7. Tratamiento del trastorno bipolar en situaciones especiales 171 !
7.2. Embarazo y Lactancia 175 !
7.2.2. Riesgo asociado al tratamiento farmacológico en el embarazo y
Litio
Los primeros casos de malformaciones congénitas tras la exposición intraútero al litio dieron lugar, en 1969, a la creación del Danish Registry of Lithium Babies. Posteriormente se realizaron registros adicionales que culminaron en la creación del Internacional Register of Lithium Babies609 el cual, durante sus primeros años, pudo sobreestimar el riesgo de
malformaciones congénitas debidas al uso del fármaco en las gestantes, dado el carácter voluntario de las notificaciones. Hoy en día, sabemos que el uso del litio durante el embarazo está relacionado con la aparición de malformaciones congénitas del orden del 4-12%, comparado con las de la población no tratada, que se estiman entre 2-4% 610. Entre ellas
preocupa especialmente la anomalía de Ebstein, cardiopatía congénita grave, que se han encontrado tasas del 0.01% al 0.005% comparado con 0.0005% en la población no tratada con litio, lo que viene a expresar un riesgo relativo mayor que en la población general pero un riesgo absoluto bastante bajo 610. No hay otra evidencia consistente con el aumento de otras anomalías
congénitas.
Otros efectos adversos que se han comunicado de forma ocasional son parto prematuro, diabetes insípida nefrogénica, disfunción tiroidea y polihidramnios 611. El litio está presente en
altas concentraciones en la leche materna y generalmente no se recomienda durante la lactancia. En términos generales, en las pacientes con un TB y que están considerando el embarazo, si hay otra alternativa, hay que procurar evitar el litio 611, 612. Por otro lado, la expresión clínica
de la anomalía de Ebstein en el neonato puede ser muy variable, desde formas graves con una tasa de mortalidad muy alta, hasta formas más leves. Hoy en día se han descrito casos de tratamiento quirúrgico complejo con éxito en las formas graves, con lo cual, el diagnóstico ecocardiográfico en prenatales es crucial 613 y se recomienda en las semanas 16-20 de gestación.
El periodo de mayor riesgo de malformación cardiaca tiene lugar entre las semanas 2 y 6 de gestación, puede darse el caso de que el feto sea expuesto al litio antes de la confirmación del embarazo, con lo que es muy importante asesorar a las pacientes sobre la importancia de planificación de los embarazos. Individualizando cada caso, el psiquiatra puede plantearse continuar con el tratamiento, ofrecer como alternativa un antipsicótico o la interrupción gradual del litio a lo largo de 4 semanas. La interrupción brusca del tratamiento, en un intento de proteger al feto, aumenta el riesgo de recaída de la madre y no palia apenas los efectos teratógenos tras la exposición medicamentosa 600. Por ejemplo, en una mujer con TB y embarazo
no planificado que se confirma el embarazo en el 1º trimestre y está tomando litio, si la mujer está estable desde hace mucho tiempo y su historia sugiere escaso riesgo de recaída, podría suspenderse el litio gradualmente en 4 semanas, y se debería informar que esta medida no suprime el riesgo de defectos cardiacos en el feto 1.
Si una mujer está tomando litio y planifica un embarazo y no está bien o tiene un riesgo alto de recaída se podría cambiar por un antipsicótico 1, o datos recientes sugieren que en el caso
de pacientes con un TB grave, con embarazos previos complicados por su TB y con antecedentes de buena respuesta a litio no se conseja suspender el tratamiento, tras información de los riesgos y se debería realizar un seguimiento estrecho 611, 612.
En las mujeres que requieren o prefieren continuar con el tratamiento con litio durante el embarazo, se aconseja monitorizar los niveles séricos cada 4 semanas, hasta la semana 36, luego semanalmente hasta el parto y menos de 24 horas del mismo. Se recomienda fraccionar la dosis de litio en varias tomas para evitar picos de concentración y mantener en la dosis terapéutica más baja posible; el aumento de la excreción renal del mismo durante el embarazo a veces requiere aumentar la dosis, y disminuirla progresivamente la semana previa al parto para aumentar en el posparto a niveles terapéuticos. Durante el parto, la excreción renal del litio disminuye, lo puede suponer toxicidad tanto para la madre como para el recién nacido. Se ha descrito el “síndrome del niño hipotónico” caracterizado por letargia, reflejo de succión deprimido e hipotonía. Las alternativas para disminuir la toxicidad en ese momento son la suspensión del tratamiento antes del parto o la disminución de la dosis a la mitad o la cuarta parte 614, para restablecer niveles una vez el niño ha nacido 1.
