Revalidación del método analítico por espectrofotometría para la cuantificación de mebendazol en tabletas

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. O Q. UI. M. IC. A. Informe Trabajo Científico II. IA. Y. BI. Para optar el Grado Bachiller de Químico Farmacéutico. AC. “REVALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO POR. M. ESPECTROFOTOMETRÍA PARA LA CUANTIFICACIÓN DE. FA R. MEBENDAZOL EN TABLETAS”.. GUTIÉRREZ CASTRO, JHEMIFER PAOLA. IO TE. . CA. DE. AUTORES:. LUJÁN CASTILLO, PEDRO MIGUEL. BI. BL. . ASESORES:.  Dr. ALVA PLASENCIA, PEDRO MARCELO. TRUJILLO-PERÚ 2008. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO EVALUADOR. _________________________. A. Mg. Gallardo Meléndez, Jesús. Y. BI. O Q. UI. M. IC. PRESIDENTE. IA. _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. AC. Mg. Jara Aguilar, Rafael. CA. DE. FA R. M. MIEMBRO. IO TE. _________________________. MIEMBRO. BI. BL. Dr. Alva Plasencia, Pedro Marcelo. A Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A ti Señor, Dios Padre Todo Poderoso. IC. A. Por que sin Ti, nada sería posible.. O Q. y ayudarnos a dar un paso más. UI. M. Gracias por iluminar y guiar nuestro camino. BI. en el largo sendero de nuestra vida profesional.. IA. Y. Nuestro más sincero y eterno agradecimiento. AC. a los asesores y Profesores. M. de la Cátedra de Tecnología Farmacéutica. FA R. por su valiosa y desinteresada colaboración,. DE. la cual hizo posible la realización del. CA. presente trabajo de investigación.. BL. IO TE. Gracias Dr. Pedro Alva Plansencia. BI. Jhemifer Paola y Pedro Miguel.. B Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. A. ABSTRAT ………………………………………………………………............. i. M. IC. RESUMEN………………………………………………………………............... ii. O Q. UI. I. INTRODUCCIÓN………………………………………………………......... 1. BI. II. MATERIAL Y MÉTODO………………………………………………........ 12. IA. Y. III. RESULTADOS.………………………………………………………............ 20. AC. IV. DISCUCIÓN.………………………………………………………................ 24. FA R. M. V. CONCLUSIÓN.………………………………………………………............. 29. BI. BL. IO TE. CA. DE. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS……………………………………… 30. C Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRAT They determined the parameters for the revalidation of the analytical method spectrophometric to 310 nm (TPT126 review 05), proposed by the Institute laboratory. Quimioterápico. SA. (IQFARMA). for. the. quantification. of. Mebendazole tablets.. We performed an analysis of Mebendazole 100 mg tablets lot 00101007. Formic. IC. A. acid and alcohol isopropílico were used like solvents. Getting in the trial of. UI. M. Linearity a correlation coefficient of 0.9999; Test Statistical Linearity and. O Q. Response Factor, expressed conformity.. BI. For accuracy, the percentage of recovery was 100,885. In the Test G Cochran. IA. Y. was obtained G Exp. Tables G minor (0.4993 <0.8709). For statistical Student's t. AC. test was obtained t Exp. Less than t Table (2,169 <2,306), the accuracy is correct. FA R. M. according to their respective specifications.. In assessing accuracy, repeatability of the test showed a concentration averaged. DE. 101,344 mg per tablet with a DSR of 0,206. In the intermediate Accuracy The. CA. coefficient of variation between the average values of an analyst and the other. IO TE. was 0,271%, being acceptable to the restoration.. BL. The method used in this report proved to be specific in determining the analyte. BI. between excipients, the samples were subjected to degradation by UV getting 100,036% for the irradiated sample and 100,096% for the non-irradiated sample. Validate certain parameters can be given as to revalidated analytical method TPT126 review 05 proposed by the Institute laboratory Quimioterápico SA (IQFARMA) for the quantification of Mebendazole tablets.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN Se determinaron los parámetros para la revalidación del método analítico espectrofotométrico a 310 nm (TPT126 revisión 05) propuesto por el laboratorio Instituto. Quimioterápico. S.A.. (IQFARMA),. para. la. cuantificación. de. Mebendazol en tabletas. Se realizó el análisis de Mebendazol 100 mg tabletas lote 00101007. Se utilizaron ácido fórmico y alcohol isopropílico como disolventes. El ensayo de Linealidad. UI. M. Linealidad y el Factor Respuesta, expresaron conformidad.. IC. A. presentó un coeficiente de correlación de 0,9999; el Test Estadístico de. O Q. Para el estudio de Exactitud, el porcentaje de Recuperación fue 100,885. En el. BI. Test G de Cochran se obtuvo G Experimental menor que G Tablas (0,4993 <. IA. Y. 0,8709). Para el ensayo estadístico t de Student se obtuvo t Experimental menor. AC. que t Tabla (2,169 < 2,306), por lo que la exactitud es correcta según sus. FA R. M. respectivas especificaciones.. Al evaluar la Precisión, en el ensayo de la repetibilidad se obtuvo una. DE. concentración promedio de 101,344 mg por tableta con un C.V.% de 0,206. En. CA. La Precisión intermedia el coeficiente de variación entre los promedios de los. BL. revalidación.. IO TE. valores de un analista y el otro fue de 0,271%, siendo aceptable para la. BI. El método utilizado en el presente informe demostró ser específico para determinar el analito entre los excipientes, las muestras fueron sometidas a degradación por UV, obteniendo 100,036% para la muestra irradiada y 100,096% para la muestra no irradiada. Los parámetros de revalidación determinados permiten dar como validado al método analítico TPT126 revisión 05 propuesto por el laboratorio Instituto Quimioterápico S.A. (IQFARMA), para la cuantificación de Mebendazol en tabletas.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN:. La industria farmacéutica consciente de su alta responsabilidad, actúa siempre buscando mejorar la calidad del medicamento a lo largo del proceso que lo crea 1.. IC. A. Los conceptos sobre Calidad y el control del medicamento han ido. UI. M. variando en el tiempo. Con el incremento de la producción industrial, del. O Q. comercio internacional, y teniendo como objetivo alcanzar la excelencia, se. Y. BI. han ido sistematizando los conceptos y se han creado herramientas y. AC. IA. normas para lograr y mantener la calidad. Es así que ahora se emplea el. M. término de "Gestión de la Calidad". Para ello se han reformulado normas. FA R. que han dado como resultado, por ejemplo, la serie ISO 9001, un enfoque. DE. muy importante es el del Mejoramiento Continuo de la calidad. Y, por. IO TE. CA. supuesto, lo es también la realización de Auditorias de la calidad. 