Existen un gran número de procesos regulados por mecanismos epigenéticos, aquí se comentaran un par de ejemplos relevantes para este trabajo.
2.2.1. Inactivación del Cromosoma X
En aquellos individuos que tienen más de un cromosoma X (mayoritariamente mujeres) se produce el fenómeno de inactivación de casi todo el cromosoma X, exceptuando, principalmente, las dos zonas de homología con el cromosoma Y (regiones pseudoautosómicas PAR1 y PAR2) de tal manera que en cada célula solo se encuentra activo un cromosoma X completo. La inactivación del cromosoma paterno o materno es generalmente aleatoria, pero una vez establecida, todas las células descendientes tendrán el mismo cromosoma X silenciado. Se trata de un proceso complejo, que comienza en el centro de inactivación del cromosoma X (XIC), y en el que participan distintos mecanismos epigenéticos como los lncRNA (XIST), la modificación de histonas (acetilación, metilación, etc.), variantes de histonas (macroH2A), metilación del DNA y remodelación de la cromatina (figuras 11 y 12).
Figura 11: Cromosoma X y localización de PAR1, PAR2 y XIC. La posición de las dos
regiones pseudoautosómicas se indica en azul, y en rojo el centro de inactivación del cromosoma X. En la ampliación del XIC, obtenida de Chang et al. (2006), se representa en rojo los ncRNAs y en amarillo los genes codificantes.
Figura 12: Representación esquemática de las marcas epigenéticas observadas en
nucleosomas de cromosoma X activo e inactivo. Imagen modificada de Chang et al. (2006).
2.2.2. Impronta génica
Al igual que la inactivación del cromosoma X, la impronta génica es un proceso selectivo de expresión génica diferencial regulado por distintos mecanismos epigenéticos, pero en este caso, determinado por el origen parental de los alelos.
Existen más de 200 genes sometidos a impronta en humanos, 97 demostrados y 107 predichos, agrupados generalmente en distintas regiones cromosómicas (base de datos Geneimprint; http://www.geneimprint.com). La función de muchos de estos genes está relacionada con el crecimiento y desarrollo embrionario, placentario y neonatal. En general, los genes con expresión paterna, como IGF2, promueven el crecimiento, mientras que los genes con expresión materna, como H19 o CDKN1C, lo reprimen, habiéndose propuesto dos hipótesis distintas para explicar este fenómeno (Moore y Haig, 1991; Varmuza y Mann, 1994). Además, muchos genes improntados se expresan en SNC y participan en procesos neurológicos o relacionados con el comportamiento del individuo, como por ejemplo UBE3A o DLK1. Por otro lado, el efecto de impronta en determinados genes puede estar restringido a linajes o períodos de desarrollo específicos de células, lo que puede dificultar su identificación y estudio.
Se conocen distintos síndromes causados por alteraciones en la impronta, cursando alguno de ellos con DI y distintos grados de retraso en el desarrollo (apartado 3.2 de la introducción). Además, en autismo se ha observado un
PAR1 PAR2 XIC X activo X inactivo H2A H2A H2A H2B H2B H4 H3 H3 H4 H2B H2B H4 H3 H3 H4 Re p resión Activación Acetilación de H H3K4me3 H3K9me2/3 H3K27me2/3 H4K20me3 H2A Ubiquitinación Metilación DNA
efecto dependiente del origen parental en algunas variantes genéticas (Fradin
et al., 2010; Kistner-Griffin et al., 2011). Todo esto apunta hacia una posible
implicación de genes improntados en este tipo de trastornos del neurodesarrollo. La mayoría de los genes improntados se encuentran agrupados en dominios, regulados de forma coordinada por una región denominada control de impronta (ICR: imprinting control region). Las ICRs presentan un patrón diferencial de metilación establecido durante la gametogénesis (gDMR), que se mantiene tras la fertilización, en las células somáticas, mientras que en las células germinales este patrón es borrado y restablecido para formar los nuevos gametos en función del género del individuo. La mayoría de los gDMRs identificados presentan una metilación del alelo materno, establecido durante la ovogénesis. Además, dentro de los dominios cromosómicos que contienen a los genes improntados también es habitual la presencia de otros marcas epigenéticas, como DMR somáticas o distintas modificaciones de histonas, y al menos uno de estos genes suele ser un lncRNA (Ishida y Moore, 2013; Barlow y Bartolomei, 2014) (tabla 6). Existen distintos modelos para explicar el proceso de regulación epigenética en la impronta, a continuación mencionaremos dos ejemplos.
Tabla 6: Ejemplo de agrupaciones de genes sometidos a impronta.
Región ICR Genes
gDMR met expresión materna expresión paterna
11p15
H19 DMR
(ICR1) ♂ H192 IGF2, IGF2-AS
KvDMR1 (ICR2) ♀
KCNQ11, KCNQ1DN, CDKN1C, SLC22A18,
SLC22A18AS, PHLDA21, KCNQ1OT1
2
15q11.2 PWS/AS ICR ♀ UBE3A1, ATP10A PWRN1, NPAP1MKRN3, MAGEL2, NDN, 1, SNRPN,
SNURF, snoRNAs (HB11-85)
14q32.2 IG-DMR ♂ MEG3snoRNAs 2, MEG82, DLK1, RTL1
1Expresión diferencial dependiente de tejido. 2lncRNA.
met: alelo metilado; ♀: materno; ♂: paterno.
2.2.2.1. Modelo aislante: H19 DMR
Este modelo se basa en el bloqueo de la interacción entre potenciadores y promotores por la acción de la ICR situada entre ellos. Un ejemplo que se ajusta a este modelo se produce en la regulación de los genes H19 e IGF2 de la región 11p15.5. El alelo paterno de la DMR anexa a H19 se encuentra completamente metilado, mientras que el materno está desmetilado. Esta región contiene siete sitios de unión al factor de transcripción CTCF, de tal forma que en el alelo desmetilado la unión del factor CTCF favorece la expresión de H19 y bloquea la expresión de IGF2, mientras que en el alelo metilado no se puede producir la unión de CTCF, facilitando indirectamente la expresión de IGF2 (figura 13).
Figura 13: Representación del modelo aislante de impronta en el dominio H19/IGF2.
2.2.2.2. Modelo lncRNA: KvDMR1
Este modelo se basa en el silenciamiento de la expresión de genes improntados mediado por lncRNA. El lncRNA KCNQ1OT1 representa un ejemplo del modelo. La expresión de este lncRNA está regulada por KvDMR1, que se encuentra metilado en el alelo materno y desmetilado en el alelo paterno. Cuando KvDMR1 está metilado, KCNQ1OT1 está silenciado y el resto de genes improntados se expresa, mientras que cuando KvDMR1 está desmetilado,
KCNQ1OT1 se expresa y bloquea la expresión de los otros genes improntados
(figura14).
Figura 14: Representación del modelo lncRNA de impronta en el grupo de genes regulado
por KvDMR1.