1.29 Óxido de nitrógeno (II)
1.30.3 Síntesis y gen implicado
Se sintetizan a partir del gen de la proopiomelanocortina; éste es un precursor hormonal que al ser hidrolizado en varios segmentos sus productos dan a lugar hasta 8 hor- monas distintas:
• ACTH (corticotrofina)
• β-lipotropina
• γ-lipotropina
• g-MSH (hormona melanocito estimulante)
• a-MSH
• CLIP (péptido intermediario similar a la corticotro- pina)
• b-endorfina
• y, potencialmente, la b-MSH y las encefalinas.
Es importante aclarar que no todos los productos (las 8 hormonas) se forman en todas las neuronas que contengan
el gen POMC, esto depende del contenido deproteasas específicas quienes cortan en específicos puntos de la pro- hormona, reguladas a su vez por controles metabólicos es- pecíficos a los cuales responde distinto según el tipo celu- lar, a su vez estos mismos controles metabólicos también regulan la expresión de estos genes.
Así, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en la célula corticotropa de lahipófisisanterior co- mo en la célula de la pars intermedia, los estímulos y pro- ductos son diferentes.
Esto sin embargo es distinto en la médula adrenal don- de también se forman encefalinas, la diferencia radica en que el gen puede codificar múltiples copias de la hormo- na. Así, un precursor de encefalina en la médula adre nal codifica varias moléculas de Met-encefalina (M) y una molécula de Leu-encefalina (L), que pasan por un pro- ceso de maduración para la liberación de moléculas de encefalina a partir de la proteína precursora.
Las neuronas de las cuales se expresa en gen de la POMC son una subpoblación del núcleo arqueado (también de- nominado infundíbulo) delhipotálamo, llamadas “célu- las proopiomelanocortinas” cuyos productos son modifi- cados en distintas neuronas para obtener así el péptido deseado para una función específica.
1.30.4
Bibliografía
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1.31 Pramipexole
H
N
S
N
NH
2 (S)-N6-propil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2,6-diaminaPramipexole (Sifrol®) (Mirapex®)CAS 104632-26-0, es unagonista dopaminérgicono-ergolínico indicado en el tratamiento en la enfermedad de Parkinson (PD) y el síndrome de Wittmaack-Ekbom (RLS).[1]Se usa a veces
off-label como tratamiento paradolor facial vasogénico y en los problemas con disfunción sexual experimenta- dos por pacientes tratados con antidepresivos (SSRI).[2]
Pramipexole ha demostrado efectos robustos en estu- dios piloto y estudios placebo-controlados en trastornos bipolares.[3] Se está investigando para el tratamiento de
ladepresión clínica[4][5][6][7][8][9]y lafibromialgia,[10]
1.31.1 Mecanismo de acción
El Pramipexole es considerado un agonista específico del receptor dopaminérgico D2/D3 y produce un aumento de dopamina y serotonina en áreas frontales.[11]
1.31.2 Enlaces externos
• en medline
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1.33. SEROTONINA 63
[4] http://www.revneurol.com/sec/resumen.php?or= pubmed&id=2007643
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[6] http://www3.interscience.wiley.com/journal/ 118927609/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0
[7] Cassano P, Lattanzi L, Soldani F, Navari S, Battistini
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[9] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16607468
[10] Holman AJ, Myers RR. (2005). “A randomized, double- blind, placebo-controlled trial of pramipexole, a dopami- ne agonist, in patients with fibromyalgia receiving conco-
mitant medications.”.Arthritis Rheum. 52 (8): 2495–250
[11] [J Psychiatry Neurosci. 2012; 37(2): 113-121. Long-term administration of the dopamine D3/2 receptor agonist pramipexole increases dopamine and serotonin neuro- transmission in the male rat forebrain.Chernoloz O, El Mansari M, Blier P.]
1.32 Pregabalina
<td colspan="2” class=" " style="text-align:center; bgcolor="#eeeeee” style="text-align: center; vertical- align: top; font-size:11px;" colspan="2"">ácido (S)−3-
(aminometil)−5-metilhexanoico
Pregabalina es un grupo farmacoterapéutico de antiepi- lépticos, código ATC: N03A (propuesto). El principio activo es un análogo delácido γ-aminobutírico(GABA) (ácido (S)−3- (aminometil)−5-metilhexanoico). Es co- nocido como Lyrica®, fabricado porPfizer, y Lunel, fa- bricado por Laboratorio Montpellier.
Indicaciones terapéuticas
• Dolor neuropático: está indicado en el tratamiento del dolor neuropático periférico en adultos.
• Epilepsia: indicado en adultos en el tratamiento combinado de las crisis parciales con o sin generali- zación secundaria.
• Trastorno de ansiedad generalizada(TAG) en adul- tos.