La mujer debería tener una adecuada ingesta de líquidos y se recomienda control ecocardiográfico 611.
Valproato
Los antiepilépticos poseen un riesgo teratogénico elevado. El valproato parece ser el que se asocia a mayor incidencia de malformaciones congénitas graves. El tipo de malformaciones congénitas más frecuentes son las que afectan al SNC con una incidencia de espina bífida de 2´8% ; otros efectos observados son defectos cardíacos, fisura palatina, anormalidades genitales y labio leporino615-618. Existen estudios de utilización de antiepilépticos en mujeres embarazadas,
la mayor parte de ellas con epilepsia. Así, los datos del UK Epilepsy and Pregnancy Register muestran un 2´4% de malformaciones congénitas (0.9 a 6.0) en mujeres con epilepsia que no toman antiepilépticos, 4% (2.7 a 4.4) en pacientes en monoterapia y 6.5% (5.0 a 9.4) en politerapia. El uso de valproato se asocia con una incidencia de malformaciones congénitas graves del 5.9% (4.3 a 8.2), significativamente más elevado que el de otros estabilizadores del humor utilizados habitualmente (carbamacepina 2.3% (1.4 a 3.7), lamotrigina 2.1% (1.0 a 4.0)). Varios estudios han sugerido que el riesgo de malformaciones congénitas graves aumenta a medida que aumenta la dosis, siendo mayor en aquellos casos con dosis de >1gr/día frente a dosis menores 619, 620 y en politerapia cuando el valproato se combina con otros antiepilépticos.
Es importante recordar que el tubo neural se cierra el día 30 de gestación, lo cual es generalmente antes de que el embarazo se haya confirmado. Por esta razón es importante la prevención, se hace muy necesario aconsejar a las pacientes en edad fértil sobre la necesidad de planificar sus embarazos, y así evitar la exposición al valproato en los periodos de mayor riesgo, siempre que sea posible. Además, hay evidencia de que el uso del valproato se asocia con una disminución significativa en el rendimiento cognitivo de los niños nacidos de madres que usaron valproato durante el embarazo 621, 622 especialmente en lo que se refiere a inteligencia
verbal, no obstante estos datos deberán ser confirmados en estudios prospectivos con mayor número de niños 623.
Si se administra valproato, se recomienda no asociarlo con otros antiepilépticos, administrar la dosis diaria repartida en tres o cuatro tomas, y sin sobrepasar los 1.000 mg/día, hacerse controles plasmáticos regularmente y no sobrepasar los 70 µg7ml 624.
Hay evidencia fuerte de que los suplementos de ácido fólico reducen la incidencia de defectos del tubo neural 625. Así, se aconseja a las mujeres que estén planificando un embarazo
que tomen suplementos de ácido fólico (4-5 mg/d) antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo para reducir el riesgo de alteraciones del tubo neural 611, 612. Las mujeres
con defectos del tubo neural, o defectos del tubo neural en hijos anteriores, se les aconseja tomar dosis mayores, de 5mg/d. No obstante, no hay evidencia suficiente de que la prescripción de suplementos de ácido fólico en mujeres que toman anticonvulsivos clásicos durante el embarazo reduzca el riesgo de defectos del tubo neural 611, 612, 626. Cabe el peligro de que con la
prescripción de ácido fólico la mujer crea que su embarazo va a ser seguro y el riesgo de defectos del tubo neural por el valproato haya sido completamente contrarrestado. Se debe informar de que la suplementación con ácido fólico durante el embarazo reduce el riesgo de alteraciones a nivel del tubo neural, pero su eficacia no se ha probado como profiláctico en mujeres embarazadas en tratamiento con anticonvulsivos. Si una mujer está recibiendo
tratamiento con valproato o carbamacepina y está embarazada de menos de 12 semanas, sería prudente iniciar suplementos de ácido fólico, aunque dado que el tubo neural cierra alrededor del día 28 es debatible si esto proporciona alguna protección o no1. También es recomendable
realizar un diagnóstico prenatal adecuado mediante ecografía de alta resolución y determinación de alfa-fetoproteína plasmática en la madre, y si es necesario una ecocardiografía fetal entre la semana 16 y 18 del embarazo 619.
