LA RED INMUNITARIA COMO AFIRMACIÓN DEL YO

Los dilemas ya evocados siguen intactos a menos que se acepte abandonar el concepto de partida del honor autotoxicus. Actualmente está establecido que los anticuerpos que circulan normalmente se unen a muchas moléculas del yo (si no a todas...) tanto en el embrión como en el adulto. Ya no se puede interpretar que estos anticuerpos están dirigidos contra las moléculas del yo. De hecho, los anticuerpos que se encuentran en gran concentración al principio de las enfer- medades autoinmunitarias son inofensivos en el índice normal.

Pero hay algo más importante aún: no se puede ignorar que los anticuerpos que están en circulación, a los que se les imputa la responsabilidad de la discriminación del yo/ no-yo, forman parte del yo. Esto implica la existencia de anticuerpos que se unen a otros anticuerpos, los que en jerga técnica se denominan anticuerpos "anti- idiotípicos". De esta manera, los anticuerpos libres y aquellos unidos

a las membranas celulares no son elementos individuales separados en clones, sino que están íntimamente unidos los unos a los otros para formar, hablando con propiedad, una organización en red. Esta idea fue propuesta por primera vez por Jerne (aún él) en 197412,

e hicieron falta diez años para que fuera aceptada. Es así como, por primera vez, se vuelve progresivamente necesario considerar el sistema como funcionando según su propia dinámica interna13.

Esta perspectiva pone en duda la noción de un sistema inmunitario heterónomo.

Imaginemos un antígeno extraño penetrando en el organismo. Una parte del antígeno, su determinante antigénico, será reconocida por ciertos anticuerpos. Designemos este perfil molecular con la letra E (por "epítope" en jerga técnica). De acuerdo al modelo antiguo, se trataría de un anticuerpo anti-E listo para eliminar el antígeno portador de E. El reconocimiento interviene sólo entre los dos y el antígeno conserva su papel selectivo. En la teoría de la red, este diálogo privado no tiene sentido. En primer lugar, porque ya no se trata de un vínculo bipolar, sino de un vínculo múltiple entre E y varios anticuerpos anti-E. Pero, de una manera más signi- ficativa, porque ahora es necesario tomar en cuenta los anticuerpos que se vinculan con los idiotopos de los anti-E. Estos últimos, a su vez, tendrán anticuerpos que se vincularán a sus idiotopos y así sucesivamente... De ello se deduce que siempre nos enfrentaremos a clases de anticuerpos que, al menos parcialmente, se parecerán al epítope E. Para decirlo de una manera más simple, el antígeno sólo podrá entrar en la red en la medida en quejw exista un anticuerpo en circulación que posea un perfil molecular suficientemente parecido al suyo, es decir, una "imagen interna". El antígeno deja de ser un "determinante" y se transforma en una perturbación leve en una red en movimiento perpetuo. Esto significa que los efectos

12 N. Jeme (1974), "Towards a network theory of the immune system", Ann. Immun. Inst.

Pasteur 125C:373-389, N. Jerne (1984), "Idiotypic networks and other preconceived

ideas", Immunol. Revs. 79:5-24.

131. Lundqvist, A. Coutinho, F. Vareia y D. Hoimberg (1989), "Evidence for the functionai dynamics in an antibody network", Proc. Natl. Acad. Sci (EE.UU.).

de la intrusión de un antígeno variarán de acuerdo al conjunto del

contexto de la red.

Ahora podemos comprender cómo el punto de vista heteró- nomo acerca del sistema es debilitado a través del simple examen de la lógica de la red que lo construye. Evidentemente, cuando el inmunólogo inyecta una gran cantidad de un antígeno, la respuesta inmunitaria se parece a una respuesta heterónoma. El concepto de red subraya el hecho de que ésta es una situación de laboratorio, muy artificial. Normalmente no recibimos grandes cantidades de un antígeno. Poseemos cantidades reducidas de diferentes moléculas del cuerpo que cambian con el tiempo, y estamos expuestos a canti- dades reducidas de moléculas durante la respiración y la alimen- tación. En otras palabras, el sistema es fundamentalmente una unidad autónoma sensible a todo tipo de modulaciones que actúan cambiando sutilmente los niveles internos, pero no es en ningún caso una máquina para producir respuestas inmunitarias. Es así, por ejemplo, como los animales que no son expuestos a ningún antígeno después del nacimiento (,antigen-fi-ee animalsj desarrollan un sistema inmunitario absolutamente normal; esto está en clara contradicción con la teoría de la selección clonal que habría predicho la atrofia del sistema inmunitario en esas condiciones.

La siguiente etapa de nuestro análisis consiste en abandonar la noción de sistema inmunitario como instrumento de defensa destinado a responder a los sucesos exteriores y concebirlo en tér- minos de afirmación de sí mismo, estableciendo una identidad del

cuerpo en la unidad del ambiente somático a través de la especi-

ficación y la conservación de los componentes moleculares. En este nivel, el sistema inmunitario adquiere toda su dignidad y toma su lugar en la investigación actual de las redes biológico-cognitivas. En estas redes, la riqueza de las interconexiones genera niveles internos mediante procesos distribuidos. Más precisamente, la dinámica de encuentros entre anticuerpos y células regula la cantidad de linfocitos y los niveles de perfiles moleculares en circulación. Esta idea es análoga a la de la red de especies que otorga una iden- tidad a los ecosistemas al interior de su medio ambiente. Lo que es interesante aquí es que esta ecología de linfocitos modifica el cuerpo

al interior del cual ella existe, cuerpo que, al mismo tiempo, la determina.

