UNIVERSIDAD DE ALCALÁ FACULTAD DE MEDICINA

FACULTAD DE MEDICINA

Departamento de Medicina y Especialidades Médicas

Tesis Doctoral

“ Toxicidad tubular renal en pacientes VIH positivos

en tratamiento antirretroviral: Prevalencia, papel

diagnóstico de los biomarcadores renales y riesgo de

progresión a insuficiencia renal”.

José Luis Casado Osorio

Madrid, 2015

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El Dr. Santiago Moreno Guillén, Profesor Titular del Departamento de Medicina y Especialidades Médicas de la Universidad de Alcalá de Henares de Madrid y Jefe de Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Ramón y Cajal de Madrid,

CERTIFICA:

Que el presente trabajo de investigación titulado “Toxicidad tubular renal en pacientes

VIH positivos en tratamiento antirretroviral: Prevalencia, papel diagnóstico de los biomarcadores renales y riesgo de progresión a insuficiencia renal” ha sido realizado

bajo mi dirección por D. José Luis Casado Osorio en el Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, para optar al Grado de

Doctor por la Universidad de Alcalá de Henares de Madrid. En mi opinión, este trabajo reúne los requisitos científicos, metodológicos y formales para ser presentado y defendido como Tesis Doctoral ante el Tribunal que legalmente proceda. Para que así conste y con los efectos oportunos, firmo el presente certificado. Madrid, a 25 de Noviembre de 2015 Prof. Dr. Santiago Moreno Guillén

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5 “El ser y el saber son un mar infinito: cuanto más avanzamos, tanto más inmensamente se extiende lo que tenemos ante nosotros; cada triunfo del saber entraña cien confesiones de no saber.” Isaac Newton

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7 Agradecimientos Uno de los principales inconvenientes de realizar esta tesis a una edad más avanzada es la de tener una lista de agradecimientos tan larga que es fácil olvidar a alguien. No sólo por la progresiva y esperable pérdida de memoria, sino también porque es fácil entender que todo lo conseguido se debe a la influencia de mucha gente. En esa lista que podría ser interminable, debo incluir en primer lugar a mis compañeros del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Ramón y Cajal. Con mayor o menor participación, ellos me enseñaron lo que significa ser médico, una manera de hacer la medicina que creo define a este servicio, con competencia, responsabilidad e ilusión. Tengo que reconocer que me siento orgulloso de ser considerado su compañero, y que después de más de 20 años me siguen sorprendiendo con su preocupación por el paciente y el compromiso con la ciencia y la docencia. Por eso gracias a todos, en especial a aquellos de que de residente compartisteis conmigo vuestra visión de la medicina. Gracias especiales también a Santiago Moreno, por aportar su ilusión y alegría a su competencia, para facilitar el trabajo diario, que anima a realizarlo y hace parecer todo más fácil. Incluso esta tesis.

No puedo dejar de dar gracias al personal de la Consulta Externa de E. Infecciosas, en la ya popular Rotonda o Piramidín. A médicos, enfermeras, auxiliares, y administrativos que cada día tienen que aguantar mis ansiedades o mis nervios, que intentan ayudar a que los pacientes se sientan queridos, y a los que casi considero parte de mi familia. Gracias a Susi y Ana, Fernando y Ana, a Paz, Isabel, a Paloma y Uxua, pero también a todos los que han pasado y han contribuido. En especial, a Isabel, nuestro faro de la consulta, y a Paloma, años de compartir y siempre dispuestas a ayudar. Y no puedo olvidar a Sara, por su ayuda y ánimo, laboral y personal, para disponer de las fuerzas y el tiempo para dedicarme a este trabajo, ni a Ana, secretaria, amiga y una data manager estupenda, que sigue cada día demostrando que todo trabajo es importante. Sin todos ellos esta tesis me hubiera costado dos décadas más.

Por supuesto, gracias al Servicio de Bioquímica, en sus técnicos, residentes y en especial a Carmen y Jose Manuel, que han sido fundamentales para poder realizar este estudio. Y

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gracias especiales a todos mis pacientes, tan interesados en mi tesis como yo mismo, que depositan en mi una confianza de la que espero ser merecedor día tras día.

Por desgracia estos agradecimientos no los pueden leer mis padres. Ambos me demostraron lo orgullosos que se sintieron de mis pequeños logros, y les hubiera encantado poder asistir a la lectura de este trabajo. Sin duda, allá donde estén, creo que saben lo importantes que han sido para mí. Para compensar su ausencia, otras personas me han ayudado en mi vida personal tanto como si fueran de mi familia, aunque no las mencione específicamente. Gracias por su ánimo, paciencia y por estar ahí.

Gracias especiales a Raquel, mi compañera, consejera y madre de mi hija. Siempre que hablo de familia pienso en ella, en todo lo que me ha dado. Pero sin duda, todo mi pensamiento en los momentos importantes se lo reservo a mi hija. Mi Laura me ha enseñado a ser mejor persona, lo que significa la responsabilidad, el compromiso, y el amor incondicional. Sin duda eso me ha convertido en mejor médico. Todo lo que espero es que pueda siempre decir que se siente feliz que yo le tocara como padre en el sorteo de la vida. Este trabajo, como todo lo que hago, también se lo dedico.

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TOXICIDAD TUBULAR RENAL EN PACIENTES VIH POSITIVOS EN TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL: PREVALENCIA, PAPEL DIAGNÓSTICO DE BIOMARCADORES RENALES Y RIESGO DE PROGRESION A INSUFICIENCIA RENAL. Indice CC Página RESUMEN 11 LISTA DE ABREVIATURAS 13 1. INTRODUCCIÓN 17 1.1. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 19 1.1.1. Estructura 19 1.1.2. Ciclo replicativo 20 1.1.3. Historia natural de la infección por VIH-1 22 1.2. Tratamiento antirretroviral 23 1.2.1. Fármacos antirretrovirales 24 1.2.2. Uso actual del tratamiento antirretroviral 27 1.2.3. Toxicidad del tratamiento antirretroviral 28 1.3. Situación actual 31 1.3.1. Menor mortalidad 31 1.3.2. Mayor riesgo de comorbilidades 34 1.4. Enfermedad renal en pacientes con infección por VIH 36 1.4.1. Clasificación de enfermedad renal 36 1.4.2. Medidas de función renal 38 1.4.2.1. Marcadores de filtrado glomerular 38 1.4.2.2. Proteinuria 41 1.4.2.3. Medidas de función tubular 43 1.4.3. Definiciones de nefrotoxicidad 48 1.4.4. Factores de riesgo de afectación renal 50 1.4.5. Prevalencia e incidencia 53 1.4.6. Toxicidad renal por antirretrovirales 54 1.4.6.1. Nefrotoxicidad por tenofovir 56

José L Casado ₁₀ Tesis Doctoral 1.4.7. Consecuencias de la afectación renal 65 1.4.7.1. Progresión, eventos cardiovasculares y mortalidad 65 1.4.7.2. Alteración ósea 66 2. JUSTIFICACIÓN DEL PRESENTE TRABAJO. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS. 67 3. PACIENTES Y METODOS 75 3.1. Diseño 77 3.2. Localización 77 3.3. Pacientes 78 3.4. Variables 78 3.5. Medidas de variables analíticas 79 3.6. Definiciones 80 3.7. Criterios de valoración de objetivos 82 3.8. Análisis estadístico 82 3.9. Aspectos éticos y legales 83 4. RESULTADOS 85 4.1. Número de pacientes incluidos y pérdidas 87 4.2. Características basales de la población estudiada 87 4.3. Evolución de filtrado glomerular desde inicio a inclusión 90 4.4. Prevalencia de alteraciones tubulares 91 4.5. Disfunción tubular 100 4.6. Asociación entre disfunción tubular y reducción del filtrado glomerular 105 4.7. Evolución durante el seguimiento: Primera determinación 108 4.8. Evolución : Segunda determinación 115 5. DISCUSIÓN 123 5.1. Prevalencia de disfunción tubular 126 5.2. Factores de riesgo 129 5.3. Evolución del filtrado glomerular y progresión a enfermedad renal crónica 131 5.4. Papel de los biomarcadores 134 6. CONCLUSIONES 139 8. BIBLIOGRAFIA 143

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RESUMEN

Tenofovir (TDF) ha sido parte fundamental de los regímenes antirretrovirales en el manejo de los pacientes VIH. Sin embargo, desde el inicio de su uso se han descrito casos de toxicidad tubular renal, síndrome de Fanconi y descensos del filtrado glomerular (FG), aunque no se conoce su importancia clínica.