Carbamacepina
La carbamacepina también tiene cierto potencial teratógeno, aunque menor que el valproato. Se asocia con una incidencia más alta de malformaciones congénitas incluyendo defectos del tubo neural (prevalencia alrededor del 1% comparado con el 0.1% en la población general), hipoplasia digital distal y alteraciones craneofaciales, se calcula un valor de 2.7% de malformaciones congénitas 627. Por otra parte, del registro de embarazo y epilepsia del Reino
Unido, con 900 exposiciones a carbamacepina, se obtiene un valor del 2´2% (1´4-3´4%). Además, la mayoría de los autores coinciden en señalar que este porcentaje aumenta cuando la carbamacepina se asocia a otros antiepilépticos, y en mayor medida al valproato.
Algunos estudios han sugerido un aumento de malformaciones menores que comparte con otros antiepilépticos: hendidura palpebral de tipo mongoloide, epicanto, microcefalia, hipoplasia ungueal, nariz chata, pliegue epicántico, flitrum largo, retraso del desarrollo 628, 629.
De la oxcarbazepina, estructuralmente relacionado con la carbamacepina, cabría esperar menor potencial teratógeno al no generar metabolitos de tipo peróxido. Aunque los datos disponibles no indican mayor riesgo que otros antiepilépticos, el número de pacientes expuestas todavía es insuficiente para extraer conclusiones definitivas 611.
En principio, se recomienda evitar el uso de carbamacepina durante el embarazo. Si esto no es posible, se recomienda utilizarla en monoterapia, en la dosis eficaz más baja y repartida en dos o tres tomas al día, controlando los niveles plasmáticos a medida que avanza el embarazo. Dado que también hay riesgo de malformaciones congénitas graves, se recomienda administrar una dosis de 4-5mg/día de ácido fólico durante los tres meses previos al embarazo y el primer trimestre 611, 612.
Como ocurre con otros antiepilépticos inductores del metabolismo hepático, la carbamacepina puede ocasionar deficiencia de vitamina K, con el consiguiente riesgo de coagulopatía y hemorragia intracraneal en el recién nacido durante las primeras 24 horas de vida. Estudios recientes recomiendan el uso de suplementos de vitamina K (10mg/día vía oral) para la madre durante el último mes de embarazo y 1 mg intravenoso o intramuscular de vitamina K al recién nacido en las primeras horas tras el nacimiento 611.
Sería conveniente también realizar una ecografía de alta resolución en la semana 18-20 de embarazo, determinar la concentración plasmática de alfa-fetoproteína materna o del líquido amniótico. En el caso de que se estime necesario, también podría realizarse una ecocardiografía para el diagnóstico prenatal de alteraciones cardíacas.
Lamotrigina
La lamotrigina es el antiepiléptico de nueva generación del que se dispone de más amplia experiencia durante el embarazo. No hay evidencia consistente de un aumento significativo de malformaciones mayores en niños nacidos de madres que han tomado lamotrigina durante el embarazo 630, 631. Datos publicados de revisiones recientes coinciden en señalar que en pacientes
cuya historia clínica sugiere el uso de un estabilizador del humor durante el embarazo una opción podría ser la lamotrigina a dosis menores de 200mg/d 611, 612.
Sin embargo, el registro norteamericano de antiepilépticos, sugiere que el uso de lamotrigina durante el primer trimestre podría incrementar el riesgo de fisuras orales 615. De las
564 exposiciones a lamotrigina registradas, hubo 3 casos (0.53%) de fisura de paladar y 2 casos (0.35%) de labio leporino, lo que, si se compara con la prevalencia de la población general, que se estima en 0.016 y o.021%, respectivamente, la lamotrigina presenta un riesgo relativo de fisura palatina de 32.8 (95% IC, 10.6-101.3) y un riesgo relativo de labio leporino de 17.1 (95% IC, 4.3-68.2). Como consecuencia de estos resultados, las autoridades sanitarias pusieron en conocimiento de los profesionales una nota informativa que alertaba sobre este posible riesgo632.
mayor número de mujeres, especialmente porque, hasta la fecha, el resto de registros existentes no ha corroborado el incremento del riesgo detectado en el registro norteamericano.