14,16. BL. Dentro de los avances en la Industria Farmacéutica llegan a mejorar una. BI. serie de normas o herramientas específicas para lograr la producción de medicamentos de muy buena calidad. Uno de ellos es el de las Buenas Prácticas de Manufactura-BPM ("Good Manufacturing Practices", "GMPs"). Cuando recién se presentaron, a nivel de la FDA de los EEUU, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó una primera versión, la cual fue actualizada con un nuevo documento en 1975. Posteriormente, se han actualizado estas normas y se han preparado, por OMS y por OPS, Guías muy adecuadas. 26. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La Comisión FAO/OMS del Codex Alimentarius ha aprobado también las BPM para el procesamiento de alimentos. En síntesis, las BPM indican lo que debe hacerse, y las medidas a tomar, durante la elaboración de productos farmacéuticos para lograr su conformidad a las especificaciones que garanticen su calidad, eficacia e inocuidad. 2, 13, 16. IC. A. Para asegurar la eficacia y seguridad terapéutica de un preparado. UI. M. farmacéutico se debe determinar su calidad, la que depende de la. O Q. estabilidad del producto. Esta puede definirse como "la capacidad para. Y. BI. permanecer dentro de las especificaciones establecidas para asegurar su. M. AC. IA. identidad, fuerza, calidad y pureza" 1, 9.. FA R. Muchos factores inciden sobre la estabilidad de un producto. DE. farmacéutico, entre ellos, la actividad del o los principios activos, la. IO TE. CA. interacción potencial entre éstos y los excipientes, el proceso de elaboración, la forma posológica, el sistema de recipiente, revestimiento y. BI. BL. cierre, las condiciones ambientales durante el transporte, almacenamiento y manipulación, y el tiempo transcurrido desde la elaboración hasta el uso del producto. El objetivo de este tipo de estudios es controlar, evaluar y mejorar la calidad de los productos farmacéuticos disponibles en el mercado mediante muestreos programados desde los lugares de dispensación. y. expendio,. comprobando. a. través. de. análisis. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. correspondientes, el cumplimiento de las especificaciones respectivas y aplicando las medidas correctivas necesarias, cuando proceda.7, 8. Otro concepto a considerar, cuando se aplican las BPM en la industria farmacéutica es referente a la Validación, definida por la OMS como el acto documentado para probar que los procedimientos, procesos, equipos,. IC. A. materiales, o sistemas aplicados producen efectivamente los resultados. O Q. UI. M. esperados. 26. Y. BI. La validación garantiza la calidad del medicamento, puesto que le. IA. confiere fiabilidad a los resultados obtenidos en el análisis. Se pueden. M. AC. validar diversas técnicas analíticas, procesos de fabricación y limpieza. La. FA R. validación en procesos establece una evidencia objetiva, que provee un alto. resultados. CA. consistentemente,. DE. grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá y. productos. que. cumplan. con. sus. BL. IO TE. especificaciones predeterminadas. 3, 5, 22. BI. Es así que Dentro del complejo Sistema de Gestión de Calidad, el. proceso de validación de los métodos analíticos constituye una etapa clave que aporta la demostración de las competencias necesarias para llegar a generar resultados confiables y precisos.18,. 19. Siendo el método o técnica. analítica aquel método de investigación que consiste en la desmembración de un todo, descomponiéndolo en sus partes o elementos para observar las causas, la naturaleza y los efectos. El análisis es la observación y examen de 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. un hecho en particular. Es necesario conocer la naturaleza del fenómeno y objeto que se estudia para comprender su esencia. El método analítico nos permite conocer más del objeto de estudio, con lo cual se puede: explicar, hacer analogías, comprender mejor su comportamiento y establecer nuevas teorías. Una vez que se ha desarrollado un método analítico, es. IC. A. conveniente validarlo.4, 6, 21, 22. UI. M. La realización de un método de validación completo es una tarea que. O Q. puede ser tediosa, pero las consecuencias de no hacerlo es seguro una. Y. BI. pérdida de tiempo, dinero y recursos. 2 Dentro de las razones que justifican. Demostrar que los métodos son adecuados a los análisis. M. -. AC. IA. la validación de métodos analíticos se encuentran:. FA R. propuestos en las condiciones descritas. La validación es la. -. IO TE. CA. respecto.. DE. herramienta que permite obtener las pruebas documentales al. Trabajar con métodos que ofrezcan confianza y seguridad en los. BI. BL. resultados, lo cual a su vez minimizará el número de fallos y repeticiones permitiendo un importante ahorro de costos. 1, 5. Trabajar con métodos validados permite no sólo el conocimiento del método analítico sino también cumplir con las exigencias legales tanto del registro de especialidades farmacéuticas como de las Buenas Prácticas de Laboratorio, con el fin de asegurar la calidad y eficacia del producto.1, 20. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Existen 2 tipos de validaciones, la validación prospectiva, esta refiere a que es conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto.1, 3, 5, 14. IC. A. Por otra parte la validación retrospectiva, es la validación de un proceso. UI. M. para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de. O Q. producción, de prueba y de control. Considerada por FDA de valor antes. AC. IA. Y. BI. que se desarrollaran métodos más científicos para validar los procesos. 10. M. Para mantener un sistema de control de cambio la revalidación es el. FA R. sistema apropiado, considerado como otro tipo de validación, definida. DE. como la verificación mediante pruebas documentadas de que un método. IO TE. CA. analítico previamente validado, continúa siendo suficientemente fiable en. BI. BL. el tiempo o tras realizar modificaciones respecto al método inicial. 2, 5. El grado de revalidación requerida depende de la naturaleza de los. cambios realizados y del criterio de la persona responsable, en algunos casos podría reducirse los parámetros del trabajo experimental, si fuese necesario. Se requiere una revalidación en los siguientes casos: 1, 5, 23. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Cuando ha pasado varios años, se tiene que demostrar que el método sigue siendo válido.  Con el cambio de muestra.  Cuando se produzcan cambios sustanciales en los instrumentos o materiales utilizados.  Al aplicar la técnica analítica en diferente laboratorio. Modificaciones de parámetros analíticos como los tiempos de. IC. A. . O Q. UI. M. agitación, proceso de extracción, concentración, etc.. Y. BI. Para la revalidación de un método analítico se deben seguir los. M. AC. IA. siguientes pasos: 1, 5. FA R.  Definir el cambio y documentarlo.. DE.  Ver si el cambio está dentro del ámbito de la aplicación,. CA. parámetros y límites establecidos del método.. IO TE.  