En un estudio prospectivo con 285 pacientes (245 en tratamiento con TDF, 14 pretratados sin TDF, 26 sin tratamiento previo), valoramos la prevalencia de disfunción tubular renal, la influencia de factores de riesgo y el papel de biomarcadores como la beta-2-microglobulina (B2M) o proteína ligadora de retinol (RBP). En la inclusión, después de una mediana de alrededor de 5 años de TDF, 74% presentaban alguna anomalía tubular y 29% cumplían el criterio de disfunción tubular, mayor en caso de TDF (32%), en relación con mayor edad, sexo femenino, menor FG basal y tiempo de tratamiento. Esta prevalencia osciló entre 9% y 78% en función de la presencia de factores de riesgo. Las anomalías tubulares se asociaron con descenso del FG desde inicio de tratamiento. Se realizó seguimiento durante un tiempo de 1-2 años en los pacientes incluidos en función de continuar el mismo régimen (193 casos) o retirada de tenofovir (35 pacientes) como único cambio. Hubo mejoría rápida y significativa tras la retirada de tenofovir, tanto en filtrado glomerular como en la función tubular, con disminución de anomalías en un 70-90%, y por el contrario reducción leve pero significativa del FG y aumento en un 15-30% en las alteraciones tubulares en aquellos que continuaban el régimen, con aparición de enfermedad renal crónica (ERC) en 3% de los pacientes. Las proteínas tubulares B2M y RBP cumplieron los criterios exigidos como biomarcadores: existía correlación entre ellas, se asociaron a otros parámetros tubulares, el valor fue superior con uso de tenofovir, fueron factores independientes en el descenso del filtrado glomerular y mejoraron tras la retirada de tenofovir. En una búsqueda de puntos de corte con utilidad clínica, un valor de B2M de 3.6 log o de RBP de 2.8 log mostraron un valor predictivo negativo de 97-100% para la posterior aparición de ERC o disfunción tubular. En conclusión, la presencia de disfunción tubular es frecuente en pacientes que reciben TDF, modulada por la presencia de factores de riesgo, se asocia a descensos del FG, y la retirada del fármaco produce mejorías significativas en ambos parámetros. Igualmente, las proteínas tubulares pueden ser útiles como biomarcadores de daño tubular y predictoras del descenso de la función renal.

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LISTA DE ABREVIATURAS

José L Casado ₁₄ Tesis Doctoral hOCT: Transportador de cationes orgánicos humano HTA: Hipertensión arterial IMC: Índice de masa corporal
 IP: Inhibidor de la proteasa IP/r: Inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir
 ITIAN: Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos ITIANt: Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos ITINAN: Inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos LPV: Lopinavir MDRD: Ecuación derivada del estudio Modification of Diet in Renal Disease MRP: Proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos
 NVP: Nevirapina
 RAL: Raltegravir
 RBP: Proteína fijadora de retinol
 ROC: Receiver operating curves RT: Transcriptasa inversa
 RTP: Reabsorción tubular de fosfato RTV: Ritonavir
 TAF: Tenofovir alafenamida TAR: Tratamiento antirretroviral
 TARGA: Tratamiento antirretroviral de gran actividad
 TDF: Tenofovir disoproxil fumarato
 TFV: Tenofovir VHC: virus de la hepatitis C VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana

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1.1.Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Desde los primeros casos de neumonía por Pneumocystis carinii (PCP, ahora

Pneumocystis jiroveci) en el año 1981 [1], la evolución de la infección por VIH en todos sus aspectos ha sido espectacular. Ya en 1982 se producía el aislamiento de un nuevo retrovirus procedente de un paciente con signos de SIDA, el año siguiente investigadores del Instituto Nacional del Cáncer confirmaron la presencia del virus humano de la leucemia de células T (HTLV-III), aislado previamente, en los linfocitos de un paciente con SIDA y posteriormente clonaron el retrovirus que hoy es conocido como VIH-1. En 1985 se aprobó el primer test comercial para diagnosticar la infección por VIH-1, y ya en 1987 se iniciaron los ensayos con el primer agente antirretroviral, zidovudina. Hoy día tenemos un amplio conocimiento de la estructura del VIH, su ciclo replicativo, y la historia natural de la infección por VIH. 1.1.1. Estructura El VIH-1 es un virus ARN perteneciente a la familia Retroviridae, del género Lentivirus y fue descubierto en 1983 como el agente etiológico del Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA [2, 3]. La partícula viral del VIH es esférica, de aproximadamente unos 110 nm de diámetro, y se compone de una envuelta lipídica de origen celular, una cápside icosaédrica o core y una nucleocápside helicoidal, localizada dentro de la cápside, que alberga el material genético del virus. La envuelta viral está formada por una bicapa lipídica en la que se insertan glicoproteínas de superficie (gp120) y proteínas transmembrana (gp41), codificadas por el gen de la envuelta; a continuación se encuentra la matriz formada por la proteína p17 (MA o de la matriz), seguida de la cápside viral formada por el antígeno p24 (CA o de la cápside) y estabilizada por la proteína p6. En el interior de la cápside se encuentra la nucleocápside, de simetría helicoidal y forma cónica, que alberga el ARN viral en interacción con la proteína p7 (NC o de la nucleocápside), así como enzimas esenciales para su replicacion (transcriptasa inversa e integrasa) y proteínas reguladoras (Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu). La proteasa (PR) viral sin embargo, se encuentra entre la cápside y la matriz[4, 5].

El genoma del VIH-1 tiene una longitud de aproximadamente 9.8 kb y se compone de 2 moléculas de ARN lineales, de cadena sencilla y polaridad positiva ((+)ARNss, single stranded o monocatenario) físicamente unidas en sus extremos 5’- mediante puentes de

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hidrógeno, lo que hace de la familia de los retrovirus los únicos virus animales cuyo genoma es diploide. Cada molécula de ARN está formada por 9 genes codificantes; 3 genes principales: gag y env, que codifican las proteínas estructurales y de la envoltura, y pol, que codifica las enzimas virales esenciales para el ciclo replicativo viral; y 6 genes accesorios (tat, rev, nef, vif, vpr y vpu) que codifican las proteínas reguladoras que, entre otras funciones, permiten establecer las fases de latencia y de expresión del provirus integrado. Las regiones LTR (del inglés Long Terminal Repeat), no codificantes, flanquean los extremos 3’ y 5’ del genoma viral, y desempeñan un papel crucial en la replicación del genoma viral así como en su integración al genoma de la célula hospedadora [6] (Figura 1). Figura 1. Estructura del genoma del VIH-1. 1.1.2. Ciclo replicativo

El ciclo replicativo del VIH-1 se puede dividir en dos fases, la temprana o preintegración (desde la interacción del virus con la célula diana hasta la integración del ADN viral en el genoma del hospedador) y la tardía o postintegración (desde la transcripción del genoma proviral hasta la liberación y maduración del virión) [7] (Figura 2)

1. La primera se inicia con la entrada del virus en su célula diana mediante la unión específica de la glicoproteína de la envuelta viral gp120 al receptor celular CD4 y posterior interacción con el correceptor celular CCR5 o CXCR4. La unión al correceptor provoca un cambio conformacional en la glicoproteína transmembrana gp41 que promueve la fusión de las membranas viral y celular, lo que conlleva la liberación de la cápside viral en el citoplasma de la célula hospedadora. Se produce la retrotranscripción del genoma viral

