Comparación de perfiles de disolución de diazepam en tabletas 10 mg utilizando modelos independientes”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. FA. RM. TRABAJO DE INVESTIGACIÓN II. DE. “COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN DE INDEPENDIENTES”. BI BL. IO. TE. CA. DIAZEPAM EN TABLETAS 10 mg UTILIZANDO MODELOS. AUTORES:. Alva Bocanegra, Ronald. ASESOR:. Dr. Alva Plasencia Pedro. TRUJILLO-PERÚ 2009 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. por estar siempre a mi lado,. Q. más difíciles de mi vida,. UI M. especialmente en los momentos. IC A. A Dios, nuestro Padre Celestial,. BI. O. ayudándome a superar los. Y. obstáculos y guiándome para. AC. IA. seguir adelante y lograr mis. RM. metas.. FA. Por brindarme tu fiel amistad. DE. que me conforta, da alivio y. CA. esperanza y a quien debo la. IO. TE. vida, la inteligencia y las. BI BL. bendiciones recibidas. Gracias Padre por tu infinita. misericordia, con profundo amor y respeto.. Ronald Alva B.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis queridos padres Violeta y Juan Los que guiaron mi vida, con su ejemplo de trabajo, amor inquebrantable, confianza y apoyo incondicional Gracias por instarme a. IC A. ser mejor cada día en todos los aspectos. O. Q. UI M. de mi vida.. RM. AC. IA. Y. BI. A mi hermana Ruby:. Quien siempre me apoyó. y motivó a no desfallecer y seguir adelante,. por todo lo que hemos vivido,. por quererme tanto como yo a ella, y por ser incondicional conmigo. IO. TE. CA. DE. FA. por ser tan comprensiva y paciente,. BI BL. A mis hermanos :. Norma, Jhonny y Milagros Porque a pesar que muchas veces no estamos de acuerdo; tratamos de llevarnos cada día mejor, gracias por estar siempre conmigo, por su alegría y pureza de espíritu que contagian gracias por estar siempre allí.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis queridos compañeros y amigos de la. IC A. facultad, por brindarme su apoyo y cariño. O. Q. UI M. desinteresado, En especial a:. BI. Cesar, Milagros, Yonel, Jorgito, Lucas,. IA. Y. Pamela, Joselyn, Fredy, Carlos, Guillermo,. RM. AC. Berthita, Cynthia, , Lucia, Doménica, Lucho. FA. Nunca olvidare cada uno de los momentos. DE. que pasamos juntos, que supimos aprovechar. TE. CA. y que valorare toda la vida.. BI BL. IO. Ronald Alva B.. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. AGRADECIMIENTO. UI M. Un especial agradecimiento a. O. Q. mi asesor el. BI. Dr. Pedro Marcelo Alva Plasencia.. IA. Y. Por su capacidad profesional y. RM. AC. su incondicional apoyo. FA. para el desarrollo y culminación. BI BL. IO. TE. CA. DE. del presente trabajo.. Ronald Alva. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC. IA. Dra. NELLY JAVE MORALES. Y. BI. O. Q. UI M. JURADO DICTAMINADOR. RM. Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA. (MIEMBRO) (MIEMBRO). BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. Mg. FANNY MARÍN CACHO. (PRESIDENTE). 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN Señores miembros del jurado dictaminador: Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de grados y títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad. UI M. IC A. Nacional de Trujillo, someto a vuestra consideración y elevado criterio. Q. profesional el presente informe de investigación II intitulado:. BI. O. “COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN DE DIAZEPAM EN. Y. TABLETAS 10 mg UTILIZANDO MODELOS INDEPENDIENTES”. AC. IA. Es propicia esta oportunidad para manifestar mi más sincero. capacidad. y. buena. contribuyeron a. mi. formación. CA. DE. profesional.. voluntad. FA. su. RM. reconocimiento a nuestra alma mater y toda su plana docente, que con. TE. Dejo a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador. BI BL. IO. la calificación del presente trabajo de investigación científica.. Trujillo, Octubre 2009. Alva Bocanegra, Ronald Javier. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. ÍNDICE. UI M. RESUMEN……………………...……………………………i. O. Q. ABSTRACT……………………………………………….…ii. BI. INTRODUCCIÓN……………………………………………01. IA. Y. MATERIAL Y MÉTODO……………………………………05. AC. RESULTADOS……………………………………………….09. RM. DISCUSIÓN…………………………………………………..17. FA. CONCLUSIONES…………………………………………….24. DE. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………..25. BI BL. IO. TE. CA. ANEXOS………………………………………………….…..29. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. ®. 10 mg - Lab. ROCHE. UI M. tabletas genéricas de 10 mg - Lab. Farmindustria y VALIUM. IC A. El objetivo del presente trabajo fue comparar los perfiles de disolución de Diazepam en. utilizando modelos independientes, para lo cual se caracterizó los perfiles de disolución. O. Q. de ambas formulaciones en tres medios: HCl 0,1 N pH 1,2; Buffer acetato pH 4,5 y. BI. Buffer fosfato pH 6,8; según el protocolo de estudios de bioequivalencia in vitro. Y. establecido por la OMS. Las cantidades temporales disueltas se analizaron según el. AC. IA. modelo de ANOVA y se aplico un análisis estadístico (t Student) para los modelos independientes de tiempo medio de disolución (TMD), vida media de disolución (t50%),. RM. eficiencia de disolución (E.D.%) obtenidos para las tabletas de VALIUM® 10mg y. FA. Diazepam en tabletas genéricas de 10mg. La comparación estadística de los distintos. DE. parámetros determino una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) en los tres. CA. medios de estudio. Se concluye que los perfiles de disolución de Diazepam en tabletas. BI BL. IO. similares.. TE. genéricas de 10 mg -Lab. Farmindustria y VALIUM® de 10 mg – Lab. ROCHE no son. Palabras clave: modelos Independientes, Disolución, Diazepam, VALIUM®.. i 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. ABSTRACT. UI M. The aim of this study was to compare the dissolution profiles of generic Diazepam. Q. tablets 10 mg - Lab Farmindustria and Valium® 10 mg Lab ROCHE using independent. O. models, the dissolution profiles of both formulations was characterized in three media:. Y. BI. 0.1 N HCl pH 1.2, acetate buffer pH 4.5 and pH 6.8 phosphate buffer, according to the. IA. protocol of bioequivalence studies in vitro established by WHO. The amounts dissolved. AC. temporary analyzed by the ANOVA model and applied a statistical analysis ( t Student). RM. independent models, average time of solution (TMD), half-life of dissolution (t50%),. FA. efficiency of dissolution (ED%) obtained for tablets of Diazepam VALIUM® 10mg and 10mg generic tablets. The statistical comparison of the various parameters determined a. DE. statistically significant difference (p <0.05) in the three media studied. Conclude that. CA. the dissolution profiles of generic diazepam 10 mg tablets Lab. Farmindustria and. BI BL. IO. TE. Valium® 10 mg - Lab ROCHE are not similar.. Key words: Independent models, Dissolution, Diazepam, Valium®.. 9ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. La calidad de los productos farmacéuticos es un factor de suma importancia para asegurar el pronto restablecimiento de la salud de los individuos, su bienestar y calidad de vida. En Perú, como en otros países, se están buscando alternativas para disminuir la carga financiera de los costos de las enfermedades y una alternativa ha sido la producción de medicamentos genéricos 1, 2.. IC A. En América Latina se presentan tres tipos de medicamentos: los innovadores, los no. UI M. innovadores con denominación de marca, y los genéricos. La calidad de los no innovadores con denominación de marca y de los genéricos se determina a través. O. Q. de su equivalencia farmacéutica y terapéutica con respecto al producto innovador.. BI. La equivalencia farmacéutica se demuestra verificando que el fabricante. IA. Y. implemente, adecuadamente, las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y las. AC. Buenas Prácticas de Control de Calidad (BPCC) en su laboratorio; que el producto. RM. cumpla con las especificaciones de controles fisicoquímicos exigidos para el producto en la farmacopea y/o textos oficiales adoptados en el país; y que las. FA. características relativas a la forma de dosificación, dosis e indicaciones de uso. CA. DE. rotuladas sean equivalentes a las del innovador 2, 3.. TE. La absorción del fármaco a partir de formas farmacéuticas sólidas, después de la. IO. administración oral, depende de la liberación de los principios activos del producto,. BI BL. del fármaco, de su disolución o solubilización bajo condiciones fisiológicas, y de su permeabilidad a través del tracto gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de los dos primeros pasos, la disolución in vitro puede ser relevante para la predicción del comportamiento in vivo 1, 4, 5.. Se ha considerado que la caracterización de los perfiles de disolución in vitro es esencial para evaluar las propiedades de una formulación, para comparar las formulaciones de referencia con otras formulaciones de estudio y, cuando exista una correlación adecuada entre los parámetros de disolución in vitro y la biodisponibilidad, para predecir el comportamiento in vivo 1,6.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Una evaluación satisfactoria del perfil de disolución permite una predicción de una buena biodisponibilidad in vivo, es decir, el medicamento alcanzaría el nivel terapéutico en el tiempo adecuado1, 6.. En base a esta consideración general las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación sólidas orales de liberación inmediata se utilizan: (1) para evaluar lote a lote la calidad de un medicamento, (2) para evaluar la estabilidad del medicamento, (3) para garantizar la continua calidad del producto y el rendimiento. IC A. después de ciertos cambios como: cambios en la formulación, el proceso de. UI M. fabricación, el sitio de fabricación, y la ampliación del proceso de fabricación, y (4) para desarrollar nuevas formulaciones. En el desarrollo de la formulación, las. O. Q. pruebas de disolución pueden ayudar a la selección de excipientes, ayudar a. BI. optimizar el proceso de fabricación, y permitir la formulación del producto de. AC. IA. Y. prueba 1 ,4, 5.. RM. El método de disolución y las especificaciones son establecidos teniendo en cuenta la solubilidad, permeabilidad, la disolución, y la farmacocinética del fármaco.. FA. Existen tres categorías de ensayos de disolución para medicamentos de liberación. DE. inmediata, los que permiten evaluar y comparar la cinética y eficiencia de. CA. disolución de un determinado producto: ensayo de disolución de un único punto,. TE. ensayo de disolución de dos puntos y perfiles de disolución. Los perfiles de. IO. disolución son obtenidos a partir del porcentaje disuelto del fármaco en diferentes. BI BL. tiempos de muestreo, permite un análisis más concluyente. Sin embargo la gran dificultad radica en la forma en que estas curvas serán comparadas 1, 4, 7.. Varios métodos han sido propuestos para la evaluación comparativa de los perfiles de disolución. Estos pueden ser clasificados en: (1) método basado en un análisis de varianza (ANOVA); (2) método de modelo independiente; (3) método de modelo dependiente. Los métodos basados en el análisis de varianza determinan, a través de repetidos ensayos, fuentes de variación (tiempo, producto e interacción entre tiempo versus producto). Entre los métodos denominados modelo independiente se encuentran el tiempo medio de disolución (TMD), la eficiencia de disolución. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. (EF%), la vida media de disolución, factor f1 (factor de diferencia) y f2 (factor de similitud). A su vez los métodos modelo dependiente se basan en distintas funciones matemáticas, y después de la selección de una función adecuada, permite la evaluación de los perfiles en relación a los parámetros derivados de los modelos aplicados. Los ejemplos mas comunes encontrados en la literatura son orden cero, primer orden, Hixon-Crowell, Higuchi, Weibull, entre otros 1, 4, 6, 8.. Por otra parte, el Diazepam es un miembro del grupo de los tranquilizantes. IC A. benzodiazepínicos que ejercen efectos ansiolíticos, sedantes, relajantes musculares. UI M. y anticonvulsivos. Presenta características físico químicas como pKa de 3.4, solubilidad de 3 mg/ml en agua y 62.5 mg/ml en alcohol a 25°C, es descrito como. O. Q. un polvo muy fino de color blanquecino ligeramente amarillento , forma parte de. BI. los medicamentos con características de base débil y se encuentra dentro de la clase. AC. IA. Y. 1 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SBC) 9,10.. RM. El Diazepam administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a los 30-. FA. 90 minutos después de su ingestión. El Diazepam y sus metabolitos se unen en gran. DE. medida a las proteínas plasmáticas. Atraviesan las barreras hemato-encefálica y. CA. placentaria, y se encuentran también en la leche materna en concentraciones apro-. TE. ximadas de 1/10 de las que aparecen en el plasma materno. El volumen de. IO. distribución en estado estable es de 0.8-1.0 l/kg. La vida media de la distribución. BI BL. llega hasta 3 horas. El Diazepam se metaboliza principalmente a metabolitos farmacológicamente activos como N-desmetildiazepam, temazepam y oxazepam 10,11. .. El Diazepam es una benzodiazepina de amplio uso clínico en nuestro país, existiendo diversos productos a base de Diazepam, y son muchas veces utilizados de forma intercambiable con el medicamento de referencia o innovador. Con base en estas consideraciones y existiendo métodos de fácil aplicación e interpretación como lo es el método modelo independiente, se torna interesante realizar estudios. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de disolución in vitro de estas formulaciones con el fin de predecir el desempeño de estos medicamentos in vivo.. Se adquirió una muestra de 50 tabletas de Diazepam para cada presentación y se trabajó con 12 tabletas de Diazepam 10 mg genérico del lab. Farmindustria y 12 tabletas del innovador VALIUM® 10 mg del lab. ROCHE para cada medio de disolución (acido clorhídrico 0,1 N pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8) los cuales se prepararon de acuerdo a la USP 31. Se tomaron alícuotas. IC A. filtradas de 10 ml con reposición de medio fresco y se leyó en el espectrofotómetro. UI M. UV a 242 nm. Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas. O. Q. estándar previamente elaboradas.. BI. Los cantidades temporales disueltas se analizaron según el modelo de ANOVA y. IA. Y. los modelos independientes de tiempo medio de disolución (TMD), vida media de. AC. disolución (t50%), eficiencia de disolución (E.D.%). RM. Se aplico una prueba t de Student para determinar la similitud estadística de los parámetros TMD, t50%, E.D.%. Encontrándose que según estos parámetros no existe. DE. FA. similitud estadísticamente significativa (p<0,05) entre ambas formulaciones.. CA. Por otro lado el análisis de varianza ANOVA para las cantidades temporales. TE. disueltas en mg. no infirió similitud en ninguno de los tres medios (pH 1,2; pH 4,5;. IO. pH 6,8) . El análisis de los resultados demuestra que los perfiles de disolución de. BI BL. Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg laboratorio Farmindustria y las tabletas de VALIUM® de 10 mg no son similares.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO A. MATERIAL 1. Muestra La muestra estuvo conformada por 50 tabletas de VALIUM® 10 mg y 50 tabletas de Diazepam genérico de 10 mg de laboratorios Farmindustria, que declaran contener 10 mg de Diazepam como principio activo por tableta. IC A. (Anexo N°1).. Diazepam estándar (patrón secundario Anexo N°2).. -. Ácido clorhídrico (HCL 37%).. -. Acido acético glacial (CH3COOH).. -. Acetato de sodio anhidro (CH3COONa).. -. Fosfato sódico monobásico monohidratado (NaH2PO4-H2O).. -. Hidróxido de sodio (NaOH) .. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. -. DE. Equipos. Balanza Analítica. Marca: METTLER TOLEDO. Modelo: AB 2004. -. Equipo de Disolución. Marca: VARIAN. Modelo: 705 DS. -. Baño Maria. Marca: MEMMERT. -. pH-Metro. Marca: METTLER TOLEDO. IO. TE. CA. -. BI BL. 3.. UI M. 2. Reactivos. 4.. -. Ultrasonido. Marca: BRANSON. Modelo: 3510. -. Espectrofotómetro UV-Visible. Marca: Genesys 10 UV. Otros - Agua destilada. - Papel filtro Whatman Nº1. - Material de vidrio de uso común en el laboratorio.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. B. MÉTODO: 1. Recolección de muestra Se adquirió 50 tabletas genéricas de Diazepam 10 mg del laboratorio Farmindustria; además 50 tabletas de VALIUM® 10 mg del laboratorio ROCHE; se registró el correspondiente numero de lote y fecha de expiración. Los medicamentos se adquirieron en un establecimiento farmacéutico del distrito de Trujillo registrado y autorizado por la Dirección Regional de. IC A. Medicamentos, Insumos y Drogas (DIREMID), cuya elección se realizó al. UI M. azar desde un listado de establecimientos proporcionado por la entidad. O. Q. mencionada.. Y IA. Preparación de las curvas de calibración. AC. . BI. 2. Prueba de disolución.. Para el medio de ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2 se preparó el estándar de. RM. Diazepam a concentraciones de 0.996ug/ml, 1.494ug/ml 1.992ug/ml,. FA. 2.49ug/ml, 2.988ug/ml; y para Buffer acetato pH 4,5 y Buffer fosfato pH 6,8. DE. se preparó el estándar de Diazepam a concentraciones de 3.32ug/ml,. CA. 4.98ug/ml, 6.64ug/ml, 8.3ug/ml, 9.96 ug/ml.. TE. Las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 242 nm.. IO. Los medios de disolución: Ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2; 900 ml, Buffer. BI BL. acetato pH 4,5; 900 ml y Buffer fosfato pH 6,8; 900 ml se prepararon de acuerdo a la USP 3112.. . Ensayos de disolución Se trabajó con 12 tabletas de cada formulación de Diazepam 10 mg. -. genérico del lab. Farmindustria y el innovador VALIUM® 10 mg del lab. ROCHE - para cada medio de disolución, de acuerdo a las siguientes características: aparato tipo II: 75 rpm, volumen 900 ml, temperatura 37ºC +/- 0.5ºC.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se tomaron alícuotas filtradas de 10 ml con reposición de medio fresco en tiempos de 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 13 minutos para el medio de acido clorhídrico pH1,2; y en tiempos de 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210 minutos para los Buffer acetato pH 4,5; y Buffer fosfato pH 6,8. Posteriormente se leyó en el espectrofotómetro UV a 242 nm. Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas estándar previamente elaboradas 13, 14.. IC A. Para las muestras del pH 1.2 se realizó una dilución con la finalidad de. UI M. ajustar las lecturas al rango válido según la ley de Lambert y Beer. Para esta dilución se tomó 3 ml de la muestra y utilizando el mismo medio se lo llevó. BI. O. Q. a un volumen de 10ml.. AC. IA. Y. 3. Evaluación de Datos:. RM. Los datos experimentales de principio activo liberado en el tiempo para el lote del medicamento genérico y el lote del medicamento innovador serán. FA. evaluados según el modelo estadístico de ANOVA y los parámetros de. CA. DE. modelos independientes: 1, 4, 5. TE. La descripción de los perfiles de disolución in vitro utilizando el método. BI BL. IO. de modelos independientes incluyó:. Tiempo medio de disolución (TMD): puede considerarse como una función acumulativa en el sentido estadístico, ya que se calcula a partir de las curvas acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo mediante la ecuación, y es el tiempo promedio de residencia del principio activo en la forma farmacéutica, y tiene la ventaja de evaluar perfiles sin ajustes matemáticos: 1, 4, 5, 8. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 𝑀𝐷𝑇 =. ∑[𝑡𝑖 . ∆𝑄𝑖 ] 𝑄∞.  ti: tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados  ∆Qi: incremento de las cantidades de fármaco disuelto. IC A.  Q∞: cantidad máxima disuelta. Eficiencia de disolución (ED%): se calcula a partir de los valores. UI M. obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para cada. Q. intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides. La ED es. IA. Y. BI. O. expresada en porcentaje y es definida por la siguiente ecuación: 1, 4, 5, 8. RM. AC. 𝐴𝐵𝐶0𝑇 𝐸𝐷(%) = . 100 𝑄100 . 𝑇. FA.  ABCT0: es el área bajo la curva.. DE.  Q100.T: área formada por la máxima cantidad disuelta y el. TE. CA. último punto muestreado.. IO. Vida media de disolución (t50%): tiempo necesario para que se disuelva el. BI BL. 50% del principio activo presente en la forma farmacéutica, este parámetro 1, 4, 5, 8. es calculado a partir de la siguiente ecuación:. 𝑡. 0,693 50%= 𝑘.  k: constate de dilución de la cinética de mayor ajuste. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS Figura N°1: Perfiles temporales de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg y el producto innovador a pH 1,2.. IC. A. 100. M. 90. UI Q BI. O. 70. Y. 60. AC IA. 50 40 30. VALIUM® Diazepam generico. FA RM. % Cantidades Disueltas. 80. 20. DE. 10 2. 