La prevalencia de malformaciones congénitas graves, observadas en el registro norteamericano, fue de 2.7% (95% IC, 1.5-4.3%) 633. El que se obtiene de la última actualización
del registro internacional de la lamotrigina en embarazo, establecido por GlaxoSmithKline en 1992, y hasta el 31 de Marzo 2009, tiene registrados 35 casos de malformaciones congénitas graves entre 1.439 exposiciones a lamotrigina en monoterapia durante el primer trimestre de embarazo, lo que supone un 2.4% (95% IC, 1.7%-3.4%). Este registro, además, informa sobre 9 casos entre 412 exposiciones durante el mismo periodo a lamotrigina en combinación con otro antiepiléptico que no incluye valproato 2.2% (95% IC, 1.1-4.3%), y 16 casos entre 147 exposiciones a lamotrigina más valproato 11.2% (95% IC, 6.5-17.3%) 634.
El registro del Reino Unido 616 documentó 21 casos de malformaciones congénitas graves
entre 647 exposiciones a lamotrigina durante el embarazo, lo que supone un 3.2% (95% IC, 2.1- 4.9%), valor que tampoco resulta significativo frente al de la población general. Sin embargo, al igual que sucedía con la utilización de valproato, observaron una relación positiva entre la dosis de lamotrigina y el aumento de la tasa de malformaciones congénitas graves observadas, que fue del 5.4% (95% IC, 3.3-8.7%) cuando la dosis diaria total era superior a 200mg/día. Este hecho tampoco ha podido ser corroborado por el registro internacional de Glaxo 634.
Además, la ficha técnica del producto refleja que la “lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa”. Existe un riesgo aumentado de malformaciones en mujeres tratadas con un inhibidor de los folatos durante el embarazo. Sin embargo, estudios toxicológicos con lamotrigina en animales a dosis excesivas para las dosis terapéuticas usadas en humanos no mostraron efectos teratogénicos.
En cuanto al tipo de malformaciones congénitas graves, descritas tras la exposición de lamotrigina durante el embarazo, no difieren de las observadas con otros antiepilépticos. Tampoco se han comunicado alteraciones dismórficas típicas de otros antiepilépticos clásicos.
Hay datos insuficientes sobre el uso de lamotrigina en el embarazo en humanos para evaluar su seguridad. La lamotrigina no debería usarse en el embarazo al menos que, en la opinión del médico, los beneficios del tratamiento para la madre superen los posibles riesgos para el feto.
Durante el embarazo suceden cambios fisiológicos que pueden afectar a la concentración de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han comunicado disminuciones de la concentración de lamotrigina durante el embarazo, por lo que se recomienda efectuar ajustes de dosis que sean necesarios para mantener la respuesta clínica. En el posparto será necesario volver a disminuir la dosis para evitar toxicidad. Preferiblemente, debería ser utilizado en monoterapia a la dosis mínima eficaz. Mientras no se confirme adecuadamente la relación entre la dosis de lamotrigina y su efecto teratógeno, se recomienda no sobrepasar la dosis de 200mg/día y ser monitorizadas de cerca durante el embarazo y posparto.
No se conoce mucho acerca de los efectos de la lamotrigina y el niño lactante pero dado el riesgo serio y potencial de rash asociado a la lamotrigina, no se recomienda la lactancia ya que solo se conocen casos anecdóticos 1.
Benzodiacepinas
Las benzodiacepinas se han asociado en el primer trimestre del embarazo con aumento del riesgo de malformaciones, por ejemplo, hendidura palatina 635-637 y problemas adaptativos en el
recién nacido; si es posible se aconseja usar la dosis mínima eficaz, de vida media corta e intentar la retirada previa al parto 612.
Hoy en día el principio activo sobre el que se dispone de mayor experiencia sigue siendo el diazepam, pero los datos actuales indicarían que no sería la benzodiacepina de primera elección; autores con gran experiencia en el campo consideran que el lorazepam sería la benzodiacepina de elección, de la misma opinión es la Americam Academy of Pediatrics. Otros autores abogan por el uso del clonazepam durante la gestación. No deberían usarse en la gestación el flurazepam, quazepam y el triazolam624. También se ha sugerido el uso de algunos hipnóticos
como alternativas, tales como el zolpidem, sin embargo parece que no hay suficiente información aún al respecto, y se aconsejaría en principio prudencia en las gestantes 638, 639.