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desde (+)ARNss a (+)ADNds (double stranded) viral (proviral) por la enzima transcriptasa inversa (TI). El ADNds viral es transportado al núcleo de la célula hospedadora acoplado a una serie de factores celulares y virales que constituyen el complejo de preintegración (ADN viral bicatenario, IN, TI, MA, Vpr y la proteína celular HMG-1), con el resultado de la integración del ADNds viral en el genoma celular, mediante las secuencias LTR, por acción de la integrasa viral. El ADN proviral integrado (provirus) puede permanecer latente, replicarse de forma controlada o hacerlo masivamente. 2. En la segunda se realiza la transcripción del ADN proviral a ARN genómico viral y ARNm (mensajero) viral por la ARNpolimerasa II celular y la síntesis de otras moléculas de tamaño subgenómico que se utilizarán como mensajeros. Todos los transcritos generados son modificados por la maquinaria celular antes de ser transportados al citoplasma. Una vez en él, el ARN viral constituye el genoma del nuevo virión, o bien funciona como un ARNm del que se pueden expresar las proteínas del virus. La traducción del RNAm viral por los ribosomas celulares dará lugar a las distintas poliproteínas virales y procesamiento de las mismas. Durante esta fase, Nef secuestra las moléculas CD4 y MHC-1 de la membrana celular, evitando la presentación de antígenos virales en la superficie celular. Las poliproteínas gag y gag-pol se asocian a la membrana celular a través de la interacción con la cola citoplasmática de TM (gp41). Posteriormente, el ensamblaje de las proteínas virales de la cápside y posterior salida del virión de la célula por gemación, con la envuelta del virus debida a la zona de la membrana celular que queda unida a la matriz, que lo protege en el medio extracelular y le permite continuar con el proceso infectivo. Finalmente, tendrá lugar la maduración del virión fuera de la célula huésped por acción de la proteasa viral (PR), que procesa las poliproteínas precursoras gag y gag-pol para originar las proteínas estructurales maduras que forman la nucleocápside, la matriz y la cápside, constituyéndose finalmente el virión infectivo.

José L Casado ₂₂ Tesis Doctoral Figura 2. Ciclo replicativo del VIH-1. 1.1.3. Historia natural de la infección por VIH-1. La infección por VIH es fundamentalmente una infección del sistema inmune cuya principal diana son los linfocitos T CD4+, aunque otros tipos celulares como linfocitos T CD8+, macrófagos, células dendríticas y células del sistema nervioso central pueden verse infectados con menor eficiencia. De forma muy resumida y sin intentar un desarrollo, clasificación extensa o explicación dado que no es el objetivo de esta tesis, durante las primeras semanas tras la infección, el virus VIH-1 se replica extensamente en los linfocitos T CD4+ del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), especialmente a nivel intestinal (GALT) provocando la destrucción de más del 70% de ellos, barrera ante la entrada de patógenos, y generando elevados niveles de viremia plasmática característicos de la infección aguda [8]. Los altos niveles de viremia plasmática llevan a una rápida diseminación del virus a todos los compartimentos del organismo con la consiguiente formación de reservorios virales. Durante la fase crónica (más de 6 meses después de la infección), se alcanza un equilibrio entre los mecanismos de replicación viral y los de aclaramiento viral, lo que se refleja en unos niveles de viremia plasmática relativamente estables durante años (en ausencia de terapia antiviral), llamados “set-point” viral o punto de equilibrio. Además, también se establece un equilibrio entre los mecanismos que inducen destrucción de linfocitos CD4+ y los que intentan compensar esta pérdida. Sin embargo, en la gran mayoría de los pacientes, este equilibrio se desplaza hacia la destrucción de linfocitos CD4+, lo que

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hace que inexorablemente el pool de estas células vaya disminuyendo gradualmente hasta alcanzar niveles insuficientes para proteger al paciente de la aparición de infecciones oportunistas definitorias de SIDA [9] (Figura 3). Figura 3. Evolución de la CV y CD4 en la infección por VIH. 1.2. Tratamiento antirretroviral (TAR).

Junto con el conocimiento de las características de la estructura viral y su ciclo replicativo, se han producido importantes avances en el tratamiento antirretroviral. Tras la zidovudina, dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos se aprobaron por la FDA en 1991, que condujo a su uso combinado en pacientes en progresión y riesgo de muerte. Con la aprobación del primer inhibidor de la proteasa en 1995 (llamada la “Primera Revolución”), los regímenes combinados de dos análogos de nucleósidos y un inhibidor de la proteasa (IP), rápidamente se convirtieron en el tratamiento habitual, y se consiguió invertir la tendencia de mortalidad creciente en pacientes con infección por VIH[10]. La demostración que el uso de tres fármacos activos era el tratamiento más eficaz (llamado tratamiento antirretroviral de gran actividad, TARGA en español, o “highly active antiretroviral régimen, HAART” en inglés), supuso un espectacular cambio en el paradigma de tratamiento de los pacientes con infección por VIH [11].

El TARGA o triple terapia es aquel conformado por la combinación de tres o más fármacos antirretrovirales que actúan de manera simultánea en distintas dianas del ciclo biológico del virus lo que produce una marcada y sostenida reducción de la replicación viral con una indetectabilidad de la viremia en pocas semanas después de iniciar el tratamiento y

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posteriormente un incremento precoz, sostenido, de los linfocitos T CD4 y muy superior al observado con la mono o biterapia. El TARGA condiciona de esta forma un importante descenso de la tasa de progresión a SIDA, la disminución de los ingresos hospitalarios, y sus costes asociados y un aumento en la supervivencia.

Desde entonces, nuevos fármacos con mejor eficacia, farmacocinética, tolerancia/toxicidad o comodidad se han ido incorporando a nuestro arsenal terapéutico. Especialmente, en el año 2000 se introdujeron de forma rutinaria en la clínica los IP potenciados con ritonavir, que al alcanzar mayores niveles mejoraban la eficacia y eran capaces de vencer las resistencias a otros fármacos de la misma familia (“segunda revolución”), permitiendo recuperar o mantener a muchos pacientes con pocas opciones terapéuticas [12]. Y recientemente, en 2007-8, la llegada de nuevos IP con alta barrera genética y mejor tolerados, junto con nuevos fármacos de otras familias como los inhibidores de integrasa, inhibidores de la entrada, e incluso los no análogos de segunda generación, ha permitido el rescate y estabilización de los pacientes en peor situación (“tercera revolución”), por lo que hoy día es posible asegurar el control de la replicación viral y prevenir o revertir el daño al sistema inmune[13]. 1.2.1. Fármacos antirretrovirales. Los fármacos antirretrovirales (ARV) se clasifican en distintas familias atendiendo a su diana farmacológica y mecanismo de acción (Figura 4).

Figura 4. Fármacos antirretrovirales actuales agrupados por familias según su diana terapéutica.

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- Inhibidores de la entrada: Intentan impedir la unión al receptor/correceptor, o la fusión de membranas que permita la entrada del material genético viral. En el momento actual, se encuentran aprobados para su uso clínico un antagonista de la unión con el correceptor CCR5 (Maraviroc, Celsentri®), y un inhibidor de la fusión que bloquea la acción de gp41 como aproximadora de membranas tras la unión al correceptor (Enfuvirtide, Fuzeon®). - Inhibidores de la transcriptasa inversa (TI): esta clase incluye dos familias de antirretrovirales, los análogos de nucleósido/nucleótido (ITIAN/ITIAN(t)) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINAN).