4. 6. 8. 10. 12. 14. Tiempo (min). BI B. LI O. 0. TE CA. 0. TIEMPO (min) 1 2 3 4 5 7 10 13 ® % Promedio Cant. Dis. VALIUM 36.137 64.141 80.059 86.123 86.933 87.019 88.267 88.546 Diazepam genérico 30.377 41.810 66.059 75.311 79.797 84.373 87.469 87.423. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura N°2: Perfiles temporales de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg y el producto innovador a pH 4,5.. A. 120. UI BI. O. Q. 80. AC IA. Y. 60. 40. VALIUM®. Diazepam genérico. FA RM. % Cantidades Disueltas. M. IC. 100. 0. 25. 50. 75. 100. 125. 150. 175. 200. 225. Tiempo (min). BI B. LI O. 0. TE CA. DE. 20. TIEMPO (min) % Promedio Cant. Dis.. VALIUM. ®. Diazepam genérico. 10. 20. 30. 45. 60. 75. 90. 120. 150. 180. 210. 52.084. 65.695. 74.450. 82.928. 87.567. 90.430. 92.728. 94.944. 96.376. 97.390. 97.221. 14.833. 17.258. 21.526. 27.100. 31.992. 35.530. 40.403. 47.038. 52.905. 56.965. 60.103. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura N°3: Perfiles temporales de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg y el producto innovador a pH 6,8.. IC. A. 120. UI BI. O. Q. 80. AC IA. Y. 60. 40. FA RM. % Cantidades Disueltas. M. 100. VALIUM®. Diazepam genérico. DE. 20. 25. 50. 75. 100. 125. 150. 175. 200. 225. Tiempo (min). BI B. LI O. 0. TE CA. 0. TIEMPO (min) % Promedio Cant. Dis.. 10. 20. 30. 45. 60. 75. 90. 120. 150. 180. 210. VALIUM®. 50.499. 64.038. 72.582. 80.619. 86.681. 91.072. 94.818. 97.113. 99.501. 100.323. 100.876. Diazepam genérico. 14.520. 16.837. 19.730. 24.482. 29.503. 34.378. 37.781. 43.878. 49.158. 53.562. 57.564. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5 min 7 min 10 min 13 min. VALIUM®®. 2.574. 4.549. 3.614. 19.381. Diazepam. 2.155. 3.920. 3.038. VALIUM®. 4.794. 7.736. 6.414. Diazepam. 3.023. 5.128. 4.181. 17.324. VALIUM®. 7.400. 8.704. 8.006. 5.855. Diazepam. 4.957. 7.608. 6.606. 12.695. VALIUM®. 8.259. 9.258. 8.612. 3.371. Diazepam. 6.537. 8.348. 7.531. 8.430. VALIUM®. 8.363. 9.029. 8.693. 2.901. Diazepam. 7.382. 8.708. 7.980. 5.419. VALIUM®. 8.469. 9.012. 8.702. 2.143. Diazepam. 7.970. 8.772. 8.437. 3.400. ANOVA F ,g.l:1-22 α = 0,05. Probabilidad. 4.972. p<0,05. 45.831. p<0,05. 25.484. p<0,05. 28.782. p<0,05. 24.387. p<0,05. 7.179. p<0,05. 1.188. p>0,05. 1.449. p>0,05. UI. M. IC. A. C.V.%. BI. O. Q. 18.335. Y. FA RM. 4 min. Promedio. DE. 3 min. Máximo. TE CA. 2 min. Mínimo. 13.778. VALIUM®. LI O. 1 min. Muestra. 8.500. 9.012. 8.827. 2.075. Diazepam. 8.418. 9.028. 8.747. 2.006. VALIUM®. 8.437. 9.121. 8.855. 2.597. Diazepam. 8.378. 9.094. 8.742. 2.601. BI B. Tiempo. AC IA. Tabla N°1: ANOVA de las cantidades disueltas en mg de VALIUM® y Diazepam genérico a pH 1,2. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 2: ANOVA de las cantidades disueltas en mg de VALIUM® y Diazepam genérico a pH 4,5. 60 min 75 min 90 min 120 min 150 min 180 min 210 min. VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam. 4.845 1.175 6.261 1.447 7.250 1.821 8.025 2.349 8.470 2.859 8.745 3.132 8.977 3.685 9.121 4.221 9.421 4.658 9.474 5.100 9.353 5.488. 5.526 1.786 6.959 2.173 7.657 2.527 8.499 3.105 9.100 3.393 9.209 3.834 9.561 4.406 9.742 4.938 9.799 5.848 9.923 5.958 9.932 6.293. 5.208 1.483 6.570 1.726 7.445 2.153 8.293 2.710 8.757 3.199 9.043 3.553 9.273 4.040 9.494 4.704 9.638 5.290 9.739 5.697 9.722 6.010. 4.773 11.819 2.646 11.308 1.890 9.642 1.618 7.306 2.100 4.826 1.436 5.658 1.679 4.284 1.959 4.178 1.342 6.752 1.264 5.394 1.480 4.636. 1799.459. p<0,05. 4122.174. p<0,05. 5344.037. p<0,05. 6537.230. p<0,05. 6429.081. p<0,05. 6429.081. p<0,05. 6062.719. p<0,05. 3762.783. p<0,05. 1571.082. p<0,05. 1789.762. p<0,05. 1681.617. p<0,05. UI Q O. BI. Y. AC IA. Probabilidad. M. IC. A. C.V.%. FA RM. 45 min. Promedio. DE. 30 min. Máximo. TE CA. 20 min. Mínimo. LI O. 10 min. Muestra. BI B. Tiempo. ANOVA F ,g.l:1-22 α = 0,05. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 3: ANOVA de las cantidades disueltas en mg de VALIUM® y Diazepam genérico a pH 6,8. 60 min 75 min 90 min 120 min 150 min 180 min 210 min. VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam. 4.766 1.315 6.186 1.556 6.978 1.848 7.647 2.250 8.469 2.806 8.761 3.210 9.162 3.588 9.449 4.184 9.761 4.677 9.886 5.156 9.798 5.574. 5.454 1.599 6.838 1.795 7.405 2.260 8.237 3.246 8.874 3.471 9.325 3.699 9.753 3.944 9.998 4.637 10.150 5.230 10.196 5.712 10.370 5.992. 5.050 1.452 6.404 1.684 7.258 1.973 8.062 2.448 8.668 2.950 9.107 3.438 9.482 3.778 9.711 4.388 9.950 4.916 10.032 5.356 10.088 5.756. 3.390 8.090 2.892 4.758 1.760 6.378 2.114 10.504 1.712 6.253 2.062 4.638 2.117 2.984 1.608 3.718 1.021 3.617 0.966 3.523 1.486 2.900. Probabilidad. 3604.174. p<0,05. 6567.991. p<0,05. 10424.996. p<0,05. 3972.797. p<0,05. 6999.335. p<0,05. 6354.101. p<0,05. 7365.751. p<0,05. 6669.107. p<0,05. 7252.154. p<0,05. 5831.739. p<0,05. 4470.960. p<0,05. IC. M. UI Q O. BI. Y. AC IA. ANOVA F ,g.l:1-22 α = 0,05. A. C.V.%. FA RM. 45 min. Promedio. DE. 30 min. Máximo. TE CA. 20 min. Mínimo. LI O. 10 min. Muestra. BI B. Tiempo. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 4: Tiempo medio de disolución (TMD) de tabletas de VALIUM® y Diazepam genérico a pH 1,2; 4,5; 6,8.y su análisis estadístico. pH 4,5. t Student g.l:22; α=0,05. Diazepam. 23.369 68.084 8.282 4.300 -44.135 p<0,05. VALIUM®. Diazepam. 27.192 71.036 5.259 4.094 -46.870 p<0,05. UI M. 1.606 2.339 13.471 14.397 -6.343 p<0,05. Promedio C.V.%. VALIUM. pH 6,8. Q. Diazepam. ®. O. VALIUM. ®. IC A. pH 1,2. Muestra. FA. RM. AC. IA. Y. BI. *Nota: Valor t Teórico: 1,7171. TE. CA. DE. Tabla N° 5: Vida media de disolución (t50%) de tabletas de VALIUM® y Diazepam genérico a pH 1,2; 4,5; 6,8. y su análisis estadístico. pH 1,2. t Student. VALIUM. 4.879 39.347. BI BL. Promedio C.V.%. ®. IO. Muestra. g.l:22; α=0,05. Diazepam. 4.301 19.485. 0.956 p>0,05. pH 4,5 VALIUM. ®. Diazepam. 43.103 177.630 17.137 11.759 -21.034 p<0,05. pH 6,8 VALIUM®. Diazepam. 23.297 193.121 23.068 6.615 -42.448 p<0,05. *Nota: Valor t Teórico: 1,7171. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 6: Eficiencia de disolución ED% de tabletas de VALIUM® y Diazepam genérico a pH 1,2. y su análisis estadístico ED%(4 min) VALIUM® Diazepam 62.791 49.990 7.316 10.801 6.255 p<0,05. Muestra Promedio C.V.% t student g.l:22; α=0,05. ED%(13 min) VALIUM® Diazepam 87.562 81.987 1.739 3.269 6.266 p<0,05. Q. UI M. IC A. *Nota: Valor t Teórico: 1,7171. Y. BI. O. Tabla N° 7: Eficiencia de disolución ED% de tabletas de VALIUM® y Diazepam genérico a pH 4,5. y su análisis estadístico ED%(30 min) ED%(60 min) ED%(90 min) ® ® VALIUM Diazepam VALIUM Diazepam VALIUM® Diazepam 52.897 23.853 68.404 34.343 76.413 42.791 Promedio 2.725 11.332 1.702 6.944 1.475 4.830 C.V.% 32.842 44.461 49.476 t Student g.l:22; α=0,05 p<0,05 p<0,05 p<0,05 *Nota: Valor t Teórico: 1,7171. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Muestra. Tabla N° 8: Eficiencia de disolución ED% de tabletas de VALIUM® y Diazepam genérico a pH 6,8. y su análisis estadístico ED%(30 min) ED%(60 min) ED%(90 min) ® ® VALIUM Diazepam VALIUM Diazepam VALIUM® Diazepam 49.708 23.888 64.467 33.267 72.939 41.884 Promedio 1.618 5.033 1.345 4.732 0.985 3.920 C.V.% 61.826 60.129 60.034 t Student g.l:22; α=0,05 p<0,05 p<0,05 p<0,05 *Nota: Valor t Teórico: 1,7171 Muestra. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN En la figura N° 1 se caracteriza el perfil temporal de disolución de Diazepam genérico y VALIUM® de 10mg en medio HCl 0,1 N pH 1,2. Como se observa, VALIUM® 10mg (medicamento innovador) alcanza más del 85% de principio activo disuelto a los 4 minutos de iniciado el ensayo, mientras que Diazepam genérico 10mg, alcanza más del 85% de principio activo disuelto a los 10 minutos.. La USP 31 estipula como parámetros de la prueba de disolución para las tabletas de. IC A. Diazepam un medio HCl 0,1 N, la utilización del aparato I a 100 rpm, con una. UI M. tolerancia de que no menos del 85% de la cantidad declarada en la etiqueta se disuelva en 30 minutos. Como se observa en la figura N° 1 ambos medicamentos. O. Q. cumplen con este parámetro, sin embargo, al realizar el análisis de varianza ANOVA. BI. para las cantidades disueltas de principio activo en ambas formulaciones de. Y. Diazepam, mostrado en la tabla N°1, se encuentra que existe diferencia. IA. estadísticamente significativa (p<0,05) en seis de los ocho puntos analizados, lo que. AC. indica que los perfiles de disolución de VALIUM® 10mg y Diazepam genérico 10mg. RM. a pH 1,2 no son similares. En esta tabla vale la pena mencionar que el coeficiente de. FA. variación porcentual (CV%) se encuentra elevado para ambas formulaciones en los. DE. dos primeros puntos, aunque se encuentran dentro del parámetro estadístico (CV%<20), esta elevada variación puede haber generado un error en el análisis. TE. CA. estadístico.. BI BL. IO. Si bien la USP 31 indica que la prueba de disolución para Diazepam se debe realizar en un medio de HCl 0,1 N, otras organizaciones como la OMS y la FDA señalan que uno de los criterios para determinar la bioequivalencia in vitro de dos formulaciones, es que éstas sean de disolución rápida, es decir que se disuelva el 85% o más de principio activo en 30 minutos en 3 medios de disolución: HCl 0,1 N pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8. 14, 15. .. Teniendo en cuenta esta consideración los perfiles temporales de disolución de Diazepam genérico y VALIUM® 10mg en medio buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8; son caracterizados en las figuras N° 2 y 3 respectivamente. En estos medios de disolución solo VALIUM® 10mg alcanza la disolución de más del 85% 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de principio activo declarado en su etiqueta, aunque en un tiempo mayor a los 30 minutos (60 minutos), mientras que Diazepam genérico no alcanzó superar este porcentaje en los 210 minutos que duró el ensayo.. El análisis de varianza ANOVA para las cantidades disueltas de principio activo de VALIUM® 10mg y Diazepam en tabletas genéricas a pH 4,5 y pH 6,8, se presenta en las tablas N° 2 y 3, en este análisis, se evidenció que existe diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) para todos los puntos muestreados, lo cual. IC A. demuestra que los perfiles de disolución de estos medicamentos son diferentes en. UI M. estos pH.. Q. En la tabla N° 4 se muestra el análisis estadístico de los tiempo medio de disolución. BI. O. (TMD), en esta tabla podemos observar que los TMD de VALIUM® y Diazepam en tabletas genéricas a pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8; presentan diferencia estadísticamente. IA. Y. significativa (p<0,05) y valores “t” prácticos mayores al “t” teórico. A esta diferencia. AC. podemos agregar que el promedio del TMD de ambas formulaciones aumenta. RM. conforme aumenta el pH, es decir que conforme el pH se va tornando más básico. FA. aumenta el tiempo de residencia del principio activo en la tableta.. Diazepam según la ecuación de Henderson-Hasselbach (Anexo N° 19),. CA. de. DE. Se debe tener en cuenta que, si determinamos el grado de ionización de la molécula. TE. encontramos que el mayor porcentaje de la porción ionizada, la cual es directamente. IO. proporcional a la solubilidad, se encuentra en el medio de pH 1,2 lo que corrobora. BI BL. los resultados obtenidos en la parte experimental 17, 18.. Para determinas la cinética de los perfiles de disolución, se realizó un análisis de los modelos de orden cero, primer orden, Higuchi, raíz cubica y a través de una regresión lineal se obtuvieron los R2 (ANEXO N° 13). El análisis de varianza determino que el modelo farmacocinético de primer orden es el de mayor ajuste para ambas formulaciones. Este análisis de las cinéticas de disolución fue realizado con la finalidad de determinar la Kd, la cual es necesaria para determinar la vida media de disolución (t50%) que se muestra en la tabla N° 5, en esta tabla podemos observar que solo existe diferencia estadísticamente significativa en los pH 4,5 y pH 6,8 (p<0,05), mientras que a pH 1,2 se evidencia una similitud estadística (p>0,05). 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El tratamiento estadístico de la eficiencia de disolución (ED%) en dos tiempos distintos a pH 1,2, presentado en la tabla N° 6, evidencia que tanto VALIUM® 10mg y Diazepam en tabletas genéricas 10mg, muestran un ED% con similitud estadísticamente significativa (p<0,05). Para la comparación de la ED% de VALIUM® 10mg y Diazepam en tabletas genéricas 10mg a pH 4,5 y pH 6,8 se tomaron en cuenta tres puntos (30, 60 y 90 minutos), tomando como referencia el trabajo de Couplant25 y colaboradores, quienes. IC A. encontraron que las máximas concentraciones sanguíneas se registran entre los 3090 minutos de la administración oral de Diazepam. El análisis estadístico de la ED%. UI M. mostró una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) para ambas. BI. O. Q. presentaciones a pH 4,5 y pH 6,8; tablas N° 7 y 8, respectivamente.. Y. Las diferencias observadas respecto a los porcentajes de disolución del medicamento. IA. genérico como innovador en los diferentes medios ensayados, la diferencia. AC. encontrada según el análisis de varianzas (ANOVA), la diferencia encontradas en los. RM. distintos modelos independiente (MDT, t50%, ED%) estarían relacionadas con. FA. factores fisicoquímicos, de formulación y tecnológicos 16, 17, 18.. DE. Entre los factores fisicoquímicos se encuentra el pH del medio de disolución. Debido. CA. a que la mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles, el pH del medio. IO. TE. constituye un factor determinante en la solubilidad del principio activo 16, 17, 18.. BI BL. Otros factores fisicoquímicos que tienen consecuencias importantes en la disolución y en la disponibilidad biológica de los fármacos son: a) el polimorfismo, los polimorfos de mayor energía libre (más inestables) son los más solubles y los que tienen mayor velocidad de disolución; b) la