Así, habría que intentar evitar el uso de benzodiacepinas durante el primer trimestre, especialmente en las semanas 3ª a la 11ª, siempre que sea posible y tengamos una alternativa
razonable; de necesitar alguna benzodiacepina parece que el lorazepam y clonazepam serían las de primera elección. Si la paciente está tomando, la supresión no debe ser brusca. Durante el segundo trimestre pueden usarse si son necesarias, aconsejando igualmente el lorazepam o clonazepam y en el tercer trimestre pueden usarse hasta dos semanas antes de la fecha prevista de parto; los estudios actuales se decantan preferentemente por el lorazepam, especialmente si se continúa administrando hasta casi el final del parto 638, 640.
Se han descrito algunos síndromes peri natales como el “síndrome del lactante hipotónico”, y un cuadro de “abstinencia neonatal” 641.
Respecto a las secuelas postnatales en el desarrollo, algunos autores señalan un “síndrome comportamental de exposición a benzodiacepinas” consistente en retraso de crecimiento con dismorfia, retraso mental y psicomotor. No obstante, otros autores niegan su existencia 624. Sería
necesario realizar más estudios de seguimiento longitudinal para evaluar de manera adecuada este hecho, dado que los resultados actuales no son suficientes.
Antipsicóticos
Hay algún indicio sobre un pequeño riesgo de malformaciones asociado con el uso de antipsicóticos (3.5% comparado con 1.6%), aunque no está claro si puede estar relacionado con la enfermedad de base (la información es muy limitada) 642, 643.
Hay poca evidencia que distinga entre antipsicóticos de primera o segunda generación, y en estudios recientes no se encuentran datos definitivos de asociación entre antipsicóticos (de primera o segunda generación) y un riesgo aumentado de malformaciones u otros efectos adversos 644; si hay evidencia de una posible asociación entre olanzapina y pre-eclampsia, bajo
peso al nacer y complicaciones metabólicas en el embarazo (diabetes gestacional, aumento de peso) 611, 645.
Hay alguna duda sobre la acumulación de clozapina en el feto y que pueda producir un síndrome del niño hipotónico (sopor, hipotermia, respiración apneica, succión débil..), se han descrito casos aislados de convulsiones neonatales 1; tampoco se ha encontrado que la clozapina
se asocie a un mayor riesgo de malformaciones fetales y en estudios recientes se ha observado un mayor riesgo de incremento de peso y desarrollo de diabetes tipo 2.
No hay datos de mayor riesgo de malformaciones con haloperidol y risperidona, encontrando mayor riesgo de sintomatología extrapiramidal neonatal. Hay algún caso en la literatura de risperidona inyectable con normalidad hasta el nacimiento del niño y durante los 8 meses siguientes 644. Todavía no hay datos disponibles sobre paliperidona y escasa información
sobre quetiapina, ziprasidona, aripiprazol y amisulpiride, aunque no hay evidencia de teratogenicidad ni toxicidad neonatal en los casos expuestos.
Existe preocupación acerca de la acumulación de antipsicóticos en la leche materna y el impacto potencial en el niño 1 y aunque la concentración de antipsicóticos típicos o atípicos en
la leche materna es muy baja lo que protege de efectos tóxicos, hay pocos datos sobre los efectos a largo plazo 611. Los datos sobre la toxicidad neonatal a largo plazo son muy limitados
y, en los estudios no controlados de seguimiento, no se ha observado evidencia de toxicidad 644.
Antidepresivos
Para los antidepresivos como grupo, no hay evidencia de un riesgo de malformaciones aumentado pero se ha sugerido un riesgo potencial de abortos espontáneos 646-648
Para los ISRS no se ha informado de un riesgo mayor que con otros antidepresivos y hasta 2005 estaban considerados como relativamente seguros, pero basándose en una serie de estudios publicados la FDA 649, y otros organismos sanitarios y médicos, publicaron un aviso (warning)
en el que se recomendaba evitar el empleo de paroxetina durante el embarazo y la cambió de