Los ITIAN/ITIAN(t) actúan como competidores de los nucleósidos naturales que precisa la cadena de ADN en formación en el citoplasma celular (en un mecanismo conocido como “falsa moneda”, y utilizado eficazmente en la lucha contra otros virus y distintos procesos cancerosos). Los ITIAN necesitan ser fosforilados en el interior celular a sus formas trifosfato para poder actuar. Los ITIAN e ITIAN(t) se diferencian en el número de fosforilaciones que requieren para convertirse en la forma activa, siendo necesarias tres fosforilaciones para los ITIAN y dos para los ITIAN(t). Tras la retirada de la comercialización de zalcitabina o dideoxicitidina (ddC, Hivid®) utilizado durante los primeros años 90, los ITIAN disponibles para su uso clínico son Zidovudina (AZT, Retrovir®), Didanosina (ddI, Videx®), Estavudina (d4T, Zerit®), Lamivudina (3TC, Epivir®), Emtricitabina (FTC, Emtriva®) y Abacavir (ABC, Ziagen®). El único representante de los ITIAN(t) en uso frente VIH es el Tenofovir (TDF, tenofovir disoproxil fumarato, Viread®), un profármaco del principio activo tenofovir (TFV), que es el que se transforma en el metabolito activo trifosfato de tenofovir a nivel intracelular. A efectos prácticos, la abreviatura ITIAN incluiría también al ITIAN(t) TDF cuando se mencionen aspectos generales de esta familia.

Los ITINAN, a diferencia de los ITIAN, no necesitan ser activados en el interior celular y actúan inhibiendo la TI de forma no competitiva, por unión directa pero reversible a una zona en forma de bolsillo en un dominio cercano al centro catalítico, dificultando la acción de la enzima y por tanto la polimerización del ADN. Los ITINAN disponibles actualmente para su uso clínico son Efavirenz (EFV, Sustiva®), Nevirapina (NVP, Viramune®), y los llamados ITINAN de segunda generación Etravirina (ETR, Intelence®), y Rilpivirina (RPV, Edurant®). En EEUU, durante los años 90 se dispuso de Delavirdina (DLV, Rescriptor®),

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nunca utilizada en Europa.

- Inhibidores de la proteasa (IP): se unen en el sitio activo de la proteasa impidiendo la fragmentación de las proteínas gag y gag-pol para formar los polipéptidos virales funcionales. La inhibición de esta enzima impide la maduración del VIH y evita la generación de nuevos virus con capacidad infectiva. La mayoría de los IP se usan de forma conjunta con un potenciador que actúe como inhibidor del sistema enzimático hepático CYP450 para alcanzar y mantener niveles del fármaco adecuados o mejorados, por lo que se administran junto con el IP ritonavir (RTV) a dosis bajas, o desde hace pocos meses, junto con el inhibidor no activo frente al virus cobicistat (Cobi). Los principales representantes de este grupo podemos dividirlos según su fecha de aparición y uso en:

- Primera generación: Saquinavir (SQV, Invirase®), Indinavir (IDV, Crixivan®), Ritonavir (RTV, Norvir®), Nelfinavir (NFV, Viracept®, retirado en Europa)

- Segunda generación: Lopinavir (LPV, Kaletra®), Amprenavir (APV, Agenerase®, modificado a su prodroga Fosamprenavir, FPV, Telzir®)

- Tercera generación: Atazanavir (ATV, Reyataz®), Tipranavir (TPV, Aptivus®) y Darunavir (DRV, Prezista®).

- Inhibidores de la integrasa (INI o INSTI): interaccionan con el sitio catalítico de la integrasa alterando su función, de tal manera que se forman dos cadenas de ADN circular, formas abortivas de la integración, que no son capaces de integrarse en el genoma celular. Se han aprobado hasta ahora Raltegravir (RAL, Isentress®), Elvitegravir (EVG, Vitekta®, precisa su uso con ritonavir o cobicistat como potenciadores, Stribild®), y recientemente Dolutegravir (DTG, Tivicay®). Finalmente, la búsqueda de una mayor comodidad del paciente y adherencia al tratamiento ART en un tratamiento de por vida, ha llevado a la unión de distintas moléculas en nuevas formas galénicas que permitan el uso de una única pastilla como tratamiento completo, en las llamadas STR (single tablet regimen) o comprimidos en dosis única (CDU). Entre estas formulaciones, un campo en constante desarrollo, existen actualmente: - Abacavir más lamivudina (Kivexa®) - Tenofovir más emtricitabina (Truvada®) - Zidovudina más lamivudina (Combivir®) - Zidovudina más lamivudina mas abacavir (Trizivir®)

27 - Tenofovir más emtricitabina más efavirenz (Atripla®) - Tenofovir más emtricitabina más rilpivirina (Eviplera®, Complera®) - Tenofovir más emtricitabina más cobicistat/eviltegravir (Stribild®) - Abacavir más lamivudina más dolutegravir (Triumeq®) En los próximos años se espera la llegada de nuevas combinaciones de fármacos en presentación en comprimido único, resaltando la importancia de la adherencia al tratamiento y la comodidad en una enfermedad que precisa el uso diario durante años de medicación.

1.2.2. Uso actual del tratamiento antirretroviral

Los objetivos primarios del tratamiento son conseguir una supresión de la viremia máxima y prolongada, el restablecimiento o conservación de la función inmunológica, la mejoría de la calidad de vida y la disminución de la morbimortalidad relacionada con la infección por el VIH. Quizás uno de los principales hitos en el manejo de los pacientes fue encontrar una correlación entre los valores de CD4+ y carga viral plasmática del VIH y la progresión clínica y riesgo de infecciones oportunistas[14]. De este modo, el uso de marcadores predictivos de la evolución, sustitutivos de los eventos clínicos, permite predecir el beneficio clínico únicamente con la mejoría de la cifra de CD4+ o la disminución de la viremia.

Hoy día existe un consenso sobre el beneficio del TARGA en fases precoces de la infección por VIH, previamente al deterioro del sistema inmune. Encontrar este punto de corte en estudios clínicos es más difícil, dada la baja incidencia de infecciones oportunistas en pacientes con buena situación inmunológica. En todo caso, ante los datos del estudio SMART que retrasaba el inicio o lo interrumpía con buenos CD4+ pero observaban peor evolución desde el punto de vista de eventos no SIDA[15], todos los expertos coinciden en recomendar el inicio para pacientes con CD4+ menores de 500 cels/ml, y valorar las situaciones con mayores cifras donde podría ser útil su uso (riesgo cardiovascular, hepatopatía, parejas serodiscordantes,…)[16, 17]. Recientemente, la presentación de los datos del estudio START, demostrando un significativo menor riesgo de complicaciones no relacionadas con SIDA en paciente con CD4+ mayores de 500 cels/mmc han reafirmado los

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beneficios del tratamiento precoz, y probablemente sea reflejado en la actualización de todas las guías clínicas de uso clínico de los antirretrovirales[18]. En todo caso hay que considerar que el inicio de tratamiento siempre ha de hacerse de acuerdo con el paciente para asegurar su adherencia al tratamiento.

En la individualización del tratamiento ART se deben considerar factores dependientes del fármaco (eficacia, efectos adversos, interacciones farmacológicas, barrera genética o repercusión de resistencias y conveniencia del régimen (número de pastillas, intervalo de dosis, consideraciones alimenticias), dependientes del paciente (sexo, recuento basal de CD4, gestación activa o búsqueda, presencia de comorbilidades (enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales o psiquiátricas), tuberculosis, drogadicción, adherencia, situación social), y por supuesto marcadores genéticos (HLA B5701 como marcador de posible alergia a abacavir, tropismo viral CCR5 o no), y relación coste-beneficio.