humectación, si existe una buena humectación, la velocidad de disolución aumenta y c) el tamaño de la partícula, la velocidad de disolución es directamente proporcional al área superficial, una disminución del tamaño de partículas, que se traduce en un aumento del área, proporcionará velocidades de disolución mayores 19, 20.. Entre los excipientes (factores de formulación) utilizados frecuentemente en la elaboración de comprimidos se pueden mencionar: diluyentes, aglutinantes, 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. disgregantes, lubricantes, colorantes entre otros. Los excipientes utilizados en la elaboración de Diazepam genérico no se reportan en las referencias bibliográficas, pero sí se han descrito para VALIUM®: Lactosa monohidrato 100mg, almidón de maíz 59,181 mg, estearato de magnesio 0,80 mg e índigo carmín 90,6% (0,019mg) 21.. Para alcanzar el tamaño deseado de los comprimidos, se utiliza sustancias de relleno como los diluyentes. La lactosa es un agente de amplio uso como diluyente debido a su rápida disolución en agua y agradable sabor y no ejercer acción alguna en el. IC A. proceso de disolución siempre que se utilice en proporciones adecuadas (65 – 85%. UI M. de la formulación) 22, 19, 23.. Q. Los aglutinantes son agentes que unen las partículas entre sí (acción cohesiva). BI. O. cuando la mera presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además,. Y. aumentan la resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad de. AC. IA. disolución 19, 20, 24.. RM. Otro de los componentes de una formulación de tabletas son los agentes. FA. desintegrantes, los que son utilizados para acelerar la disgregación del principio activo en el agua y los jugos digestivos, facilitando así su disolución y absorción.. DE. Esta función la pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que la del principio. CA. activo; por ejemplo, cuando éste es poco hidrosoluble. También pueden actuar por su. TE. capacidad de hinchamiento o esponjamiento, favoreciendo la penetración de los. BI BL. IO. líquidos en el comprimido y la separación –disgregación- de los gránulos 20, 24.. Con la finalidad de disminuir la fricción entre las partículas durante la compresión, se utiliza agentes lubricantes, mejorando así la transmisión de la fuerza de compresión en la masa de polvo o granulado. Así mismo, mejoran la fluidez de los granulados y polvos e impiden su adhesión a la matriz y punzones de las máquinas de comprimir. El lubricante más usado es el estearato de magnesio. Éste es un compuesto hidrofóbico que en porcentajes elevados impide la humectación de las partículas y retarda la velocidad de disolución de los comprimidos. Generalmente se utiliza a niveles de 0,25 % a 5 % 20, 24.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los factores tecnológicos influyen de manera significativa en la disolución de los comprimidos, entre éstos se puede mencionar: a) el método de granulación empleado, según el método utilizado se pueden obtener comprimidos de diversa resistencia mecánica, lo que influye en la velocidad de cesión del principio activo; b) el tamaño del granulado, es preciso considerar que durante la compresión, el principio activo puede experimentar transformaciones, particularmente de tipo físico, como variaciones de tamaño granulométrico por ruptura o aglomeración de las partículas y c) la fuerza de compresión, diversos autores señalan que la velocidad de. IC A. disolución aumenta inicialmente con el aumento de la fuerza de compresión, llega a un nivel máximo y luego desciende nuevamente. Es por ello, que se debe buscar el. UI M. valor idóneo para que se favorezca la disolución del comprimido d) el procedimiento. BI. O. Q. de fabricación y e) el recubrimiento de los comprimidos 19, 20, 24.. Y. Factores relacionados con la ejecución del ensayo pueden haber afectado a los. IA. resultados. La USP específica que deben tenerse en consideración ciertos parámetros. AC. para garantizar la reproducibilidad del ensayo de disolución, parámetros como: el. RM. agua utilizada para la preparación de los medios debe ser desairada, el exceso de aire. FA. se desprende en forma de finas burbujas que se depositan en las paredes de los vasos, en la superficie de la forma farmacéutica en estudio. Estas burbujas pueden afectar la. DE. velocidad de disolución puesto que existirían zonas en los comprimidos que no se. CA. humectan, por lo tanto, se reduce la superficie libre para la disolución. Por otra parte,. IO. TE. el aire disuelto puede modificar el pH del medio y el tipo de flujo del buffer 12.. BI BL. Otras variables, asociadas con el medio de disolución, son la variación de la temperatura durante el ensayo y la pérdida de volumen por evaporación, La USP establece que los vástagos de los agitadores deben rotar suavemente, sin excentricidad, esta rotación no debe desviarse más de 2 mm del eje del vaso. Otra variable es la vibración, la cual puede cambiar el tipo de flujo del líquido e introducir energía no deseada al sistema dinámico. Ambos efectos pueden alterar significativamente la velocidad de disolución. La USP, también estipula el punto exacto donde debe ser extraída la muestra de líquido de disolución para su análisis, siendo éste el punto intermedio entre la superficie del líquido contenido en cada vaso y el borde superior de la paleta o del canastillo y a no menos de 1 cm de la pared del vaso 12. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Todas las Farmacopeas y métodos de disolución son coincidentes en que el ensayo debe ser realizado a 37°C. La USP indica que esta temperatura puede fluctuar ±0,59° C, lo cual es considerado como excesiva por algunos investigadores, siendo el óptimo de sólo 0,19 ya que es un parámetro fácil de controlar. La temperatura debe ser cuidadosamente controlada, no sólo al inicio del trabajo sino durante todo el proceso y con termómetros certificados16.. Si bien la FDA considera que pueden existir diferencias en cuanto a excipientes y. IC A. mecanismos de liberación del principio activo, entre otras condiciones, es preciso considerar que los medicamentos genéricos se producen con la intención de ser. UI M. intercambiables con los medicamentos innovadores y por tanto deberían de. Q. elaborarse de forma similar a éstos. Aunque se desconocen los excipientes utilizados. BI. O. en la elaboración de las tabletas de Diazepam genérico es claramente evidente que. Y. sus excipientes o las características de su proceso de elaboración determinan las. IA. diferencias encontradas con las tabletas de VALIUM®. Estas diferencias en la. AC. disolución se pueden traducir, durante su administración a los pacientes, en un. RM. retraso de la aparición del efecto terapéutico de la presentación de Diazepam en. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. tabletas genéricas con respecto a las tabletas de VALIUM® 10 mg.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES Del estudio sobre “COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN DE DIAZEPAM. EN. TABLETAS. 