• Fibromialgia: un trastorno caracterizado por dolor músculoesquelético.[1]
Reacciones adversas
El programa clínico de pregabalina incluyó a más de 9000 pacientes que fueron expuestos a pregabalina, de los que más de 5000 participaron en unensayo doble ciegocon- trolado conplacebo. Las reacciones adversas comunica- das con más frecuencia fueronmareosysomnolencia. Generalmente, las reacciones adversas fueron de intensi- dad de leve a moderada. En todos los estudios controla- dos, la tasa de abandono a causa de reacciones adversas fue del 13% para pacientes que estaban recibiendo pre- gabalina y del 7% para pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas que con más frecuencia dieron lugar a una interrupción del tratamiento en los grupos tra- tados con pregabalina fueron mareos y somnolencia.
1.32.1 Referencias
[1] [MedlinePlus] (marzo de 2009). «Pregabalina» (en espa-
ñol). Enciclopedia médica en español: Medicinas y suple-
mentos. Consultado el 8 de julio de 2009.
1.32.2 Enlaces externos
• Pregabalina en Vademecum.es
1.33 Serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es una monoamina neurotransmisorasintetizada en lasneuronas serotoninérgicas del sistema nervioso central (SNC) y en las células enterocromafines (células de Kulchitsky) deltracto gastrointestinalde los animales y delser hu- mano. La serotonina también se encuentra en variassetas yplantas, incluyendofrutasyvegetales.[2]
En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante comoneurotransmisor, en la inhibición de: la ira, la agresión, la temperatura corporal, elhumor, elsueño, elvómito, lasexualidad, y elapetito. Estas inhibiciones están relacionadas directa- mente con síntomas de depresión.
Además de esto, la serotonina es también un mediador periférico de la señal. Por ejemplo, la serotonina es en- contrada extensivamente en eltracto gastrointestinal(cer- ca del 90%),[3]y el principal almacén son lasplaquetasen
lacirculación sanguínea.
Neurotransmisión
Como todos los neurotransmisores, los efectos de la 5-HT en el humor y el estado mental humanos, y su papel en la conciencia, son muy difíciles de determinar.
• Entre las principales funciones de la serotonina está
la de regular elapetitomediante la saciedad, equili- brar eldeseo sexual, controlar la temperatura corpo- ral, la actividad motora y las funciones perceptivas y cognitivas.
• La serotonina interviene en otros conocidos neuro-
transmisores como ladopaminay lanoradrenalina, que están relacionados con la angustia, ansiedad, miedo,agresividad, así como los problemas alimen- ticios.
• La serotonina también interviene en los parámetros
de densidad ósea.[4][5]Las personas que toman anti-
depresivos del tipo inhibidores de la recaptación de la serotonina pueden generar osteoporosis (reducir la densidad ósea).
Relación anatómica
Lasneuronasde los núcleos del rafe son la fuente princi- pal de liberación de la 5-HT en el cerebro.[6]Losnúcleos
del rafeson conjuntos de neuronas distribuidas en nueve grupos pares y localizadas a lo largo de toda la longitud del tronco encefálico, centrado alrededor de la formación reticular.
Las axones de las neuronas de los núcleos del rafe termi- nan en, por ejemplo:
• Núcleos cerebelosos profundos
• Corteza cerebelosa
• Médula espinal
Por otro lado, los axones de las neuronas en el núcleo ros- tral dorsal del rafe terminan en, por ejemplo:
• Tálamo • Núcleo estriado • Hipotálamo • Núcleo accumbens • Neocórtex • Giro cingulado • Cíngulo • Hipocampo • Amígdala
Así, la activación de este sistema serotoninérgico tiene efectos en varias áreas del cerebro, lo que explica los efec- tos terapéuticos en su modulación.
Microanatomía
La 5-HT, como se piensa, es liberada de las varicosidades
serotonérgicas en el espacio extra-neuronal, en otras pa-
labras, desde los hinchazones (varicosidades) y a lo largo del axón, no sólo por botones sinápticos terminales (es- quema de neurotransmisión clásico). Desde este punto es libre de difundirse sobre una región relativamente gran- de de espacio (> 20 µm) y activar losreceptores 5-HT localizados sobre lasdendritas,pericarionesy las termi- naciones presinápticas de neuronas adyacentes.[2]
Receptores Losreceptores de 5-HTson los receptores para serotonina. Están localizados en lamembrana celu- larde las células nerviosas y de otros tipos celulares en animalesy median los efectos de la serotonina como el ligando endógenoy de un amplio rango dedrogasfarma- céuticas y alucinógenas. Con la excepción del receptor de 5-HT3, uncanal iónicoasociado a ligando, los demás receptores están acoplados a receptores de siete dominios
transmembranales de proteína G (o heptahelíticos) que
activan una cascada de segundos mensajeros intracelula-
res.
Factores genéticos Las variaciones genéticas en los alelosque codifican para los receptores de serotonina ac- tualmente son conocidos por tener un impacto signifi- cativo sobre la probabilidad en la generación de ciertos problemas y desórdenes fisiólogicos. Por ejemplo, una mutaciónen el alelo que codifica para el receptor 5-HT2A conlleva la duplicación del riesgo desuicidiode quienes tienen ese genotipo.. Sin embargo, las pruebas de este ha- llazgo aún tienen que ser reproducidas satisfactoriamen- te, pues se observa que se han generado dudas sobre la validez de este descubrimiento. Es muy improbable que ungenindividual sea el responsable del incremento de suicidios. Es más probable que un número de genes se combinen con factores exógenos para afectar el compor- tamiento de este modo.