Como hemos mencionado, desde los años 90 sabemos que la estructura básica del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA, o HAART) es la asociación de dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN) y un llamado “tercer fármaco”: un inhibidor de la proteasa (IP), potenciado o no con ritonavir o cobicistat, o un inhibidor de la transcriptasa no análogo de nucleósido (ITINAN) o un inhibidor de la integrasa o un antagonista de los correceptores CCR5. Pero los fármacos específicos son diferentes en el grado de recomendación, y han ido cambiando en los últimos años con la llegada de nuevos fármacos, nuevos datos en los ensayos clínicos y nuevas comparaciones entre ellos. Las ventajas e inconvenientes de cada combinación han sido motivo de análisis y revisión en repetidas publicaciones[19, 20]. 1.2.3. Toxicidad del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)

A pesar de los amplios e importantes beneficios del TARGA, seguimos teniendo problemas. De forma llamativa, los efectos adversos lideran las causas de abandono/cambio del TARGA, y explican recientes diferencias en ensayos clínicos entre unos fármacos y otros. Así, el tratamiento de la infección por el VIH se ha convertido en un complicado balance entre los beneficios de la supresión virológica duradera y el riesgo de toxicidad farmacológica. El retraso en el inicio de tratamiento, problemas de adherencia, cambio de regímenes o incluso la interrupción del tratamiento antirretroviral son con frecuencia

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resultado de la toxicidad farmacológica[21]. Aproximadamente un 25% de los pacientes interrumpen el tratamiento en el primer año debido a efectos secundarios[22]. Los pacientes que refieren efectos secundarios son con frecuencia los menos adherentes a la medicación. De hecho, el miedo a los efectos adversos es la principal razón para negarse a tomar medicación. La cohorte suiza muestra que hasta un 47 y 27% de los pacientes presentan acontecimientos adversos clínicos y de laboratorio, respectivamente, en un estudio realizado en 2008[23]. La importancia de los efectos adversos es diferente según el paciente y el régimen elegido. Como ejemplo en valor absoluto, los efectos del SNC han sido una de las principales causas de cambio debido al amplio uso de efavirenz, aunque los problemas gastrointestinales o tolerancia digestiva han sido proporcionalmente la principal razón para la retirada o cambio del TARGA[24].

La mayoría de los efectos adversos frecuentes se detectan en ensayos clínicos efectuados antes de la comercialización del fármaco. Sin embargo, algunas toxicidades menos frecuentes (como la acidosis láctica con esteatosis hepática) y algunas complicaciones a largo plazo (como los eventos cardiovasculares y la lipodistrofia) no se han reconocido hasta que los fármacos han sido utilizados en población más extensa, de mayor edad o con más factores de riesgo, y durante un tiempo más prolongado, y nos sirven de ejemplo para toxicidades a largo plazo o sus consecuencias. Los estudios observacionales de cohortes de pacientes han documentado mayores tasas de discontinuación y fallo del tratamiento antirretroviral que los ensayos clínicos, dado que los estudios observacionales de “vida real” reflejan mejor lo que sucede en la práctica clínica[25]. La tasa de interrupción del tratamiento antirretroviral en los ensayos clínicos puede no ser representativa del total de la población infectada por VIH, principalmente debido a los criterios de inclusión/exclusión más restrictivos, a la inclusión de pacientes más motivados para tomar el fármaco y al estrecho seguimiento posterior. El número de comprimidos del TARGA y la complejidad del régimen no se ha tenido en cuenta en el análisis, a pesar de que la reducción en el número y frecuencia de comprimidos a tomar cada día es fundamental en la vivencia del tratamiento antirretroviral y de hecho regímenes una vez al día y con mejor tolerancia se asocian a menor discontinuación[22]. Este hecho puede modular, junto con la satisfacción del paciente, la tasa de retirada en presencia de un efecto adverso, como hemos observado con efectos “no graves” como los que aparecían durante tratamiento con

José L Casado ₃₀ Tesis Doctoral

efavirenz, que a pesar de afectar en parte la calidad de vida del paciente se compensaban con el beneficio de un solo comprimido[26].

Los efectos secundarios grupo-específicos más importantes de los ITINAN son el exantema y la hepatitis que en general son leves o moderados, y ambos se relacionan más con la nevirapina[27]. De los efectos fármaco-específicos el efavirenz puede originar hasta en más del 50% de los casos, síntomas neurológicos transitorios (mareos, somnolencia, insomnio, sueños vívidos, confusión, despersonalización) que suelen desparecer a las 2-4 semanas y que obligan a interrumpir el tratamiento en menos de un 5%-20% de los casos[28]. Sin embargo, una reciente revisión de datos de 4 ensayos clínicos han encontrado un aumento significativo del riesgo de ideas suicidas o intentos autolíticos en pacientes que recibían efavirenz[29], un hecho que no parecería sorprendente dados los efectos adversos del fármaco, pero que no se ha corroborado en distintas cohortes clínicas y que por tanto debe ser estimado especialmente en situaciones de riesgo.

Los efectos secundarios más frecuentes de la familia de los IP son la dislipemia (en particular la hipertrigliceridemia) y la resistencia a la insulina (especialmente los IP de primera y segunda generación) que pueden sumarse a un efecto similar al de los análogos de timidina y/o lipodistrofia[30]. El riesgo de estos trastornos es mayor cuando se utiliza ritonavir, ya sea como único IP o como potenciador de otro IP, aunque relacionado con la dosis. El atazanavir (ATV) y el darunavir (DRV), IPs de tercera generación, tienen un perfil metabólico más favorable que el resto[31, 32]. Estas alteraciones metabólicas suelen ser más frecuentes en pacientes con redistribución de la grasa corporal. En estudios de cohortes realizados durante un periodo de tiempo superior a un año se ha demostrado que la duración de la terapia con IP antiguos es un factor de riesgo independiente para desarrollar cardiopatía isquémica[33]. Diferentes estudios de cohortes han mostrado tasas de infarto agudo de miocardio o cardiopatía isquémica superiores hasta en un 75% a la población general ajustada por sexo y edad[34]. Otros estudios de casos-control han encontrado una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular silente, en términos de cardiopatía isquémica, engrosamiento de la capa íntima-media de la carótida, enfermedad vascular arterial periférica y disfunción endotelial[35].

La reacción adversa grupo-específica más importante de los ITIAN, especialmente estavudina y en menor medida zidovudina y didanosina, es un cuadro de acidosis láctica que

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puede llegar a ser mortal. Esta complicación es una consecuencia de la toxicidad mitocondrial de los ITIAN, la cual tiene su origen en la inhibición de la ADN-polimerasa mitocondrial[36]. La toxicidad mitocondrial es también la causa de la lipodistrofia, un síndrome de alteración grasa y metabólica con repercusiones clínicas y psicológicas[37]. Además el uso de análogos de la timidina y en particular de estavudina constituye un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a insulina y diabetes mellitus[38]. Por eso, hoy día solo se contemplan en las recomendaciones dos parejas de ITIAN que además están disponibles en combinación en una sola pastilla, Tenofovir/Emtricitabina (TDF/FTC, Truvada®), o Abacavir/Lamivudina(ABC/3TC, Kivexa®). TDF/FTC ha sido en general mejor tolerado y ha tenido un efecto beneficioso sobre los lípidos, por lo que ha sido el elegido para la mayoría de estudios clínicos y nuevas combinaciones en pastilla única, las llamadas STR (single tablet regimen)[39]. Como ejemplo, la adición de EFV como tercer fármaco (Atripla®) ha sido “gold standard” en terapias de inicio. Por su parte, Kivexa® ha tenido un desarrollo clínico menor, y su uso ha sido menos constante por una ligera mayor incidencia de intolerancia y alteración lipídica, una menor eficacia en cargas virales altas en combinación con efavirenz o atazanavir[40], e incluso por haber estado cuestionado por un discutido aumento de riesgo cardiovascular independiente[41], por lo que ha formado parte de regímenes alternativos. A pesar de tener menor toxicidad mitocondrial, tenofovir puede inducir nefrotoxicidad, cuya incidencia es mayor en los estudios de cohorte que en los ensayos clínicos aleatorizados y que veremos posteriormente con detalle.