La danza mutua entre el sistema inmunitario y el cuerpo es la clave del punto de vista propuesto aquí, puesto que es esta danza la que permite al cuerpo poseer una identidad cambiante y plástica a lo largo de su existencia y de sus múltiples interacciones. El estable- cimiento de la identidad del sistema, en lugar de ser una reacción contra los antígenos, es una empresa positiva y creativa. Aquí se considera que el trabajo de precisar la identidad es, a la vez, lógico y biológicamente primario; la historia antigénica (ontogénica) modula la unidad en segundo lugar.

El lector se habrá seguramente dado cuenta de que esta presentación del sistema inmunitario es esquemática y simplificada: nuestro propósito aquí es definir algunos conceptos fundamentales y una arquitectura lógica. En este sentido es importante comprender bien lo que abarca hoy la "perspectiva de red" en inmunología. La realidad de los anticuerpos antiidiotípicos es muy reconocida actual- mente y, para la mayoría de los inmunólogos, la red inmunitaria significa una cadena de antiidiotipos sucesivos. Sin embargo, toda la riqueza de los procesos de la red y de sus propiedades emergentes permanece sin ser completamente aclarada en inmunología. La cantidad de investigaciones experimentales que estudian específi- camente los problemas de la red inmunitaria pueden contarse con los dedos de una mano, y en cuanto a las exploraciones teóricas, éstas apenas comienzan14. El progreso depende esencialmente de

nuestra capacidad de abandonar la metáfora de la inmunidad como aparato de defensa (incluso cuando ésta es empleada a través de un proceso de red idiotípica). Se trata de aprender a considerar esta red como el artífice de una identidad molecular, es decir, verla como un sistema inmunitario autónomo. Por lo tanto, se pone én- fasis en la fabricación de un yo autónomo en lugar de situarlo en la heteronomía y la exterioridad.

14 F. Varela y A. Coutinho, "Immune networks: Getting on to real ground", Immunol.

Today (por imprimir); Perelson, A. (Ed.), Theoretical Immunology, 2 vols. Addison Wesley,

Tratemos ahora de comprender cómo se aclara esta con- cepción de una red autónoma con la "paradoja instauradora" de la inmunología, y el eterno problema de la discriminación entre el yo y el no-yo. La respuesta es de hecho muy simple y no difiere de aquella que conlleva la solución de cualquier paradoja: basta con salir del ámbito en que ésta es aún válida. En el presente caso, esto significa que el sistema inmunitario fundamentalmente no

discrimina (no puede discriminar) entre el yo y lo que no pertenece

al yo. La red, en movimiento perpetuo, sólo puede ser perturbada o modulada por intrusos antigénicos, respondiendo así sólo a lo que ya está y se le parece. De ello se deduce que todo antígeno que perturbe la red inmunitaria es por definición un "antígeno en el interior" y, en consecuencia, no hará sino modular la dinámica de la red. Cualquier cosa que no pudiera comportarse de esa forma sería simplemente un sinsentido y bien podría desencadenar una respuesta inmunitaria "refleja", es decir, una respuesta producida por procesos casi automáticos que sólo se encuentran en la periferia de la red. La antigua discriminación yol no-yo se transforma, en esta perspectiva, en una distinción yo/ sin sentido.

Normalmente, los antígenos se asimilan a través de la alimen- tación o la respiración y su presencia es regulada mediante los múltiples circuitos en los que pueden participar. Así se conservarán pocos índices de antígenos y de anticuerpos. Es también el caso de los elementos constitutivos del cuerpo. A lo largo del desarrollo, las moléculas del yo interactúan con los componentes inmunitarios de tal manera que sus niveles se conservan dentro de ciertos límites, puesto que estos están integrados dentro de una actividad inmunitaria permanente. Así, se puede demostrar, por ejemplo, que el nivel de la hormona renina es controlado por múltiples anticuerpos normalmente presentes en el sistema inmunitario del individuo. Se debe mencionar que este fenómeno permanente no es necesariamente (y generalmente no lo es) un problema de estabilidad: la variedad y el "tumover" de los componentes son demasiado elevados. Se trata más bien de un problema de viabilidad, o de trayectorias que cambian constantemente que, a pesar de todo, se aislan en el interior de ciertos límites. Esto es lo que queremos

decir cuando hablamos de la afirmación positiva de una identidad molecular: lo que somos en el ámbito molecular y lo que nuestro sistema inmunitario es, representan dos entidades en relación recíproca de co-evolución.

El lector, acostumbrado a pensar en la inmunidad en términos de defensa, se impacienta. Usted bromea, dice; piense, por ejemplo que cuando nuestra inmunidad está debilitada, como ocurre en el caso del Sida, inmediatamente nos vemos asolados por agentes patógenos. Es indiscutible que el sistema también es capaz de dar una respuesta inmunitaria para reaccionar frente a una infección. Esta respuesta se producirá cuando la cantidad de antígenos sea demasiado importante, o cuando éstos penetren demasiado rápido y pongan en funcionamiento mecanismos específicos que acaban en una respuesta inmunitaria, inclusive en la inflamación en el lugar de la herida. Estos mecanismos son, en su mayoría, independientes de los procesos de red descritos anteriormente. Esta reactividad in- munitaria del tipo "reflejo" ha sido el objeto casi exclusivo de la in- munidad clásica. No se trata de negar el papel de defensa, sino de verlo como una manifestación o caso límite de algo más fundamental: una identidad celular y molecular históricamente construida.

3. LAS IDENTIDADES DEL CUERPO: LA EMERGENCIA Y LA AUTONOMÍA