Determinar el grado de revalidación a realizar en función del. BL. cambio.. BI.  Realizar la validación de los parámetros establecidos. . Definir y realizar los correspondientes tests de idoneidad del sistema.. Tanto la validación como la revalidación tienen parámetros que se deben cumplir como lo es la linealidad, que nos da la capacidad del método analítico para obtener resultados directamente proporcionales a la. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. concentración o cantidad del analito en un rango definido. Se determina mediante el tratamiento matemático de los resultados obtenidos en el análisis del analito a diferentes cantidades o concentraciones. La selección del rango y del número de puntos experimentales está estrictamente relacionado con la aplicación del método. 4, 14, 24. IC. A. Un parámetro importante a considerar es la precisión, éste refleja la. UI. M. medida en que los valores de una serie repetida de ensayos analíticos que. O Q. se realizan sobre una muestra homogénea son semejantes entre sí. 4 Su. Y. BI. estudio incluye el ensayo de repetibilidad, la cual se desarrolla bajo las. AC. IA. mismas condiciones, utilizando la misma muestra, analizada por el mismo. M. analista, en el mismo laboratorio, con los mismos equipos y reactivos,. FA R. durante una misma sesión de trabajo en un período corto. Este parámetro. DE. permite evaluar la incertidumbre en la estimación de la media, es decir, el. IO TE. CA. error aleatorio que se corresponde con la dispersión de los datos alrededor. BI. BL. de la media. 1, 12, 20. Otro parámetro es la Exactitud, que indica la capacidad del método. analítico para obtener resultados lo más próximos posibles al valor verdadero. A diferencia de la precisión, que refleja el error aleatorio, la exactitud refleja el error sistemático o la tendencia a él. Cuando existen interferencias en el método por falta de selectividad (desviación por exceso en los resultados), o cuando se trata de métodos analíticos muy laboriosos,. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. con varias etapas, como extracciones, purificaciones, etcétera (desviación por defecto en los resultados), el método se considera no exacto. Para asegurar una buena exactitud, según Martin-Smith y Rudd, es necesario eliminar los errores que no están sujetos a tratamiento estadístico (calibración o control incorrectos de equipos), los errores inherentes a blancos (errores constantes) y los que dependen de la cantidad del analito. IC. A. presente (errores proporcionales). Ellos opinan que la mejor manera de. UI. M. identificar estos errores será realizando una prueba interlaboratorio, es. O Q. decir el trabajo realizado con el mismo método en diferentes laboratorios. 1,. AC. IA. Y. BI. 2, 10, 18, 19. M. La selectividad se define como la capacidad de un método analítico. FA R. para medir exacta y específicamente el analito sin interferencias de. DE. impurezas, productos de degradación o excipientes que pueden estar. IO TE. CA. presentes en la muestra. Este parámetro se expresa como el grado de inexactitud del método. La evaluación de este parámetro es especialmente. BI. BL. importante en el caso de los métodos analíticos diseñados para la cuantificación del analito en formulaciones y en estudios de estabilidad. 4, 5. Aunque la especificidad y la selectividad se consideran términos equivalente, algunos autores los diferencian, considerando la selectividad como la capacidad de detectar simultánea o separadamente sustancias químicas diferentes presentes en una misma muestra y a la especificidad. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. como la capacidad de detectar el analito sin interferencias de otro compuesto. La selectividad se determina comparando los resultados del análisis de muestras con los resultados del análisis de las muestras en presencia de productos relacionados. 1, 3, 24. Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o. IC. A. indirectamente la mano del hombre siempre tiene variabilidades que son. UI. M. imposibles de eliminar, sin embargo, sí es posible controlarlas. La. O Q. Estadística es una herramienta indispensable para el control de estas. Y. BI. variables, ya que mediante el Control Estadístico de Procesos no sólo es. AC. IA. posible una inspección de rutina, sino que además, ayuda a identificar. M. errores y a tomar decisiones que permiten minimizarlos; en otras palabras,. DE. IO TE. CA. validación. 1, 12, 24. FA R. posee las herramientas que le dan la solidez científica a los procesos de. En la industria farmacéutica se debe validar aquellos procesos de. BI. BL. producción y de prestación de servicios, donde los productos resultantes no puedan verificarse mediante actividades de seguimiento o medición posteriores.5. Por otra parte los métodos analíticos deben validarse para cumplir con las exigencias contempladas en la Dirección general de medicamentos, insumos y drogas (DIGEMID) en el artículo 176º del Manual de Buenas. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Practicas de Manufactura de productos farmacéuticos, así como también en la USP 30 y las exigencias legales contempladas en el procedimiento de productos farmacéuticos de la comunidad económica europea en sus apartados 2E y 2F. 5, 14, 16. Para el caso de las formas farmacéuticas terminadas, que pueden variar. IC. A. su composición cualitativa o cuantitativa según el fabricante, habrá que. UI. M. proceder en cada caso a la validación del método analítico para demostrar. O Q. la aplicabilidad de estos métodos que no tienen en cuenta todos los. IA. Y. BI. posibles excipientes de una forma farmacéutica.12, 17. M. AC. Los criterios a estudiar se deciden en función del tipo de cambio. 6, 9. Es por eso que el método analítico para la cuantificación. DE. utilizado, etc.. FA R. efectuado, relacionado muchas veces con el cambio de fórmula, el equipo. CA. de Mebendazol Tabletas fabricado en el Laboratorio Quimioterápico S. A.. IO TE. (IQFARMA) será revalidado porque se realizó un cambio en su. BL. formulación (anexo 2), en el cual para 400 000 tabletas se incorpora. BI. Almidón Pregelatinizado (7,2 Kg), Croscarmelosa Sódica (8,8 Kg), Lactosa Monohidratada para compresión directa (21,08 Kg) y se retira el Aceite Esencial de Naranja, Sacarina Sódica, Almidón de maíz, Aceite Vegetal Hidrogenado, Almidón Sodio Glicolato.13, 17. Por todo lo antes mencionado, con este estudio se ha diseñado y revalidado un método de análisis por espectrofotometría y se pretende 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ejecutar una de las principales actividades del Químico Farmacéutico en el área industrial, ya que como profesionales de la Salud y relacionados con el medicamento nos sentimos comprometidos con la satisfacción de las necesidades de la sociedad relativas a la salud y a la calidad de vida de sus integrantes 17.. con. los. criterios. de. revalidación. el. UI. ¿Cumple. M. IC. A. PROBLEMA:. método. analítico. O Q. espectrofotométrico (TPT126 revisión 05) propuesto por el laboratorio. BI. Instituto Quimioterápico S.A. (IQFARMA), para la cuantificación de. IA. Y. Mebendazol en tabletas?. M. AC. Es por esta razón que realizamos el informe de investigación:. FA R. HIPÓTESIS:. DE. El método analítico espectrofotométrico (TPT126 revisión 05) propuesto. CA. por el laboratorio Instituto Quimioterápico S.A. (IQFARMA), para la cumple con los criterios de. IO TE. cuantificación de Mebendazol en tabletas,. BI. BL. revalidación.. OBJETIVOS:  Determinar los parámetros de revalidación del método analítico empleado para la cuantificación de Mebendazol en tabletas.  