociación con el aclaramiento de TFV ni con daño renal [151]. Sin embargo, sí parece haber una asociación para las MRPs. Estas proteínas se encuentran en la membrana apical de la célula renal y juegan un papel fundamental en la secreción tubular de TFV y otros ITIANs. El gen que codifica para MPR2 (ABCC2) es altamente polimórfico, y esta