Terminación La acción serotoninérgica es termina- da primariamente mediante la captación de 5-HT en la sinapsis. Se piensa que mediante un transportador de monoaminas específico para 5-HT, el transportador de recaptación de 5-HT, en la neurona presináptica. Varios agentes pueden inhibir la recaptación de 5-HT incluyendo el MDMA o éxtasis, anfetamina, cocaína, dextrometorfano (unantitusivo),antidepresivos tricícli- cos(TCAs) y losInhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina(ISRS).
Otras funciones
Investigaciones recientes sugieren que la serotonina juega un papel importante en la regeneración hepática y actúa
1.33. SEROTONINA 65
como mitógeno (que induce la división celular) a lo largo del cuerpo.[7]
La función serotoninérgica es fundamentalmente inhibi- toria. Ejerce influencia sobre elsueñoy se relaciona tam- bién con los estados de ánimo, lasemocionesy losestados depresivos. Afecta alfuncionamiento vascularasí como a lafrecuencia del latido cardiaco.
Regula la secreción de hormonas, como la del crecimiento.[8] Cambios en el nivel de esta sustan-
cia se asocian con desequilibrios mentales como la esquizofreniao elautismo infantil.
También desempeña una función importante en el trastorno obsesivo compulsivo, un desorden de ansiedad. Algunoshongosalucinógenos, elLSDy elMDMAac- túan intensamente en los receptores serotonínicos. Entre las funciones fisiológicas de la serotonina destaca la in- hibición de lasecreción gástrica, la estimulación de la musculatura lisa y la secreción dehormonaspor parte de lahipófisis. Los bajos niveles de serotonina en per- sonas con fibromialgia explican en parte el porqué de los dolores y los problemas para dormir. Dichos nive- les bajos se han asociado también a estados agresivos, depresiónyansiedade incluso a lasmigrañas, debido a que cuando los niveles de serotonina bajan, los vasos san- guíneos se dilatan. Desempeña una función importante en laproliferación linfocitaria dependiendo del tipo de receptor estimulado (5-HT₁A vs. 5-HT7).
1.33.1
Síntesis
En el cuerpo, la serotonina es sintetizada desde el aminoácido triptófanoen una vía metabólica corta que in- volucra dosenzimas:triptófano hidroxilasa(TPH) y una L-aminoácido aromático descarboxilasa(DDC). La reac- ción mediada por TPH es una etapa limitante en la vía. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la natu- raleza: TPH1, encontrada en variostejidos, y la TPH2, que es una isoformacerebro-específica. Hay evidencia depolimorfismos genéticosen ambos tipos con influen- cia sobre la susceptibilidad a laansiedady ladepresión. También hay evidencia de cómo las hormonas ováricas pueden afectar la expresión de la TPH en varias especies, sugiriendo un posible mecanismo para la depresión pos- parto y elsíndrome de estrés premenstrual.
La serotonina ingerida por vía oral no pasa dentro de las vías serotoninérgicas del sistema nervioso central porque ésta no cruza la barrera hematoencefálica. Sin embar- go, el triptófano y susmetabolitos 5-Hidroxitriptófano(5- HTP), con los cuales la serotonina es sintetizada, sí pue- den, y cruzan la barrera hematoencefálica. Estos agentes están disponibles como suplementos dietariosy pueden ser agentes serotoninérgicos efectivos. Un producto del clivaje es elÁcido 5-hidroxindolacético(5 HIAA), el cual es excretado en laorina. Algunas veces, la Serotonina y el 5 HIAA son producidos en cantidades excesivas por ciertostumoresocánceres, y los niveles de tales sustan-
Vía para la biosíntesis de serotonina a partir del triptófano.
cias puede ser medida en orina para verificar la presencia de dichas patologías.
1.33.2 Historia
Se aisló y se nombró la serotonina por primera vez en el año 1948 porMaurice M. Rapport,Arda GreeneIrvine Page de laClínica de Cleveland,[9] pero ya en1935 el
investigador italianoVittorio Erspamerhabía demostra- do que una sustancia hasta entonces desconocida, a la que llamóenteramina, producida por las células enterocroma- fines del intestino estimulaba la contracción intestinal.[10]
El nombre serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstancias en las que se descubrió el compuesto. Fue inicialmente identificado como una sus- tanciavasoconstrictoraen elplasma sanguíneo(o serum) – de ahí su nombre serotonina, un agente serum que afec- ta al tono vascular. Este agente fue posteriormente iden- tificado químicamente como la 5-hidroxitriptamina (5- Hify8dyd87ygxtu7 Rapport), y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiológicas. El de 5-HT ha sido el nombre más adoptado por laindustria farmacéutica.