También se ha asociado el TARGA a mayor pérdida de densidad mineral ósea (DMO) en pacientes con infección por VIH, donde además la osteopenia y la osteoporosis son más frecuentes, con distintos factores invocados como favorecedores. Es posible que la edad, sexo y tabaquismo, el índice de masa corporal (IMC) bajo, junto con factores genéticos, causas secundarias, y por la propia infección VIH contribuyan de modo importante . El inicio del TARGA, independientemente del régimen utilizado, se sigue de una pérdida de masa ósea inicial que tiende a estabilizarse. De forma importante, todos los estudios observan una mayor pérdida cuando se utiliza TDF, un beneficio cuando se sustituye, y se han desarrollado distintas teorías patogénicas para explicar un efecto directo de este fármaco sobre el hueso. Quizás más destacable es su relación independiente con mayor tasa de

José L Casado ₃₂ Tesis Doctoral fracturas en un estudio de cohortes en EEUU, y la reciente recomendación de su retirada en pacientes con osteoporosis formulada por expertos internacionales[42-44]. 1.3. Situación actual de la infección por VIH 1.3.1. Menor mortalidad

En todo caso, el uso adecuado del TARGA se ha asociado a una disminución progresiva de la mortalidad asociada a la infección por VIH y SIDA, como hemos visto en el apartado de tratamiento antirretroviral. Según las notificaciones recibidas hasta el 30 de Junio de 2014, con datos incluidos hasta diciembre de 2013, desde el inicio de la epidemia en España se han notificado un total de 84043 casos de sida. Tras alcanzar su cénit a mediados de la década de los 90, el número de casos notificados ha experimentado un progresivo declive, que supone un 88,7% desde 1996. De forma llamativa, tras considerar el retraso en la comunicación, se estima que todavía hubo 760 casos de SIDA en el año 2013, con un descenso menor que el observado en los primeros años de introducción de los nuevos fármacos (Figura 5). Figura 5. Descenso de casos de SIDA en España, en función del género. Este descenso de casos de SIDA y mortalidad ha sido observado a lo largo de todo el mundo desarrollado, al generalizarse el uso de la terapia antirretroviral. De este modo, grandes cohortes nacionales han demostrado un beneficio clínico significativo en todos los

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aspectos, con menor mortalidad, menos casos de SIDA y menor número de hospitalizaciones. Quizás lo más llamativo es la traducción de estos resultados en la expectativa de vida de los pacientes. Mientras que previamente a la introducción del TARGA, la expectativa media de vida desde los 25 años era de 8 años, se incrementó a 23 años durante finales de la década de los 90, y alcanzó una media de 33 años, 39 en ausencia de coinfección por virus de la hepatitis C (VHC), en los diagnósticos del 2000 al 2005, una cifra bastante similar a la media esperada en la población (51 años), en un estudio poblacional de la cohorte danesa sobre casi 4000 pacientes VIH[45]. Igualmente, en un estimación de supervivencia en 4612 pacientes VIH de la cohorte holandesa ATHENA, la predicción de expectativa de vida desde los 25 años fue de 52.7 años para varones y 57.8 años para mujeres, muy similar a la esperada en la población general (53.1 y 58.1, respectivamente)[46].

Sin embargo, a pesar del beneficio clínico, seguimos asistiendo a una epidemia en evolución. En los últimos años, y especialmente representativo el año 2013 con la inclusión de los datos del 100% de la población española al incorporarse todas las comunidades autónomas (CCAA), se han diagnosticado 3278 nuevos casos de infección por VIH en España (10.3 casos por 100,000 habitantes). De este modo, se observa una cifra de incidencia de nuevos casos de infección por VIH constante desde el año 2003, que oscila entre 7 y 12 casos nuevos por 100,000 habitantes, especialmente entre pacientes varones con relaciones homosexuales no protegidas, tanto nacidos en España como en otros países. Esta tasa, similar a otros países occidentales, es superior a la tasa media de la Unión Europea (Fig. 6).

Figura 6. Tasa de incidencia (por 100,000 personas) de nuevos casos de infección por VIH.

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De forma importante, el 85% de los nuevos casos eran varones, con una edad media de 35 años, y con diagnóstico tardío hasta en el 50% de los casos (diagnóstico con CD4+ menores de 350 cels/ml). De hecho, al analizar los datos por grupos de edad, se observa que la incidencia en los últimos años (desde 2008, datos de 12 CCAA) es especialmente alta en los pacientes más jóvenes, llegando a cifras superiores a 40 casos por 100,000 habitantes en adultos de 25 a 29 años (Figura 7).

Figura 7. Tasa de nuevos casos de infección por VIH en función de estratos de edad.

En definitiva, nos encontramos ante una situación donde hemos conseguido disminuir la mortalidad por SIDA de forma espectacular, con el consiguiente aumento de supervivencia de los pacientes, pero seguimos teniendo un número nuevo de casos de infección VIH muy alto. Es decir, una llegada constante de pacientes nuevos de edad relativamente joven pero muchos con diagnóstico tardío, y a la vez una población ya diagnosticada y bajo tratamiento antirretroviral con una larga expectativa de supervivencia. Esta fotografía de la situación actual es fundamental para comprender la importancia de este trabajo.

1.3.2. Situación actual. Mayor riesgo de comorbilidades

La disminución de complicaciones relacionadas con el SIDA y la mejoría de la supervivencia son fundamentales. Sin embargo, este hecho no significa haber alcanzado el máximo de beneficio. Desde el principio de la epidemia, se conoce la posibilidad de existencia de reservorios virales, con replicación activa del VIH en el sistema nervioso

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central, ganglios linfáticos y en las células mononucleares[47, 48]. A su vez, se ha demostrado que los pacientes con infección por VIH mantienen una actividad inflamatoria constante, mayor con CD4+ bajos, pero mayor que los pacientes no infectados años después de tratamiento antirretroviral eficaz con supresión mantenida de la replicación vírica[49]. Esta actividad inflamatoria está relacionada con datos de activación inmune persistente, una respuesta del sistema inmune para intentar controlar la replicación del VIH que de forma paradójica produce depleción de células CD4+ y un cambio en el patrón de inmunidad resultante[50]. A su vez, esta activación inmune está mediada por el daño causado al GALT por el VIH, con fenómenos de translocación bacteriana que a su vez se ha asociado a mayor riesgo de progresión[51]. De este modo, la activación persistente de CD4+ y CD8+, secundaria a replicación viral persistente y translocación bacteriana, da lugar a mayor senescencia de estas células y liberación de citoquinas inflamatorias como interferón gamma e interluquina-6 (IL-6). Nuestro grupo y otros han demostrado como la activación inmune es causa de falta de respuesta inmune bajo tratamiento, y es agravada por distintas infecciones crónicas, tales como citomegalovirus o leishmania, en un circulo vicioso difícil de romper[52].

Esta activación inmune e inflamación persistente a pesar de mejorar bajo la supresión virológica, sigue siendo mayor que lo observado en la población no infectada, y es una amenaza constante, dado que se ha demostrado un papel fundamental en el desarrollo de complicaciones. De hecho, la activación inmune, medida como porcentaje de CD8+ activados, como citoquinas inflamatorias, o como cociente CD4+/CD8+, se ha demostrado como predictor de falta de recuperación inmune durante el tratamiento y como marcador de riesgo de desarrollo de distintas complicaciones no previamente relacionadas con el SIDA [53-55], los llamados eventos no SIDA o comorbilidades o, en un espectro más amplio, enfermedades no comunicables (NCD, non communicable diseases, en inglés). Se ha demostrado un papel independiente en mortalidad de distintos marcadores inflamatorios (IL-6, PCR, Dimero D) y marcadores de translocación bacteriana[55]. En la misma dirección pero utilizando otros marcadores, el cociente CD4+/CD8+ disminuido se ha asociado a eventos no SIDA y mortalidad[56]. De forma llamativa, parte de estos fenómenos son similares a los observados en el proceso de envejecimiento normal, con disminución de CD4+ efectores, senescencia y aumento de fenómenos inflamatorios[57].

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En resumen, hemos conseguido disminuir la incidencia de eventos relacionados con progresión de la infección VIH, pero a pesar de ello los pacientes precisan un tratamiento de por vida, que reduce pero no evita la activación inmune, especialmente en pacientes con debut tardío, mientras la mejor supervivencia aumenta la edad media de la población en estudio. Como es fácil de entender, la suma de envejecimiento fisiológico junto a activación inmune persistente y la posible toxicidad del tratamiento antirretroviral crónico va a aumentar el riesgo de comorbilidades en esta población, que se han convertido en la principal causa de complicaciones para los pacientes en seguimiento.