Establecer si los ensayos de linealidad, exactitud, precisión y especificidad conducen a validar el método analítico empleado para la cuantificación de Mebendazol en tabletas.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO:. 5.1 MATERIALES: 5.1.1. Muestras:  Mebendazol 100 mg Tabletas del Laboratorio Instituto Quimioterápico S.A. (IQFARMA) – Lima. Lote 00101007. A. 5.1.2. Material de vidrio:. M. IC. De uso común en el laboratorio. UI. 1. Reactivos:. O Q.  Ácido Fórmico. BI.  Alcohol Isopropílico. AC. IA. Y.  Mebendazol Estándar Secundario.. M. 2. Equipos:. FA R.  Espectrofotómetro Perkin Elmer, Marca Orion  Baño de Ultrasonido Marca Branson 1510.. DE.  Balanza Analítica Marca Sartorius. BL. IO TE. CA.  Estufa Marca Precisión. BI. 5.2 MÉTODO: La técnica analítica propuesta por el Laboratorio IQFARMA (TPT 126 revisión 05 - Anexo 1), es un método alternativo espectofotométrico, que se fundamenta en la solubilidad de mebendazol en Ácido Fórmico y alcohol isopropílico, solución de mebendazol que tiene una máxima absorción 310 nm.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.2.1. Linealidad de Mebendazol El estudio de linealidad del método se realizó con soluciones preparadas. a. partir. del. principio. activo. Mebendazol,. a. concentraciones de 50%, 75%, 100%, 125% y 150% de la concentración final (0,01 mg/mL) indicada en la técnica analítica elaborada por el laboratorio IQFARMA (TPT 126 revisión 05 -. A. Anexo 1).. M. IC. Preparación de la solución Stock de Mebendazol: Se Pesó un. UI. equivalente a 25 mg de principio activo de Mebendazol y. se. O Q. trasvasó a una fiola de 200 mL de capacidad, adicionando 10mL. BI. de ácido fórmico y se sonicó por 10 minutos. El enrasado de la. IA. Y. fiola se hizo con alcohol isopropílico, agitando para homogenizar. M. FA R. Mebendazol / mL.. AC. la solución. Se obtuvo una concentración final de 0,01 mg de. DE. Preparación de las muestras:. CA. Muestra 50%: En una fiola de 50 mL de capacidad se. IO TE. adicionó 2 mL de la solución stock de Mebendazol y se. BI. BL. enrasó con alcohol isopropílico, se agitó y la lectura se realizó por duplicado. Muestra 75%: En una fiola de 50 mL de capacidad se adicionó 3 mL de la solución stock de Mebendazol y se enrasó con alcohol isopropílico, se agitó y la lectura se realizó por duplicado. Muestra 100%: En una fiola de 50 mL de capacidad se adicionó 4 mL de la solución stock de Mebendazol y se. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. enrasó con alcohol isopropílico, se agitó y la lectura se realizó por duplicado. Muestra 125%: En una fiola de 50 mL de capacidad se adicionó 5 mL de la solución stock de Mebendazol y se enrasó con alcohol isopropílico, se agitó y la lectura se realizó por duplicado. Muestra 150%: En una fiola de 50 mL de capacidad se. IC. A. adicionó 6 mL de la solución stock de Mebendazol y se. UI. M. enrasó con alcohol isopropílico, se agitó y la lectura se. BI. O Q. realizó por duplicado.. IA. Y. Procedimiento de análisis: Se Preparó las muestras por. AC. triplicado y se leyeron por duplicado, según las. CA. DE. FA R. revisión 05.. M. condiciones indicadas en la Técnica Analítica TPT 126. IO TE. 5.2.3. Estudio de la Exactitud del Método:. BL. Se aplicó mediante la adición de una concentración conocida del. BI. principio activo Mebendazol a un placebo (Corresponde a los excipientes. utilizados. en. la. manufactura. del. producto. Mebendazol 100 mg tabletas, con materias primas aprobadas, pero sin la adición del principio activo Mebendazol).. Preparación del estándar: Se Procedió según Técnica Analítica TPT126 revisión 05. Concentración final: 0,01 mg de Mebendazol / mL.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Preparación de las muestras: Muestra 80%: Se pesó 40 mg de Mebendazol, se transvasó a una fiola de 100 mL y se adicionó 72 mg de placebo. Luego se Procedió según técnica analítica TPT126 revisión 05. Se preparó por triplicado. Muestra 100%: Se pesó 50 mg de Mebendazol, se transvasó a una fiola de 100 mL y se adicionó 62 mg de. A. placebo. Luego se Procedió según técnica analítica TPT126. M. IC. revisión 05. Se preparó por triplicado.. UI. Muestra 120%: Se pesó 60 mg de Mebendazol, se. O Q. transvasó a una fiola de 100 mL y se adicionó 52 mg de. BI. placebo. Luego se Procedió según técnica analítica TPT126. AC. IA. Y. revisión 05. Se preparó por triplicado.. M. Procedimiento de análisis: Las muestras fueron leídas por. FA R. duplicado, según las condiciones indicadas en la Técnica. CA. DE. Analítica TPT 126 revisión 05.. IO TE. 5.2.4. Precisión del Método. BI. BL. 5.2.4.1. Ensayo de Repetibilidad Preparación del estándar: Se procedió según Técnica Analítica TPT 126 revisión 05. Concentración final de Mebendazol: 0,01 mg/mL. Preparación de las muestras: Se realizó según Técnica Analítica TPT126 revisión 05. Preparando 6 muestras.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.2.4.2. Ensayo de Reproducibilidad 5.2.4.2.1 Precisión Intermedia: Preparación del estándar: Se Procedió según Técnica Analítica TPT 126 revisión 05. Concentración final de Mebendazol: 0,01 mg/mL.. A. Preparación de las muestras:. M. IC. Se procedió según Técnica Analítica TPT126 revisión 05.. Y. BI. O Q. UI. Preparando 6 muestras.. Se analizó por separado el estándar, placebo y cada uno de los. M. -. AC. IA. 5.2.5. Estudio de la Especificidad:. FA R. excipientes según Técnica Analítica TPT126 revisión 05, en la. -. DE. proporción indicada en la orden de manufactura del producto. Muestras sometidas a condiciones de degradación (Irradiación. BL. IO TE. CA. UV por 24 horas).. BI. 5.2.6. Análisis De Los Datos Los datos obtenidos fueron sometidos a análisis estadístico de regresión lineal, T - Student y Test G de COCHRAN con un nivel de significancia del 5%. ( = 0,05).6. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.2.6.1. Estudio de la Linealidad: 2, 11, 15 Cálculo de la recta de Regresión y= x= y= Siendo:. b x + a Concentración (mg/mL) Absorbancia (Abs). a=Valor de la pendiente b=Termino independiente. SY - b S X N nS XY - S XSY b= nS X2 - (S X)2. IC. A. Fórmula para hallar:. UI O Q. BI Y. AC. nS XY - S XSY [nS X2 - (S X)2][ nS Y2 - (S Y)2]. FA R. M. R=. IA. Coeficiente de correlación:. M. a=. DE. Coeficiente De Determinación: R2. CA. Test Estadístico de Linealidad. BI. BL. IO TE. Significación estadística de la varianza (S2) de la pendiente b:. S2X,Y = S2b =. S Y2 - a SY - b SXY n-2 S2X,Y S X2 - (S X)2/n. 1. Desviación estándar relativa (Srel.) De la pendiente b:. Límites de confianza de la pendiente: B = b + t Sb Test de T: texp =. b Sb. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. Desviación estándar relativa (Srel) del término independiente a: Límites de confianza del intercepto: A = a + t Sa Test estadístico del coeficiente de correlación (R): lRl n-2 1 - R2. A. tR =. UI. Sf x 100 Prom f. Desviación Estándar: Sf. Y. Donde:. BI. O Q. C Vf (%) =. M. IC. Factor respuesta:. FA R. M. AC. IA. Coeficiente de Variación: f. DE. 5.2.6.2. Estudio de la Exactitud: 1, 11,15. BI. BL. IO TE. CA. Cantidad de Insumo Agregado (CIA): CIA = PMt x Pot St 100. Donde: PMt : Peso de muestra (mg ) Pot St : Potencia de estándar % (tal cual). Determinación del porcentaje teórico de Insumo Agregado: % Teorico De Insumo = PMt x Pot St x 1 x 100 100. 100. 50. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Muestra Recuperada (CMR): mg/tab = Ab Mt x FSt Ab St. Donde: mg/mL. IC. A. Ab Mt Ab St. : Miligramos de mebendazol por mL de solución muestra. : Absorbancia de la muestra : Absorbancia promedio del estándar = 0.48741. O Q. UI. M. Porcentaje de Recuperación (% Rec):. IA. Y. BI. % Rec = (CMR / CIA) x 100. M. AC. 5.2.6.3. Estudio de la Precisión, Repetibilidad: 5, 15. FA R. Determinación de la cantidad en mg/tab:. DE. mg/tab =. BI. BL. IO TE. CA. Donde: Mg/mL Ab Mt Ab St Peso Mt Peso St Pot. Ab Mt x Peso Mt Ab St Peso St. x. Pot. : Cantidad en mg/mL de Mebendazol : Absorbancia de la muestra. : Absorbancia promedio del estándar = : Peso de la muestra ( mg ). : Peso de la estándar ( mg ). : Potencia del estándar. 0,47383. Determinación del coeficiente de variación: Desviación estándar (s) Coeficiente de variación % (CV) Promedio ( x ) CV=. S x 100 X. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS. TABLA N ° 1:. Parámetros. de. Linealidad. en. para. la. revalidación. de. 0,9999. Coeficiente de determinación ( R2 ). 0,9999. >= 0,9990. Conforme Conforme. t exp > t tabla para p = 0,05. Conforme. t exp > t tabla para p = 0,05. Conforme. 348,980 > 2,048. t exp > t tabla para p = 0,05. Conforme. 1,169. < 5%. Conforme. BI. O Q. >= 0,9990. AC. IA. Y. 493,516 > 2,048. FA R. M. 9,3660 > 2,306. CA. DE. Test estadístico de linealidad. Significación Estadística de la Varianza (S2) de la pendiente b Significación Estadística del Intercepto (proporcionalidad) Test Estadístico del Coeficiente de Correlación ( CV ). A. Coeficiente de Correlación ( R ). Resultado. UI. Linealidad. Valor aceptable. M. Valor obtenido. IC. Mebendazol en tabletas. BI. BL. IO TE. Factor Respuesta. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FIGURA 1:. Concentraciones. de. Mebendazol. en. tabletas. versus. absorbancias.. CURVA DE CALIBRACIO N MEBENDAZO L 0,8 0,7. IC. A. 0,5. M. 0,4. UI. 0,3. O Q. ABSORBANCIAS. 0,6. 0,2. 0,004. IA. 0,002. 0,006. 0,008. 0,010. 0,012. 0,014. 0,016. AC. 0,0 0,000. Y. BI. 0,1. Ensayos estadísticos para evaluar Exactitud del método para la. CA. TABLA Nº 2:. DE. FA R. M. CO NCENTRACIÓ N (mg/mL). BL. IO TE. de Mebendazol en Tabletas.. Valor obtenido. Valor normal. Resultado. 100,885. 98% a 102%. Conforme. BI. Porcentaje de Recuperación Recuperación Promedio (Rprom) Test G de COCHRAN Test estadístico t de STUDENT. 0,4993 (Gexp) < 0,8709 (Gtab) G exp < G tablas Conforme 2,169 (t exp) < 2,306 (t tabla). t exp < t tabla. Conforme. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 3:. Variabilidad de la concentración promedio para el ensayo de Precisión – Repetibilidad de Mebendazol en Tabletas.. PESO MUESTRA CONCENTRACIÓN PROMEDIO ( mg ) (mg/tab). N°. 112,1. 101,396. 2. 112,3. 101,439. 3. 112,6. 101,270. 4. 112,5. 101,462. 5. 112,0. 6. 112,7. IC. A. 1. M. 100,959. O Q. UI. 101,538. PROMEDIO. 0,206. Parámetros de Precisión Intermedia del método de Valoración. M. TABLA 4:. AC. IA. Y. BI. CV ( % ). 101,344. DE. FA R. de Mebendazol en tabletas realizadas por dos Analistas.. PROMEDIO EN PORCENTAJE (%). CV ( % ). 1. 99,937 101,903. 100,920. 1,377. 2. 100,471 102,142. 101,307. 1,166. PROMEDIO. 101,114. ------. CV ( % ). 0,271. ------. Valor aceptable de CV%. ------. < 2%. Resultado. Conforme. Conforme. IO TE. CA. CANTIDAD EN PORCENTAJE (%). BL. ANALISTA. BI. ANALISTA. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Ensayo de especificidad de Mebendazol en tabletas y sus excipientes como componentes de su formulación. MATERIA PRIMA. CONCENTRACION ( mg/mL ). VALOR ACEPTABLE. RESULTADO. Mebendazol. 0.01001. 0.0100. Conforme. Dióxido de Silicio. 0.00000. Ninguna Lectura. Conforme. Almidón pregelatinizado. 0.00000. Ninguna Lectura. Conforme. 0.00000. Ninguna Lectura. Conforme. 0.00000. Ninguna Lectura. Conforme. Sabor Naranja en polvo. 0.00000. Ninguna Lectura. Magnesio Estearato. 0.00000. Ninguna Lectura. Conforme. 0.00000. Ninguna Lectura. Conforme. 0.00000. O Q. TABLA 5:. Ninguna Lectura. Conforme. M. UI. Conforme. Porcentaje de Mebendazol en muestras irradiadas y no irradiadas al. FA R. TABLA 6:. M. AC. IA. Y. Croscamelosa sódica. BI. Lactosa monohidratada. IC. A. Celulosa microcristalina 101 (Avicel pH) Colorante Amarillo FD&C Nº 6 Naranja. CA. DE. UV de Mebendazol Tabletas.. PORCENTAJE (%). IO TE. MUESTRA. 100,096. STANDAR (IRR) + PLACEBO (IRR). 100,036. BI. BL. STANDAR (NO IRR) + PLACEBO (NO IRR). 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN. La tabla N° 1 muestra el parámetro evaluado, la linealidad, al analizar los resultados obtenidos se pudo constatar que el valor de coeficiente de correlación fue 0,9999; lo que indica la existencia de una proporcionalidad entre las concentraciones y las respuestas, señalando que el sistema conserva la linealidad esperada. De igual. IC. A. forma, el análisis estadístico de regresión ofreció al método un intercepto el valor de t. UI. M. de Student experimental fue mayor que el t Tabla (493,516 > 2,048) para el p=0,05 %. O Q. de confianza, por lo que el intercepto difiere significativamente de cero, lo que. Y. BI. significa que el método a evaluar no está afectado por un error sistemático. Por otra. AC. IA. parte, se mostraron pendientes próximas a la unidad, con t de Student muy altas. M. (9,366 > 2,306) y valores de probabilidad (p= 0,05) establecido como límite, por lo que. FA R. deducimos que el valor observado no fue significativo, el cual indicó la escasa. CA. DE. variación entre la concentración y la respuesta del equipo.1, 11, 14, 15. IO TE. Al observar la Figura Nº 1, nos percatamos que la linealidad determina la. BL. región de la curva respuesta o de cuantificación en que hay relación directa entre la. BI. señal instrumental y la concentración del producto analizado, siendo un método lineal, estos valores pueden verse afectados si existe un cambio en la valoración del contenido de principio activo, en la uniformidad de contenido, la velocidad de disolución así como cuantificación de impurezas.1, 3, 5. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La exactitud de un procedimiento analítico expresa la proximidad entre el valor que es aceptado convencionalmente como valor verdadero o un valor de referencia y el valor experimental encontrado, como se puede evidenciar en la Tabla Nº 2 el valor de los porcentajes promedio de muestra recuperada de Mebendazol fue 100,885%, están dentro de los límites de las especificaciones (98,0% - 102,0%) ; al aplicar el Test G de Cochran resultó que el G Experimental es menor que G Tablas (0.4993 < 0.8709). IC. A. significa que el valor concentración no influyeron en los resultados, la recuperación. O Q. UI. M. es satisfactoria.5, 11, 22. Y. BI. La recuperación esperada depende de la matriz de la muestra, del. AC. IA. procedimiento de la preparación de la muestra y de la concentración del analito en la. FA R. M. misma.1, 5. DE. En el Test estadístico t de Student observado en la tabla Nº 2, al ser T. IO TE. CA. Experimental menor que t Tabla (2,306 < 3,256), refiere a que no existe diferencia significativa entre la recuperación media y el 100%, por lo que la exactitud es correcta 9, 18. Este resultado nos condujo a considerar. BI. BL. según sus respectivas especificaciones.. que los errores sistemáticos del método no fueron significativos, por lo que puede considerarse exacto.5. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La precisión, evaluada como repetibilidad, mostró resultados satisfactorios, pues el coeficiente de variación determinado fue 0,206 (Ver Tabla N ° 3). Su estimación se realiza con el cálculo del coeficiente de variación de las respuestas obtenidas y con los intervalos de confianza cada nivel de concentración estudiado.1, 14. IC. A. El cálculo coeficiente de variación permite deducir el número de replicados. UI. M. que se deben realizar en el ensayo para un determinado intervalo de aceptación.1. Se obtuvo el intervalo de confianza individual de. BI. 10, 19. Y. precisión – repetibilidad.14,. O Q. Según la ICH Q2B recomienda introducir los intervalos de confianza en el estudio de. AC. IA. 100,808% a 101,880% y un intervalo de confianza de la media de 101,125% a. M. 101,563%; siendo nuestro resultado conforme por encontrarse dentro de la. DE. FA R. especificación.1, 6. IO TE. CA. Los resultados de la reproducibilidad se muestran en la tabla N ° 4. Como se observa el coeficiente de variación total (0,271%) es menor que el 2,0 %. Además se. BI. BL. comprobó que no existen diferencias significativas desde el punto de vista estadístico entre los resultados obtenidos para ambos analistas. Con esto se comprobó el grado de concordancia (grado de dispersión) entre una serie de medidas de tomas múltiples a partir de una misma muestra homogénea en las condiciones establecidas en la técnica analítica aplicada.1, 5,. 9, 19. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El objetivo del estudio de la precisión es conocer la variabilidad del método, esta variación puede deberse a errores aleatorios inherentes a todo método de ensayo. Los factores susceptibles a influir sobre los resultados de un ensayo no pueden ser siempre controlados como al analista, el equipo instrumental, los reactivos, el tiempo, etc., es por ello la importancia de este ensayo.10, 11, 18. IC. A. Finalmente se determinó la especificidad del método donde se obtuvo como. UI. M. resultado, que no existían diferencias estadísticamente significativas entre los valores. sustancias,. lo. cual. demuestra. que. BI. dichas. el. placebo. no. absorbió. Y. con. O Q. medios de absorbancia de las sustancias de referencia y las muestras y la del placebo. AC. IA. significativamente en la longitud de onda de trabajo, pues las absorbancias fueron. M. valores muy cercanos a cero. Los resultados demostraron la no existencia de. DE. IO TE. CA. espectrales -Anexo N ° 12). FA R. sustancias que puedan interferir en el procedimiento.9, 11, 14 (observar los diagramas. La especificidad del método analítico se debe determinar antes de iniciar el. BI. BL. estudio de otros parámetros de revalidación, dado que así se conoce en que grado de respuesta del método es únicamente es proporcionada por el analito, sin interferencia de otras sustancias relacionadas con el de una u otra forma, como son los excipientes, impurezas, productos de degradación; como podemos observar en la Tabla Nº 6 las muestras fueron sometidas a degradación, irradiación UV, éstas al ser analizadas, nos dieron como resultado 100,036% al compararlas con las que no fueron sometidas. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. (100,096%) nos percatamos que no existe interferencia alguna.5,. 13. (ver diagramas. espectrales- Anexo N ° 12).. El grado de selectividad asociado a un método analítico adquiere mayor relevancia si su finalidad es evaluar la estabilidad del principio activo o de la formula farmacéutica; este es él parámetro debe revisarse en mayores ocasiones pues está. IC. A. vinculado al origen de la muestra, la optimización de la preparación, la especificidad. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O Q. UI. M. de la medida y las condiciones instrumentales.7, 17, 21. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSIÓN. Los valores de los parámetros de linealidad, exactitud, precisión y especificidad, conducen a considerar a la Técnica Analítica TPT126 revisión 05 elaborado por el Laboratorio IQFARMA, para la. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O Q. UI. M. IC. A. cuantificación de Mebendazol en tabletas, como revalidada.. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. Aguilar G, Alcántara A, Chárvel A, García JL, Garzón A, Guerrero ME, et al. Validación de métodos analíticos. México: C.E.S.A; 1992.. 2. Bermejo M. Química analítica general, cuantitativa e instrumental.. IC. A. Madrid: Paraninfo S. A.; 1991.