10. mg. UTILIZANDO. MODELOS. INDEPENDIENTES” se concluye que:. Considerando los resultados del análisis de varianza (ANOVA) de las cantidades disueltas, y los resultados estadísticos de la comparación de los TMD, t50%, ED% de los datos obtenidos de. las pruebas de disolución de VALIUM® 10 mg y de. IC A. Diazepam 10 mg en tabletas genéricas a pH 1,2, pH 4,5 y pH 6,8, los perfiles de. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. disolución no son similares.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI. 1.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Dos Reis C, Storpirtis C. Comparação de perfis de dissolução da cefalexina através de estudos de cinética e eficiência de dissolução (ED%). Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas vol. 43, n. 1, jan./mar., 2007.. 2.. Aquino J, Aguilar C. Guía para establecer las bases de la Realización de estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de productos farmacéuticos de administración oral. Revista de la Academia Peruana de Salud. Lima 2003. [Fecha de acceso 02 de. IC A. febrero de 2009] Disponible en: http://www.concytec.gob.pe/revista/aps/2005/100-. Q. Moreno L. Aspectos éticos de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. O. 3.. UI M. 105.pdf.. BI. de productos farmacéuticos contenidos en las legislaciones de América Latina.. Disponible. en:. URL//http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S1726-. AC. 2009].. IA. Y. Rev.Acta bioethica. vol.10 n.2. Santiago 2004 [Fecha de acceso 06 de febrero del. Polli J, Rekhi G. Methods to compare dissolution profiles. Drug Information. FA. 4.. RM. 569X2004000200012&script=sci_arttext.. O´Hara T, Dunne A, Butler J, Devance J. A review of methods used to compare. TE. 5.. CA. DE. Journal, vol. 30, pp. 1113–1120, 1996.. 6.. BI BL. IO. dissolution profile data. ELSEVIER PSTT Vol. 1 No 5, Agosto 1998.. Aguiar G, Gomes L, Gomes H, do Reis C, Porta V. Avaliação biofarmacotécnica in vitro de formas farmacêuticas sólidas contendo doxiciclina. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas vol. 41, n. 4, out./dez., 2005.. 7.. Costa F, Sousa J, Pais A, Formosinho S. Comparison of dissolution profiles of Ibuprofen pellets. ELSEVIER Volume 89, Number 2, 29 April 2003, pp. 199212(14).. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 8.. Pillay V, Fassihi R. Evaluation and comparison of dissolution data derived from different modified release dosage forms: an alternative method. ELSEVIER Volume 55, Issue 1, 30 October 1998, Pages 45-55.. 9.. Drugs@FDA, [Fecha de acceso 3 de Febrero del 2009] Disponible en: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Ove rview&DrugName=DIAZEPAM.. IC A. 10. Harman J, Limbird L. GOODMAN & GILMAN Las bases Farmacológicas de la. UI M. terapéutica. 10 ed. ED. Mc Graw Hill 2001 México pp. 408-418.. Q. 11. Katzung B. Farmacologia básica y clínica. 9° ed. Ed. Manual Moderno 2005. Y. BI. O. México. pp.353-360.. IA. 12. USP 31. Farmacopea de los Estados Unidos de América. Vol 3. 2008. Ed. U.S. RM. AC. Pharmacopeia. pp. 2982, 298.. FA. 13. Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. Criterios científicos para establecer estudios de Bioequivalencia, Bioexcenciones y. DE. Marco estratégico para su implementación. IV Conferencia Panamericana para la. [Fecha. de. acceso. TE. 2005.. CA. Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. República Dominicana. Marzo 03. de. febrero. de. 2009]. Disponible. en:. BI BL. IO. www.paho.org/Spanish/AD/THS/EV/IVCONF_BE-propuesta-esp.doc.. 14. Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos Administración de Alimentos y Drogas. Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER). Guía para la industria: Exención de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata en base a un sistema de clasificación de biofarmacéuticas. Agosto de 1997. Disponible en: www.fda.gov/cder/guidance/htm.. 15. World Health Organization Multisource (generic) pharmaceutical products: guideline es on registration requirements to establish interchangeability. WHO Technical. Report. Series,. No.. 937,. 2006.. Disponible. en:. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. URL//http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS04 _093Rev4_final.pdf.. 16. Esteves F. Estudios de Bioequivalencia: Enfoque metodológico y aplicaciones prácticas en la evaluación de medicamentos genéricos. Rev. Med. Uruguay. [Fecha de acceso 5 de Febrero del 2009] 2000; 25 (3): 133-143 . Disponible en: http://www.rmu.org.uy/revista/2000v2/art5.pdf. IC A. 17. Delgado A, Minguillon C, Joglar J: Introducción a la Química Terapéutica. 2ed. Ed.. UI M. Díaz Santos S.A. España. 2003.pp: 22-25.. Q. 18. Foye W. Principios de Química Farmacéutica. 2ed.Ed Reverté S.A. España.1991.. Y. BI. O. pp:945-949. IA. 19. Quiliche J. Bioequivalencia in vitro de tabletas de Propranolol 40 mg de liberación. AC. inmediata genérico Lab. Instituto Quimioterápico S.A. e INDERAL. Trujillo 2007.. FA. RM. Tesis para optar el grado de Bachiller pp.20-25. 20. Cid E. Control de Calidad Biofarmacéutico de Medicamentos. 1 ed. Ed Boligraf. CA. DE. Ltda: Santiago de Chile; 1993. p. 98-1129.. TE. 21. VALIUM® Prospecto de Envase [Fecha de acceso 20 de junio de 2009] Disponible. IO. en:http://www.roche.com.ar/NR/rdonlyres/A4AD17B2-87DE-4481-B48C-. BI BL. 50A8CEB19884/13411/Valium_comp_prospecto.pdf. 22. Organización Panamericana de la Salud. Consulta de Expertos en Bioequivalencia de Productos Farmacéuticos: Informe Final. Serie Medicamentos Esenciales y Tecnología.Caracas. [Fecha de acceso 04 de febrero del 2009]1999. Disponible en: www.paho.org/spanish/HSP/HSE/doc722.pdf. 23. Hernández F. Notas Galénicas. Panace Vol. 2, n. 6. Diciembre, 2001. Disponible en:URL//http://64.233.169.104/search?q=cache:Fmiw0x72TTkJ:www.medtrad.org/ panacea/IndiceGeneral/n6_NotasGalenicas.pdf+aglutinantes+diluyentes&hl=es&ct =clnk&cd=14&gl=pe 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 24. Wade A,. Weller P. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2º ed. Ed. The. Pharmaceutical Press. Inglaterra. 1994. p. 76, 126-134, 199-205, 229-231, 252259,280-281, 529-531.. 25. Coupland N, Singh A, Sustrik R. Effects of diazepam on facial emotion. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. recognition. Rev. Psychiatry Neurosci 2003; 28(6) 452-63.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. ANEXOS. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N°1 Características de las muestras de Diazepam adquiridas Medicamento VALIUM® Diazepam. Lab Roche Farmindustria. F.F. Tab. Tab.. Dosificación 10mg 10mg. F. FAB 09/08 -----. Lote RJ0379 00609208. IC A. ANEXO N°2. F.VEN 09/13 06/11. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. Certificado de análisis del patrón secundario utilizado en la curva de calibración. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N° 3 Curva de calibración para determinar los porcentajes de disolución de tabletas de Diazepam a pH 1,2. 3.5. Concentración ug/ml. 3 2.5 2 y = 9.9739x - 0.1883 R² = 0.9994. IC A. 1.5 1. UI M. 0.5 0 0.1. 0.15. 0.2. 0.25. Q. 0.05. 0.3. 0.35. O. 0. RM. AC. IA. Y. BI. Absorbancia nm. FA. ANEXO N°4. CA. DE. Curva de calibración para determinar los porcentajes de disolución de tabletas de Diazepam a pH 4,5. TE. 12. IO. BI BL. Concentración ug/ml. 10 8. y = 12.824x - 0.144 R² = 0.9997. 6 4 2 0. 0. 0.2. 0.4. 0.6. 0.8. 1. Absorbancia nm. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N°5. BI. O. Q. UI M. IC A. Curva de calibración para determinar los porcentajes de disolución de tabletas de Diazepam a pH 6,8. Y IA. 10. AC. 8. RM. 6. FA. 4 2. y = 13.179x + 0.0374 R² = 0.9995. DE. Concentración ug/ml. 12. CA. 0. 0.2. 0.4 Absorbancia nm. 0.6. 0.8. BI BL. IO. TE. 0. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. ANEXO N° 6. XII. 2.5739. 6.6419. 7 8.6936 8.5127 8.6440 9.0061 8.7843 9.0117 8.6789 8.4768 8.8375. 10 8.9652 8.9024 8.8551 9.0117 8.9971 8.8984 9.0104 8.5968 8.7518. 13 9.0294 8.9064 8.7385 9.0463 9.1215 9.1118 9.0453 8.6274 8.7538. O. 4.7941. 5 8.3943 8.3631 8.9077 9.0290 8.9871 8.9452 8.7052 8.5051 8.8029. BI. 3.2322. Y. XI. AC IA. 5.4843. 4 8.6005 8.2733 8.6939 9.2577 9.0386 8.5825 8.4638 8.3840 8.6493. FA RM. 3.4117. DE. X. 3 8.3002 8.3019 8.6590 8.0921 8.7039 7.4830 7.7803 7.7307 8.4372. TE CA. 2 7.7360 5.9324 7.2623 7.5302 6.8627 5.4776 6.4524 6.2848 6.5103. BI B. I II III IV V VI VII VIII IX. 1 4.0999 3.3518 4.5487 4.4290 3.5912 2.8133 4.3692 2.7534 4.1897. Q. Tiempo (min). LI O. Muestra. UI. M. IC. Cantidades disueltas en mg. de Diazepam contenido en tabletas de VALIUM® 10 mg Lab. Roche a pH 1,2. 7.3999. 8.2590. 8.4386. 8.4695. 8.4997. 8.5593. 7.4801. 8.6094. 8.4339. 8.5546. 8.5559. 8.4366. 7.7028. 8.5353. 8.8076. 8.7527. 8.8758. 8.8794. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO N° 7. M. IC. A. Cantidades disueltas en mg. de Diazepam contenido en tabletas genéricas de 10 mg Lab. Farmindustria a pH 1,2. UI. Tiempo (min) 3. 4. 5. 7. 10. 13. I. 3.5015. 4.0490. 6.2180. 7.7523. 7.8667. 8.4303. 8.9393. 8.9443. II. 3.2920. 4.5554. 6.1914. 6.6482. 7.6480. 8.4186. 8.8079. 8.9612. III. 2.7534. 3.0234. 6.6173. 7.7075. 8.2703. 8.5393. 8.8103. 8.7541. IV. 3.3818. 4.9753. 7.0349. 7.0821. 7.5778. 8.2278. 8.7045. 8.3777. V. 2.1550. 3.0766. 6.8806. 7.4950. 7.6067. 8.1078. 8.5536. 8.4050. VI. 2.9329. 3.5939. 7.1941. 8.1111. 8.7082. 8.7724. 8.8362. 8.8997. VII. 3.9204. 4.9513. 7.3398. 8.3478. 8.1393. 8.7654. 8.8887. 8.8628. VIII IX. 3.6211 3.0227. 5.1275 4.8217. 7.6077 7.5379. 8.1400 8.2191. 8.5576 8.3684. 8.5300 8.7577. 8.5908 8.7614. 8.7112 8.7641. X XI XII. 2.2747 3.2022 2.3943. 3.8259 3.9559 4.2163. 5.3343 4.9570 6.3573. 6.7992 6.5372 7.5343. 7.3820 7.5958 8.0353. 7.9705 8.6653 8.0622. 8.6244 9.0277 8.4176. 8.5067 9.0939 8.6264. DE. TE CA LI O. BI B. Y. BI. O. Q. 2. FA RM. 1. AC IA. Muestra. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. ANEXO N° 8. Q. O. BI. Y. AC IA. 60 8.9185 9.1001 8.8684 8.7451 8.6161 8.4695 8.7045 8.5371 8.6990 8.9906 8.6978 8.7338. FA RM. 45 8.3206 8.3290 8.4993 8.4458 8.2954 8.0248 8.2231 8.1488 8.3203 8.2435 8.2164 8.4462. DE. 30 7.3402 7.6568 7.6198 7.5326 7.3153 7.2645 7.4493 7.2503 7.4084 7.5037 7.3856 7.6130. TE CA. 20 6.4840 6.7401 6.5778 6.5029 6.5621 6.2607 6.6718 6.3951 6.5971 6.5201 6.5631 6.9592. Tiempo (min) 75 9.0835 9.2093 9.1251 9.1275 9.0317 8.7451 9.0633 8.8480 9.0808 9.1564 9.0220 9.0236. 90 9.2955 9.5611 9.4067 9.2938 9.2662 8.9765 9.1942 9.0343 9.2697 9.3691 9.2679 9.3387. BI B. I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII. 10 5.2142 5.4104 5.3527 4.8448 4.9718 4.8564 5.5027 5.5258 5.0064 5.3527 5.0641 5.3988. LI O. Muestra. UI. M. IC. Cantidades disueltas en mg. de Diazepam contenido en tabletas de VALIUM® 10 mg Lab. Roche a pH 4,5. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 120 9.5203 9.7425 9.6326 9.5301 9.1214 9.1864 9.5101 9.3601 9.5635 9.6293 9.4924 9.6446. 150 9.5387 9.7863 9.6984 9.6757 9.7818 9.4207 9.5631 9.4346 9.6055 9.7989 9.6376 9.7105. 180 9.7294 9.7833 9.9022 9.8101 9.7907 9.7373 9.6270 9.4742 9.6354 9.9231 9.6909 9.7645. 210 9.7248 9.8023 9.7956 9.8527 9.7523 9.6985 9.6675 9.6285 9.3528 9.9322 9.7783 9.6794.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC. A. ANEXO N° 9. Q. O. BI. Y. AC IA. 60 3.3443 3.2833 3.2819 3.3433 3.1852 3.2112 3.0432 3.0987 2.8589 3.2657 3.0812 3.3932. FA RM. 45 2.7946 2.6999 2.7556 2.9990 2.6371 2.6857 2.6109 2.5858 2.3487 2.7283 2.5686 3.1054. DE. 30 2.1593 2.2255 2.0522 2.1788 2.0149 2.0744 2.2288 1.8500 1.8210 2.5275 2.2897 2.4096. TE CA. 20 1.8047 1.6875 1.7102 1.7098 1.5934 1.7093 1.7023 1.4531 1.4473 1.9063 2.1734 1.8126. Tiempo (min) 75 3.6690 3.4573 3.5597 3.7603 3.5890 3.7999 3.3645 3.5824 3.1322 3.4625 3.4260 3.8338. 90 4.0546 4.0252 4.1057 4.1700 4.0199 4.1409 3.9661 3.9672 3.6851 4.0651 3.8781 4.4058. BI B. I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII. 10 1.6593 1.4978 1.4631 1.4285 1.3362 1.3823 1.7863 1.1746 1.6940 1.4516 1.6016 1.3246. LI O. Muestra. UI. M. Cantidades disueltas en mg. de Diazepam contenido en tabletas genéricas de 10 mg Lab. Farmindustria a pH 4,5. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 120 4.6979 4.5875 4.8421 4.7569 4.8592 4.8776 4.7817 4.7368 4.2207 4.6278 4.5195 4.9376. 150 5.2441 5.8481 5.3783 5.7654 5.4073 5.5297 5.0172 5.3182 4.6580 4.9769 4.8675 5.4748. 180 5.7842 5.9333 5.8738 5.9419 5.9032 5.9576 5.2548 5.8362 5.0996 5.4449 5.4036 5.9250. 210 6.0296 6.0996 6.2934 6.2236 6.1269 6.2511 5.6791 6.2094 5.4879 5.6866 5.7718 6.2642.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. M. IC. A. ANEXO N° 10. Q. UI. Cantidades disueltas en mg. de Diazepam contenido en tabletas de VALIUM® 10 mg Lab. Roche a pH 6,8. BI. Y. AC IA. 60 8.4867 8.6544 8.4687 8.8717 8.8004 8.8064 8.5958 8.7243 8.8740 8.6051 8.6528 8.4775. FA RM. 45 8.0086 8.2213 7.9320 8.2369 8.1429 8.1136 7.6472 7.9034 8.0516 8.2312 8.1376 8.1168. DE. 30 7.3120 7.4050 6.9782 7.3383 7.2689 7.1695 7.0953 7.3136 7.2842 7.1919 7.4044 7.3369. TE CA. 20 6.3290 6.3623 6.2217 6.4724 6.8377 6.4110 6.3493 6.4244 6.6535 6.2337 6.1857 6.3654. LI O. 10 5.0746 4.8730 5.0272 5.1695 4.9560 4.9797 4.7662 5.1221 5.4542 5.0390 4.9916 5.1458. BI B. I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII. Tiempo (min) 75 8.9336 8.8540 8.7612 9.2279 9.0016 9.0315 9.1508 9.2925 9.3251 9.1600 9.2913 9.2563. O. Muestra. 90 9.5268 9.1616 9.1746 9.7530 9.3582 9.4360 9.5923 9.5337 9.7090 9.7438 9.3546 9.4379. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. 120 9.6747 9.6020 9.4492 9.9983 9.8007 9.7371 9.6106 9.8359 9.7165 9.9179 9.6074 9.5849. 150 9.8826 9.8446 9.7614 10.1502 9.9506 9.9337 10.0431 9.9268 9.9720 10.0572 9.9212 9.9577. 180 9.9729 10.0651 9.8862 10.1959 9.9823 9.9534 10.0167 10.1006 10.0988 10.1850 9.9764 9.9540. 210 9.9802 10.0615 9.7978 10.1817 10.1437 10.1620 9.9889 10.3701 10.2495 10.0284 9.9717 10.1151.