Entre las comorbilidades que se han englobado como de especial importancia se han incluido el deterioro neurocognitivo, los eventos cardiovasculares, la patología renal, el deterioro de la función pulmonar, los trastornos metabólicos y la patología ósea. Es decir, todos los eventos que pueden producirse por la edad y los factores tóxicos (tabaco, alcohol) o tradicionales observados en la población general, que ahora serían agravados por los trastornos inmunológicos (activación inmune, translocación bacteriana, depleción de CD4+, citoquinas inflamatorias) y por la posible toxicidad del tratamiento antirretroviral. Todo este proceso se ha denominado envejecimiento prematuro (“ageing”), para reflejar como estos procesos adelantan de forma patológica el normal proceso fisiológico. En un estudio casos-controles de Guaraldi y cols con 2854 pacientes VIH y 8562 controles, considerando como comorbilidades no infecciosa la hipertensión arterial, diabetes mellitus, eventos cardiovasculares, fracturas óseas y el fracaso renal, la prevalencia de estas comorbilidades fue mayor en todos los estratos de edad en los pacientes VIH, similar en porcentaje entre pacientes VIH de 41-50 años y no VIH de 51-60 años y aún mayor para fracturas óseas o patología renal[58]. De interés, los factores relacionados de forma significativa con esta mayor prevalencia fueron la edad, el sexo varón, un nadir de CD4+ menor de 200 cels/ml y el uso de tratamiento antirretroviral, en una confirmación clínica de la suma de factores como causa de envejecimiento acelerado. Igualmente, otras cohortes han demostrado una prevalencia mayor de la esperada de esta comorbilidades no infecciosas o una incidencia más temprana, que se podría resumir en la presentación de dichos procesos una media de 20 años antes de lo normal. Entre ellas, vamos a prestar especial atención a la patología renal.

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1.4. Enfermedad renal en pacientes con infección por VIH 1.4.1. Clasificación

La patología renal se ha convertido en una de los temas más importantes en pacientes infectados por VIH a pesar de su relativa baja frecuencia en esta población de pacientes jóvenes. En general, se puede clasificar en enfermedades glomerulares por acción directa del VIH-inmunocomplejos-anticuerpos, y en patología renal secundaria a toxicidad por fármacos (Tabla 1).

Del primer grupo, destacar que en 1984 se describieron numerosos casos de una forma única y rápidamente progresiva de glomerulonefritis focal colapsante en pacientes con SIDA que se distingue por la presencia de una dilatación tubular microquística y una inflamación intersticial[59]. Denominada nefropatía asociada al VIH (NAVIH), afecta fundamentalmente a individuos de origen africano, con identificación del alelo ApoL1 como factor clave en la susceptibilidad genética, y mejora después de la introducción del TARGA, apoyado por la mejoría clínica e histológica en los casos que se han documentado, y por los estudios de cohortes retrospectivos[60, 61]. Por ellos hoy día se considera un factor independiente para decidir el inicio del tratamiento ART. 1. Nefropatías glomerulares y vasculares a. Nefropatía asociada al VIH (NAVIH, HIVAN en inglés) b. Nefropatía por depósito de inmunocomplejos asociada a VIH (HIVICK en inglés) c. -Glomerulonefritis membranoproliferativa - Nefropatía por IgA - Glomeruloesclerosis segmentaria y focal no colapsante - Glomerulonefritis membranosa - Glomerulonefritis aguda postinfecciosa - Nefropatía similar a la neuropatía lúpica d. Nefropatía diabética e. Neuropatía hipertensiva f. Microangiopatía trombótica/hipertensión arterial maligna 2. Nefropatías tubulares e intersticiales

a. Necrosis tubular aguda secundaria a enfermedades intercurrentes asociadas con hipoperfusión renal, contrastes yodados o fámacos

b. Nefropatías tubulares por fármacos (foscarnet, anfotericinaB, aminoglucósidos, AINE, tenofovir) c. Nefropatías intersticiales asociadas a hipersensibilidad a fármacos (nefritis intersticial inmunoalérgica) d. Nefropatias obstructivas intrarrenales o extrarrenales (en ocasiones secundarias a fármacos como sulfadiazina, indinavir o atazanavir)

José L Casado ₃₈ Tesis Doctoral

e. Nefropatías intersticiales asociadas a infecciones (tuberculosis, hongos, Salmonella, Legionella, Streptococcus pneumoniae, virus) f. Nefropatias intersticiales por infiltración tumoral(linfomas, mieloma) Tabla 1. Principales enfermedades renales en el paciente con infección por el VIH Además de la nefropatía por VIH (NAVIH), son diferentes con respecto a la población general la rara nefropatía por depósito de inmunocomplejos asociada a VIH y las nefropatías debidas a antirretrovirales. El resto, tales como las secundarias a hipertensión o diabetes son conocidas y frecuentes en la población no infectada por VIH, cursando ahora con mayor precocidad o mayor repercusión al asociarse a otras causas.

1.4.2. Medidas de función renal. Cambios con respecto a población no VIH

Para poder hablar de alteración, toxicidad o disfunción de un órgano es necesario conocer qué herramientas disponemos y su fiabilidad. Como sabemos la función renal es fundamental para el mantenimiento del entorno extracelular necesario para el funcionamiento de las células. Para ello, se encarga de la excreción de los productos del metabolismo (urea, creatinina, ácido úrico) y ajusta la excreción urinaria de agua y electrolitos a la producción endógena. La unidad funcional de los riñones son las nefronas, que encontramos en número de 105-106 en cada riñón. Cada nefrona se compone de glomérulo, túbulo proximal, asa de Henle y túbulo distal, y la actividad funcional que realiza son la filtración de agua y solutos, la reabsorción tubular activa de sustancias que no deben perderse a pesar de haber sido filtradas y la secreción tubular activa para regular la expulsión de diferentes productos, endógenos y exógenos, formando el filtrado definitivo. Las unidades filtradoras, los glomérulos, filtran aproximadamente 180 litros por día de plasma, pero en condiciones normales no pueden pasar moléculas de alto peso molecular como la albúmina o las células sanguíneas. El filtrado glomerular (FG) o tasa de filtrado glomerular (TFG) es igual a la suma de las tasa de filtración en todas las nefronas. Dado que la unidad básica de la función renal es la nefrona, que se ocupa de formar el filtrado, una disminución del número de nefronas funcionantes debería producir un descenso del filtrado glomerular. Igualmente, la importancia del túbulo proximal en la reabsorción y secreción activa de sustancias debería verse reflejada en alteraciones en la orina.

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1.4.2.1· Marcadores de filtrado glomerular (FG).

El FG es una medida directa de la función renal y refleja el número de nefronas funcionantes, correlacionándose con la aparición de síntomas, con la progresión de la enfermedad renal y con las alteraciones estructurales como la fibrosis túbulo-intersticial. Su conocimiento es esencial para la detección y manejo de enfermedad renal aguda y crónica y para la dosificación y ajuste del tratamiento antirretroviral. Los valores normales de FG dependen de la edad, sexo y tamaño corporal, siendo aproximadamente de 130 ml/min/1.73 m2 _{para los varones jóvenes y de 120 ml/min/1.73 m}2 _{para las mujeres jóvenes y declinando}

progresivamente con la edad: se estima que se produce un descenso fisiológico de 1 ml/min por año a partir de la edad adulta[62]. Los mejores marcadores de FG deberían ser sustancias biológicamente inertes que no se metabolicen, que idealmente no se unan a proteínas y se distribuyan de forma homogénea por el cuerpo, que pasen libremente los capilares glomerulares y no sufran procesos de reabsorción o secreción tubular que afecte su concentración plasmática. Sin embargo, estas sustancias ideales no existen en el interior del organismo y deben ser administradas desde el exterior para su medición posterior, tales como los derivados de productos vegetales iohexol o inulina o productos isotópicos[63]. Como es fácil de entender, no son de aplicación en la rutina diaria y sólo se usan en estudios para determinar el FG real o “actual”. La sustancia más parecida en el organismo humano es la creatinina, un producto del metabolismo muscular que pasa libremente los capilares glomerulares. Sin embargo, no es una herramienta exacta para evaluar el FG ya que tiene problemas de variabilidad biológica, especialmente debidas a edad, sexo y raza pero también a la cantidad de masa muscular, dietas ricas en carne o suplementos, y ya menos importante, a interferencias analíticas y problemas de estandarización entre laboratorios[64]. Además, alrededor del 15% de la creatinina sérica es expulsada del organismo por mecanismos de secreción tubular activa en el túbulo proximal, un fenómeno más importante en situaciones de bajo FG[65]. Es importante considerar que la creatinina sérica comienza a incrementarse cuando el número de nefronas funcionantes es menor del 50% del basal.