(vol 2). UI. M. 3. Calpena AC, Escribano E, Fernández C. Validación de los métodos. BI. O Q. analíticos. España: F.C.N.; 2001.p.749-758.. IA. Y. 4. Castillo B, González R. Protocolo de validación de métodos. M. AC. analíticos para la cuantificación de fármacos. Cuba: R.C faro; 1996.. DE. FA R. p. 43-51.. CA. 5. Castro M, Gascón S, Pujol M, Sans JM, Vicente L. Validación. IO TE. de métodos analíticos. Catalana: AEFI; 2003.. BI. BL. 6. Concha AM, Olate MG, Vásquez R, Chicago G, Silva X, Dalidet E et al. Control de estantería de principios activos. Chile: F.C.; 2000.p.15-27.. 7. Connors K, Amidon G, Kennon L. Chemical stability of pharmaceuticals. New York: Advisory Board; 2006. p.175198.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 15. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Validation of analytical procedures.Geneva:ICH-Q2B;1996.. 16. OMS. Practica adecuadas para la fabricación de productos farmacéuticos en: 32º informe técnico de la OMS. Ginebra: Harla;. M. IC. A. 1992.. O Q. UI. 17. Pharmacopeial Convention. The united states pharmacopeia usp. BI. 29 and the national formulary NF 24. Ed 29. EE.UU: Rockville;. Procedures. and. Methods. Validation. Chemistry,. M. 18. Analytical. AC. IA. Y. 2007.. Enero. DE. de. FA R. Manufacturing, and Controls Documentation.2004 [Fecha de Acceso 16 de. 2008]. URL. disponible. en:. IO TE. CA. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid. BL. 19. Desarrollo y validación de metodologías analíticas utilizadas en el. BI. análisis de fármacos medicinales: materias primas, productos intermedios y preparaciones. 2004 [Fecha de Acceso 28 de Diciembre. de. 2007]. URL. disponible. en:. http://betafm.ceride.gov.ar/Sitio%20UNL/Proyectos/caid%202000/Desarr ollo%20y%20validaci%F3n%20de%20metodolog%EDas.htm. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 20. Instituto Nacional de Salud. Estandarización de metodologías analíticas en el laboratorio de salud pública. 2003 [ Fecha de Acceso 05. de. Febrero. de. 2008]. URL. disponible. en:. http://www.fepafem.org.ve/investigaciones/investigaciones2003 /art4.htm. Morales, I. y Jiménez, E.. Centro de. IC. A. 21. Fernández, A.; Serret, Y.;. UI. M. investigación y desarrollo de medicamentos. Validación de los. O Q. métodos analíticos para la identificación y cuantificación del. BI. dextrometorfano jarabe. 2002 [Fecha de Acceso 20 de Diciembre de. Y. URL. disponible. en:. IA. 2007]. FA R. M. AC. http://www.bvs.sld.cu/revistas/far/vol36_1_02/far04102.htm. 22. Introducción a la metodología analítica. 2002 [Fecha de Acceso 28. DE. Diciembre. de. 2007]. URL. disponible. en:. CA. de. IO TE. http://www.ugr.es/~clinares/webfarm/transparencias1.ppt.. BI. BL. 23. Recomendaciones armonizadas para la validación de métodos de análisis en el laboratorio. París. 2005 Julio [Fecha de Acceso 20 de Diciembre. de. 2007]. URL. disponible. en:. http://news.reseau-. concept.net/images/oiv_es/Client/ resolution_OENO_ES_2005_08.pdf.. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 24. Validación de métodos analíticos. 2000 [Fecha de Acceso 20 de Diciembre. de. 2007]. URL. disponible. en:. http://gonza.us.es/spanish/validar.htm. 25. Validación Acceso. de métodos de laboratorio clínico. 2003 [Fecha de. 28. de. Diciembre. de. 2007]. URL. en:. UI. M. IC. A. http://www.labnutricion.cl/validacion.htm. disponible. Diciembre. de. 2007]. BI. de. URL. disponible. en:. Y. 03. O Q. 26. Validación. principios básicos de las BPM. 1995 [Fecha de Acceso. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/M04-espanol.ppt.. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) O Q. UI. M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. ANEXOS. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 1: TÉCNICA ANALÍTICA TPT126 REVISIÓN 05. LABORATORIO IQFARMA. IQFARMA. T.A. Nº. Instituto Quimioterápico S.A. DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD. A. Sustituye a: 04. TPT12 6. UI. M. IC. TECNICA ANALITICA DE PRODUCTO TERMINADO MEBENDAZOL 100 mg Tabletas. O Q. Vigente desde:. BI. Octubre 2006 Elaborado por:. IA. Y. Revisado por: J.A. : Vivian Mego. Nº Revisión: 05 Fecha de Próxima Revisión:. Octubre 2008 Aprobado por: J.D. : Juana Huayhua. FA R. M. AC. A. :Nelson Bellido. Pág.: 36 de 74. DE.  ASPECTO. Observar las tabletas sobre fondo blanco y con luz blanca.. IO TE. CA. Referencia: Procedimiento CCIN03. BL. Especificación: Debe corresponder a especificación.. BI.  PESO PROMEDIO. Obtener el peso promedio de 30 unidades. Referencia: Procedimiento CCIN03 Equipo: Balanza Analítica OHAUS AS 200 Especificación: 206,374 mg/tab – 239,84 mg/tab.  ENSAYO DE DISOLUCIÓN Método. : Cromatografía Líquida (HPLC). Referencia : USP 29 Técnica General <711> 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  CONDICIONES DE DISOLUCION Medio de disolución : Acido Clorhídrico 0,1 N, conteniendo 1,0 % de Lauril Sulfato de Sodio. Volumen. : 900 mL. Aparato 2 (Paletas) : 75 rpm : 120 minutos. Longitud de onda. : 287 nm. A. Tiempo. IC. Especificación: Q no menos de 75% de la cantidad declarada de Mebendazol es. O Q. UI. M. disuelta en 120 minutos.. : a). (HPLC) MERCK-HITACHI (LaChrom) : D - 7000. IA. Interface. Y. Equipo. BI.  SISTEMA CROMATOGRAFICO. : L - 7100. Autosampler. : L - 7200. M. AC. Pump. : L - 7350. UV Detector. : L - 7400. FA R. Horno. IO TE. CA. DE. b) (HPLC)Cromatógrafo Líquido PERKIN ELMER. : LiChrospher® 100 RP 18 (5 µm); 125 x 4,0 mm (C 18). BI. BL. Columna Cromatográfica. 250/759A/1020/7125.  CONDICIONES CROMATOGRAFICAS Longitud de onda. : 254 nm. Flujo. : 1,0 mL/min. Tiempo de corrida. : 8 minutos. Volumen de inyección DSRiny. : 20 µL. : No mayor de 2,0 %. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  REACTIVOS. Solución Buffer: Disolver 4 g de hidróxido de Sodio en un litro de agua, añadir 1,5 g de Lauril Sulfato de Sodio y disolver. Adicionar 10 mL de ácido fosfórico y ajustar a pH 2,5 con ácido fosfórico.. Fase Móvil: Preparar una mezcla acetonitrilo y solución buffer (3:7). Filtrar por. A. membrana de nylon de 0,2µm de porosidad y desgasificar 3 minutos al vacío.. UI. M. IC.  PROCEDIMIENTO. O Q. Preparación del estándar: Pesar una cantidad exacta de aproximadamente 25 mg de. BI. Mebendazol estándar de referencia y llevarlo a una fiola de 50 mL, adicionar 10 mL. Y. de ácido fórmico, disolver sonicando si es necesario, y llevar a volumen con metanol,. IA. mezclar. Transferir 5,0 mL de la solución anterior a una fiola de 25 mL y llevar a. AC. volumen con medio de disolución. Mezclar y filtrar por membrana de nylon de 0,2. FA R. M. µm de porosidad (Concentración final: 0,1 mg/mL). DE. Preparación de la muestra: Transcurrido el tiempo de disolución, muestrear 20 mL de cada vaso de disolución y filtrar por membrana de nylon de 0,2 µm de porosidad. IO TE. CA. inyectar sin realizar diluciones. (Concentración final: 0,11 mg/mL).. BI. BL.  CALCULOS. X. A mp W st 5 Pot %t / c 900 x x x x x 100 A st 50 25 100 100. Donde: X. : Porcentaje de Mebendazol disuelto. Wst. : Peso del estándar de Mebendazol en mg. Pot%t/c. : Potencia del estándar en porcentaje de droga tal cual. Amp. : Lectura del área de la muestra problema. Ast. : Lectura del área del estándar. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  ENSAYO DE DISOLUCIÓN (Alternativo). Método. : Espectrofotométrico. Referencia : Técnica Propia Equipo. : Espetrofotómetro UV/VIS Perkin Elmer Lambda 12.  CONDICIONES DE DISOLUCION Medio de disolución : Acido Clorhídrico 0,1 N, conteniendo 1,0 % de Lauril Sulfato. : 900 mL. M. Volumen. IC. A. de Sodio.. Longitud de onda. : 287 nm. O Q. : 120 minutos. IA. Y. BI. Tiempo. UI. Aparato 2 (Paletas) : 75 rpm. AC. Especificación : Q no menos de 75% de la cantidad declarada de Mebendazol es. M. disuelta en 120 minutos. Criterio de aceptación según USP 28 Técnica General. DE. CA.  PROCEDIMIENTO. FA R. <711>.. IO TE. Solución Estándar: Pesar una cantidad exacta de aproximadamente 25 mg de Mebendazol estándar de referencia y transferir a una fiola de 50 mL adicionar 1,0 mL. BL. de ácido fórmico, sonicar para disolver si es necesario, agregar 30 mL del medio de. BI. disolución y sonicar por 10 minutos o hasta disolver, enfriar, completar a volumen con medio de disolución y mezclar. Transferir 1,0 mL de la solución anterior a fiola de 50 mL y completar a volumen con medio de disolución. (Concentración: 0,01 mg/mL) Solución muestra: Al término del tiempo de disolución muestrar 20 mL de cada vaso de disolución. Filtrar individualmente a través de papel de filtro de celulosa de velocidad media a depósitos de vidrio, descartando los primeros mililitros. Transferir 5,0 mL del líquido filtrado a una fiola de 50 mL completar a volumen con medio de disolución. (Concentración aproximada: 0,01 mg/mL). 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  LECTURA. Determinar las absorbancias de las soluciones estándar y muestras en un espectrofotómetro UV/VIS a 287 nm, empleando el medio de disolución como blanco..  CALCULOS X. Abs mp W st 1 Pot %t / c 900 50 x x x x x x 100 Abs st 50 50 100 100 5. Wst. : Peso en mg de Mebendazol estándar. IC. : Porcentaje de Mebendazol disuelto. UI. M. X. A. Donde:. : Potencia de estándar en porcentaje de droga tal cual. Abs mp. : Lectura de absorbancia de muestra problema. O Q. Pot %t/c. : Lectura de absorbancia de estándar. AC. IA. Y. BI. Abs St. FA R. M.  UNIFORMIDAD DE DOSIS. DE. Determinar la Uniformidad de dosis de las tabletas según USP 28 Técnica General. <905>. IO TE. CA. Especificación : 85% - 115 %, DSR menor o igual a 6 %.. Se evalúa 05 unidades por el Método de Valoración (individualmente), si la Desviación. BL. estándar relativa de los resultados obtenidos es menor al 4 %, se determina la uniformidad. BI. de dosis de 05 unidades más pero por el método de variación de peso; caso contrario determinar la uniformidad de dosis de otras 05 unidades por el método de valoración de contenido individualmente.  PROCEDIMIENTO Los reactivos, preparación del estándar, solución blanco y lectura, proceder según valoración ítem 8.. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Preparación de la muestra: Colocar una tableta entera en una fiola de 100 mL, adicionar 2 mL de agua purificada, dejar humectar hasta desintegrar, mezclar, luego agregar 20 mL de ácido fórmico y sonicar por 15 minutos, llevar a temperatura ambiente y completar a volumen con alcohol isopropílico, mezclar y filtrar por papel de filtro de celulosa de velocidad media a depósitos de vidrio, descartando los primero mililitros. Transferir 1,0 mL del líquido filtrado a una fiola de 100 mL y. A. completar a volumen con alcohol isopropílico.. M. Abs mp W st 1 Pot %t / c 100 100 x x x x x x 100 Abs st 100 50 100 100 1. UI. X . IC.  CALCULOS. O Q. Donde:. : Porcentaje de Mebendazol encontrado en la unidad de dosis. BI. X. Y. respecto a lo. : Lectura de absorbancia de muestra problema. AC. Abs mp. IA. declarado.. : Lectura de absorbancia de estándar. Wst. : Peso en mg de Mebendazol estándar. FA R. M. Abs St. : Potencia de estándar en porcentaje de droga tal cual. CA. DE. Pot %t/c. IO TE.  IDENTIFICACION DE MEBENDAZOL. BL.  Método: Cromatografía en capa fina. BI. Referencia: USP 29  Método: Espectrofotométrico Referencia: Técnica Propia Equipo: Espetrofotómetro UV/VIS Perkin Elmer Lambda 12 Identificación de Mebendazol: Positiva. Especificación: Máxima absorbancia de la muestra es semejante al estándar trabajado en las mismas condiciones de valoración.. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  VALORACIÓN DE MEBENDAZOL Declarado. : Mebendazol 100 mg/tab (90 % -110 %). Método. : Cromatografía Líquida (HPLC). Referencia. : USP 29.  VALORACIÓN DE MEBENDAZOL (Alternativo) : Mebendazol 100 mg/tab (90 % -110 %). Método. : Espectrofotométrico UV / VISIBLE. Referencia. : Técnica Propia. Equipo. : Espetrofotómetro UV/VIS Perkin Elmer Lambda 12. BI. O Q. UI. M. IC. A. Declarado. IA. Y.  REACTIVOS. AC. Acido fórmico. FA R. M. Alcohol Isopropílico. DE.  PROCEDIMIENTO. CA. Preparación del estándar: Pesar una cantidad exacta de aproximadamente 50 mg de. IO TE. Mebendazol estándar de referencia en una fiola de 100 mL, adicionar 20 mL de ácido fórmico, agitar hasta disolver, sonicar si es necesario, completar a volumen con. BI. BL. alcohol isopropílico, mezclar.. Transferir 1,0 mL de la solución anterior a una fiola de 50 mL y completar a volumen con alcohol isopropílico, mezclar. (Concentración final: 0,01 mg/mL). Preparación de la muestra: En un mortero, triturar tabletas a polvo fino y transferir el peso equivalente a 50 mg de Mebendazol (aproximadamente 112 mg de polvo) a una fiola de 100 mL, agregar 20 mL de ácido fórmico y sonicar por 15 minutos, llevar a temperatura ambiente y completar a volumen con alcohol isopropílico, mezclar y filtrar. Transferir 1,0 mL del líquido filtrado a una fiola de 50 mL y completar a volumen con alcohol isopropílico. (Concentración final: 0,01 mg/mL) 42 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Solución Blanco: Transferir 1,0 mL de ácido fórmico a una fiola de 500 mL, completar a volumen con alcohol isopropílico..  LECTURA. Determinar las absorbancias de las soluciones estándar y muestra en el. A. espectrofotométro adecuado a 310 nm de longitud de onda, llevando a cero el equipo. UI. M. IC. con la solución blanco.. BI. O Q.  CALCULOS. Y. Abs mp Wst 1 Pot %t / c 100 50 x x x x x x PP Abs St 100 50 100 Wmp 1. M. AC. IA. X. FA R. Donde:. : mg de Mebendazol por tableta. Wst. : Peso del estándar en mg. DE. X. CA. Wmp : Peso de la muestra en mg. IO TE. Pot %t/c: Potencia del estándar de referencia en porcentaje de droga, tal cual. Abs mp. : Absorbancia de muestra problema. BL. Abs st : Absorbancia de estándar. : Peso promedio de tableta, en mg. BI. PP.  REFERENCIA: USP 29 – Técnica Propia. 43 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.