Factores de riesgo

En una primera evaluación detallada de la importancia de distintos factores de riesgo, encontramos que la prevalencia de DT oscila entre 9% y 83%, en función de diferentes factores, como las diferencias en edad y otros factores clásicos como coinfección por VHC, HTA, DM o tiempo de tratamiento antirretroviral previo prolongado. En todos los estudios, la mayoría corte-transversales, se han encontrado como factores asociados a disfunción tubular durante el uso de TDF, una mayor edad, el uso de IPs, especialmente atazanavir y lopinavir, u otros nefrotóxicos, que incrementan el riesgo entre 2 y 4 veces, y que podemos llamar factores consistentes[162, 164], mientras en estudios aislados, pero no menos importantes, se ha definido la presencia de polimorfismos genéticos en el gen que codifica los transportadores tubulares, especialmente en el gen de la proteína MRP4, la coinfección VHC, un diagnóstico previo de SIDA, la HTA, DM, el bajo peso, o un recuento

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CD4+ nadir menor de 200 cels/mmc [199].

En nuestro estudio, se encontró mayor prevalencia de alteraciones tubulares como la proteinuria y fosfaturia en pacientes con coinfección por VHC, HTA o DM, pero en un estudio de regresión logística los factores fundamentales para el desarrollo de disfunción tubular fueron la edad, un menor FG al inicio del régimen, el género femenino, y la historia de tratamiento previo. Es importante señalar que estos factores se han asociado a mayores niveles plasmáticos de TDF[146, 200], lo que como antes manifestamos, es una de las hipótesis patogénicas del daño renal por TDF, dado que se ha demostrado que la toxicidad renal por TDF es concentración-dependiente[142-144, 150]. De hecho, hubo una correlación entre edad y menor FG de inicio, al igual que en los pacientes con tratamiento previo prolongado, y las mujeres tenían un menor IMC de forma significativa. Es decir, todos los factores se asocian con menor FG o/y menor IMC, sugiriendo que estas dosis pueden ser altas en determinados subgrupos de pacientes[146]. De hecho, se está procediendo a la evaluación clínica de una nueva prodroga de tenofovir, TAF o tenofovir alafenamida, que produce niveles plasmáticos de TFV un 90% menores, que se ha asociado a menor toxicidad renal, y que incluso se está probando en dos diferentes dosis, 10 mg y 25 mg, en función del uso de IPs o cobicistat para evitar alcanzar niveles elevados [201, 202]. No existe consenso sobre la concentración plasmática de TDF a partir de la cual se pueden observar alteraciones de la función tubular renal, aunque en estudios previos, un punto de corte de niveles de TFV que predice la alteración de la reabsorción tubular de fosfato fue de 133,5 ng/mL[154]. De este modo distintos factores pueden influir a través de menor FG basal y no sólo por favorecer un daño tubular latente, y hay que considerar que un menor FG durante el tratamiento puede además establecer un circulo vicioso al aumentar los niveles de TDF de forma progresiva [144]. Además estos factores pueden influir en la prevalencia de disfunción tubular al ser causa de alguno de las anomalías tubulares que forman parte de su definición. La HTA, DM o la coinfección por VHC son causa de toxicidad renal y menor FG [203, 204], y son causa independiente de proteinuria, generalmente albuminuria[205], pero también pueden ser un factor independiente de proteinuria tubular [193]. En este estudio, observamos mayor albuminuria en pacientes con estos procesos, mayores niveles significativos de proteinuria en caso de VHC, y especialmente, mayor fosfaturia en pacientes hipertensos y con

José L Casado ₁₃₄ Tesis Doctoral

coinfección por VHC. Este hecho, el daño tubular relacionado con un proceso que hipotéticamente causa más lesión glomerular que tubular, puede ser debido a cierto grado de daño tubular latente previo, menor FG y por tanto mayores niveles de TFV, o a la progresión de la afectación tubular a un daño glomerular secundario. En todo caso, no encontramos asociación entre estos factores clásicos y uricosuria o glucosuria, lo que sugiere que distintos factores pueden contribuir de diferente manera. Así, la coinfección por VHC podría facilitar la proteinuria de forma directa, pero al disminuir el FG podría favorecer los niveles elevados de TFV en la célula tubular renal.

Debido al diseño corte transversal, no podemos hacer un correcto cálculo de la incidencia de disfunción tubular, aunque dado que los pacientes tenían diferente tiempo de tratamiento podemos representar gráficamente una estimación de tiempo hasta desarrollo de esta complicación. De importancia, la incidencia en los pacientes con pocos años de tratamiento fue baja, con una estimación del 6% a los 3 años, y menos de la mitad de los pacientes presentaban esta complicación después de más de 100 meses de tratamiento. Sin duda existe un sesgo de selección, dado que pacientes con largo seguimiento y deterioro de la función renal podrían haber abandonado el régimen con TDF y aquellos pacientes muy pretratados con TDF son un grupo seleccionado, lo que refuerza incluso la importancia del desarrollo de esta complicación con el tiempo de tratamiento. Encontramos la asociación de distintas anomalías tubulares con tiempo en TDF, y distintos autores han resaltado esta variable como fundamental, pero no fue independiente en el análisis multivariable de disfunción tubular en nuestro estudio. Dado que se ha demostrado toxicidad mitocondrial a las pocas semanas de uso de TDF, este hecho sugiere que existen pacientes con daño tubular relativamente precoz, mientras otros precisan el acúmulo de factores o una mayor severidad de la afectación tubular para producir alteraciones objetivables. Es decir, la disfunción tubular sería la intersección de tiempo e intensidad de la toxicidad mitocondrial por TDF a nivel del túbulo proximal renal.