El aclaramiento de creatinina (ClCr) en orina de 24 horas da un resultado más exacto del FG, sin embargo, su uso en la rutina diaria es complejo y puede resultar impreciso

José L Casado ₄₀ Tesis Doctoral

debido a los inconvenientes asociados a la recogida de la orina de 24 horas por los pacientes, salvo en casos de ingreso hospitalario. Además, sobreestima el verdadero valor del FG en individuos con función renal normal, como hemos mencionado por incluir la parte secretada, por lo que sólo se recomienda en aquellas situaciones en las que sea imposible estimar el FG por otros métodos.

Así, en la actualidad se recomienda el uso de fórmulas que permiten estimar el filtrado (FGe) a partir de la creatinina sérica, ajustando por la edad, sexo y raza (Tabla 2). Las fórmulas mas conocidas y validadas en distintos grupos son la ecuación de Cockcroft-Gault (CG), la ecuación MDRD (por ser desarrollada por el grupo para, en ingles, Modification of Diet in Renal Disease), y la ecuación CKD-EPI (del inglés Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). [66-68] Marcador Ecuación Comentario Cockcroft-Gault [66] CrCl = ([140 - edad] ×peso)/(72 × CrS) × 0.85 si mujer -Práctico con FGe<60 ml/min/1.73 m2 -Sobreestima FG actual cuando FGe ≥60 mL/min/1.73 m2 4-MDRD [67] FGe= 186 × Cr S − 1.154 x edad − 0.203 × 0.742 si mujer × 1.212 si raza negra -Práctico con FGe < 60 ml/min/1.73 m2

-Infraestima FG cuando FGe ≥60 mL/min/1.73 m2

CKD-EPI [68] FGe = 141 × min(CrS/κ,1)α × max(Cr S/κ, 1) ‒1.209 × 0.933 edad × 1.018 si mujer× 1.159 si raza negra

Donde κ= 0.7 para hombres y 0.9 para mujeres; α= −0.411 para hombres y −0.329 para mujeres; min indica mínimo de Cr S/κ o 1; y max indica máximo de CrS/κ o 1.

-Validez similar que MDRD con FGe <60 ml/min/1.73 m2

-Más precisa que MDRD especialmente cuando FGe ≥60 ml/min/1.73 m2

-Sobreestima FG actual cuando ≥60 ml/min/1.73 m2_{, pero en menor nivel que} el MDRD. Tabla 2. Ecuaciones para estimar el FG. Ventajas e inconvenientes. Abreviaturas: FGe, tasa de filtrado glomerular estimado; CrS creatinina sérica; CrCl, aclaramiento estimado de creatinina; Unidades: Cr S en mg/dL, edad en años, peso en Kg.

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La ecuación de Cockcroft-Gault está basada en un estudio de 249 varones hospitalizados (con aclaramientos de creatinina entre 30 y 130 ml/min/1.73 m2) y se encontró muy buena correlación con el aclaramiento de creatinina en orina en ml/min, aunque de forma global, podemos decir que la ecuación de CG puede sobreestimar el FG cuando está en rangos normales (>90 ml/min/1.73 m2_{), y al incluir el peso en el numerador se altera en} caso de obesidad o caquexia. Sin embargo, distintos estudios han subrayado su validez y sencillez de uso, y es el preferido en caso de determinaciones farmacocinéticas. La ecuación MDRD deriva de un estudio con 1.628 pacientes con nefropatía crónica (FG 20- 60 ml/min/1,73 m2_{), aunque el estudio no incluía pacientes diabéticos y también se}

excluyeron pacientes ancianos, infectados por VIH, o con proteinuria severa. Tiende a infraestimar en pacientes con FG en rangos normales (alrededor de un 12%). En 2009 se presentó una nueva estimación del FG, descrita por la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Los autores desarrollaron esta nueva ecuación combinando datos de 8254 pacientes con FG medido en 10 estudios observacionales, como una mejor alternativa a los test de despistaje habituales en pacientes con función renal relativamente bien preservada. La idea era encontrar una ecuación que estimase el FG a partir de la creatinina con igual precisión que el MDRD para FG < 60 ml/min/1.73m2 _{y con mayor}

exactitud para FG > 60 ml/min/1.73 m2. Se ha demostrado que infraestima el FG en menor proporción que MDRD (media, 6%)[69, 70].

La estimación del FG a través de la creatinina sérica en los pacientes VIH puede conllevar importantes errores debido a su metabolismo alterado, alteraciones de la composición corporal, y exposición a múltiples fármacos que afectan la secreción tubular de creatinina como luego veremos que ocurre con nuevos antirretrovirales como dolutegravir o cobicistat. Como sucede en la población general, la precisión de los métodos que estiman el FG disminuye a medida que este aumenta. De forma global, la ecuación CKD-EPI es más precisa que la ecuación MDRD y esta a su vez más precisa a la hora de estimar el FG que la de C-G. Dado el gran impacto de la enfermedad renal en estos pacientes, estos hallazgos pueden ser de gran importancia en la práctica clínica diaria. La mayor precisión de la ecuación CKD-EPI podría mejorar la toma de decisiones en los pacientes con disminución leve o moderada de la función renal, pero que mantienen valores sobre 60 ml/min/1.73 m2_.

José L Casado ₄₂ Tesis Doctoral

La ausencia de una reducción del FG no descarta la existencia de ERC pues diversas enfermedades renales, sobre todo en sus etapas iniciales, pueden cursar con tasas de FG normales o incluso elevadas. Por ello, junto a la estimación del FG, es necesaria la determinación de marcadores urinarios de daño renal, como la proteinuria y la glucosuria.

1.4.2.2. Proteinuria

La proteinuria o presencia de proteínas en orina por encima de los límites máximos fisiológicos (<150 mg/1.73m2_{/d) es uno de los indicadores más precoces de enfermedad}

renal, traduciendo una alteración en la permeabilidad de la membrana basal glomerular, o en la reabsorción tubular renal. En función de sus causas y origen la proteinuria puede ser glomerular (alteración en la filtración), con aparición de albúmina en orina, por sobrecarga en la filtración (la elevada concentración de proteínas en plasma determina una mayor filtración, como en las gammapatías monoclonales) y tubular (generalmente, esta última de menor cantidad y con mayor proporción de proteínas de bajo peso molecular, como la beta-2 microglobulina), por dificultad en la reabsorción.

Desde el punto de vista cuantitativo, la microalbuminuria se define por la presencia de albúmina en cantidad superior a los 30 mg/d, pero menor de 300 mg/d. La macroalbuminuria es la eliminación de esta proteína en orina por encima de los 300 mg/d. La presencia de proteinuria en niveles relativamente bajos es un marcador precoz no sólo de progresión y aparición de insuficiencia renal sino de eventos cardiovasculares e incluso mortalidad[71]. La microalbuminuria es un hallazgo frecuente en los pacientes con infección VIH, ya que hasta 11% de los pacientes la presentan a pesar de niveles normales de creatinina[72]. Por todo ello, resulta imprescindible la cuantificación de proteinuria en estos pacientes, para lo que existen diferentes métodos. a. Recogida de orina de 24h Mide la cantidad de proteína excretada en la orina recogida durante 24 horas. Se considera el patrón de referencia para medir la proteinuria pero es imprecisa debido a errores en la recogida. b. Tira reactiva En la actualidad, la tira reactiva colorimétrica permite diagnosticar si hay o no proteinuria y aproximadamente en qué rango puede estar según la cantidad de cruces: trazas 15-30