Proteínas y su asociación a la morfología y patogenicidad de Candida

albicans

La morfología de C. albicans varía entre blastospora, pseudohifa e hifa, y por tanto un número importante de cambios deben de ocurrir en la pared celular del hongo. Existe una gran variedad de señales que favorece in vitro la formación de los micelios tales como el aumento de la temperatura (37˚C), pH neutro o la adición de suero o N-acetilglucosamina, produciendo además de un aumento en la síntesis de la quitina (Munro, Schofield, Gooday, & Gow, 1998), la sobreexpresión de determinadas proteínas a lo largo de la formación de los tubos germinales, tales como, la Hwp1 (Staab, Bradway, Fidel, & Sundstrom, 1999), proteína regulada por las hifas (Hyr1) (Bailey, Feldmann, Bovey, Gow, & Brown, 1996), Als3/Als8 (Hoyer, Payne, Bell, Myers, & Scherer, 1998), Rbt1 (Braun, Head, Wang, & Johnson, 2000), Csa1/Wap1 (Braun et al., 2000) y una proteína inducida durante la formación de hifas (Ihd1/Pga36) (Nantel et al., 2002), mientras que la proteína Ywp1 está asociada al crecimiento levaduriforme (Granger, Flenniken, Davis, Mitchell, & Cutler, 2005). En este sentido, puesto que el crecimiento de C. albicans está directamente relacionado con la capacidad del hongo para invadir los tejidos del huésped, el estudio comparativo del proteoma de la pared es una herramienta útil para la búsqueda de nuevos componentes antigénicos específicos de la fase micelial tanto para diagnóstico como tratamiento de la CI.

La totalidad de estos cambios que ocurren en la superficie celular, tanto de las blastosporas como de los micelios, así como su antigenicidad y la exposición de componentes fúngicos a las células del sistema inmune del huésped van generando diferentes respuestas inmunológicas (Munro & Richard, 2012).

1.5.1.1 Agglutinin-like sequence 3 (Als3)

La proteína Als3 está implicada al igual que otros miembros de la misma familia en la adhesión e interacción con las células del huésped (Zordan & Cormack, 2012). Células de C. albicans que han perdido el gen que codifica para esta proteína presentan una reducción en la adhesión y daño a células epiteliales y endoteliales (Phan et al., 2007; Zhao et al., 2004).

Esta proteína comparte la misma estructura que las otras ALS de la misma familia. Esta familia de proteínas presenta un péptido señal en el extremo N-terminal seguido por un dominio de 300 aminoácidos (aa) y un dominio de 401 aminoácidos rico en treoninas con estructura de láminas β (Gaur & Klotz, 1997; Hoyer & Hecht, 2001; Phan et al., 2007; Sheppard et al., 2004) (Figura/Figure 1.3).

Muchas de las proteínas Als presentan función de adhesión, y el punto de unión para la mayoría de los sustratos se localiza en el extremo N-terminal (Rauceo et al., 2006; Sheppard et al., 2004). La Als3 presenta un domino central caracterizado por un número variable de repeticiones en tándem 36 aa (Sheppard et al., 2004). Estas repeticiones están ricas en serina y treonina, están expuestas en la superficie celular y son necesarias para el proceso de adhesión (Loza et al., 2004; Rauceo et al., 2006). La extremidad carboxi-terminal (C-terminal) de las proteínas Als es rica en serina y treonina y está altamente glicosilada. Contiene sitios de unión al GPI, lo que las une covalentemente a la pared celular (Gaur & Klotz, 1997; Kapteyn et al., 2000).

Figura/Figure 1.3 Esquema de la estructura de la proteína Als3 (Liu & Filler, 2011).

Además de estar implicada en el proceso de adherencia e invasión, la Als3 se ha relacionado con la adquisición de hierro (Zordan & Cormack, 2012).

De la misma forma, la extremidad N-terminal de esta proteína se está estudiando con fines terapéuticos. Actualmente la vacuna frente a las candidiasis vulvovaginales basada en el extremo N-terminal de la Als3 se encuentra en la fase clínica 1b/2a (Uppuluri et al., 2017).

1.5.1.2 Hyphal regulated 1 (Hyr1)

Es una proteína formada por 937 aminoácidos descrita por primera vez por Bailey y colaboradores en 1996.

En su extremidad N-terminal presenta una secuencia señal, mientras que en la extremidad C-terminal presenta un punto de anclaje GPI. Además, la secuencia contiene 17 potenciales sitios de glicosilación y varios dominios característicos, como el dominio hidrofílico (residuos 346-576) rico en serina y treonina, y el dominio rico en asparagina, serina y glicina (residuos 577-816). Aunque el gen se expresa durante la formación de los tubos germinales, cepas mutantes para el gen HYR1 (Δhyr1/Δhyr1) no mostraban ningún cambio significativo a nivel morfológico en comparación con una cepa salvaje (Bailey et al., 1996).

Esta proteína es un factor muy importante en la virulencia de C. albicans generando resistencia a la fagocitosis por parte de los neutrófilos (Luo et al., 2010). En este sentido, se han llevado a cabo estudios desde un punto de vista terapéutico. Luo y colaboradores (Luo, Ibrahim, French, Edwards Jr, & Fu, 2011; Luo et al., 2010) estudiaron el rol protector de la proteína recombinante rHyr1p. Observaron un aumento la tasa de supervivencia y una disminución de la carga fúngica en un modelo murino de CI.

1.5.1.3 Hyphal wall protein (Hwp1)

La Hwp1, descrita por primera vez por Staab y colaboradores en 1996 (Staab, Ferrer, & Sundstrom, 1996), es una adhesina de 634 aminoácidos que se expresa únicamente durante la fase micelial de C. albicans. La extremidad N-terminal de esta proteína está involucrada en el proceso de adhesión, presenta una región central rica en serina y treonina sujeta a N y O-glicosilación. Su extremidad C-terminal es sitio de anclaje GPI (Staab, Bahn, Tai, Cook, & Sundstrom, 2004). Juega un papel muy importante en la virulencia de C. albicans siendo sustrato de las transaminasas de las células del hospedador (Staab et al., 1999).

La pérdida del gen HWP1 se demuestra en la falta de adhesión a células epiteliales y reducción de virulencia en modelos animales de CI y en las mucosas (Staab et al.,

1999; Sundstrom, 2002). En este sentido cepas mutantes para el gen HWP1 (Δhwp1/Δhwp1) mostraron una menor virulencia en comparación con cepas salvajes en un modelo de ratón de CI (Tsuchimori et al., 2000). Además la adhesión mediada por la Hpw1 también contribuye a la formación de biopelículas (Ene & Bennett, 2009).