DEFICIENCIA DE HIERRO.

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DEFICIENCIA DE HIERRO.

Gabriel Aguilar-Buenfil, Enrique Arcila-Herrera. Unidad Médica de Alta Especialidad 190

Instituto Mexicano del Seguro Social Mérida, Yucatán, México.

protoporfirina eritrocitaria libre, receptor soluble de la transferina.

DEFICIENCIA DE HIERRO.

El hierro es el metal más abundante en el universo, y el cuarto elemento en frecuencia en la corteza terrestre; se encuentra en el agua, en diversos minerales y en muchos alimentos . El hierro existe desde el comienzo de la historia de la humanidad, el hombre lo ha llevado a darle distintos usos, que van desde la forja, que significó un hito en la historia de la humanidad, hasta su utilización como medicamento, ya que formó parte de las recetas médicas más antiguas (1). En el organismo el hierro se encuentra en un compartimiento funcional que incluye la hemoglobina, mioglobinas y enzimas, y en un compartimiento de reserva formado por la ferritina y la hemosiderina. Las pérdidas excesivas de hierro, su disminución en la dieta, el aumento en sus necesidades, la disminución en su absorción y la alteración en su transporte, en forma independiente o

RESUMEN.

El hierro es el metal más abundante en el universo. En el organismo se encuentra en un compartimiento funcional que incluye la hemoglobina, mioglobina y enzimas, y en un compartimiento de reserva formado por la ferritina y la hemosiderina. La deficiencia de hierro, es el estado patológico donde el contenido de este mineral en el organismo es menor del normal. Es la más frecuente de las deficiencias nutricionales en el mundo. La deficiencia de hierro se inicia con una ausencia o disminución del hierro almacenado y generalmente no produce alteraciones clínicas, por lo que el diagnóstico es difícil con sólo estudios rutinarios. Cuando existen manifestaciones clínicas, éstas señalan etapas avanzadas de la deficiencia y puede ser muy fácil establecer el diagnóstico. En esta revisión se establecen pautas en el laboratorio de rutina y especializado que ayudan para establecer el diagnóstico en etapas tempranas de la deficiencia de hierro.

Palabras clave: hierro, ferropenia, ferritina,

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combinada llevan a un estado de deficiencia de hierro o ferropenia (2,3).

La deficiencia de hierro (DH), es el estado patológico donde el contenido de este mineral en el organismo es menor del normal y representa la más frecuente de las deficiencias nutricionales en el mundo con importante incidencia tanto en países desarrollados como en los que no lo están. La DH se inicia con una ausencia o disminución del hierro almacenado. Esta disminución de reservas no produce alteraciones en el organismo por lo que no se puede diagnosticar con estudios rutinarios de laboratorio. Debido, a que la anemia por DH es el estado mas avanzado de la deficiencia del mineral, en el cual ya hay una traducción clínica, nos referimos siempre a la ferropenia en relación a la anemia que esta produce (4).

La anemia ferropénica sigue siendo la alteración hematológica de mayor prevalencia a escala mundial, puede ser causada por una simple alteración dietética, una pérdida crónica de hierro o una lesión potencialmente grave; es también la causa más frecuente de anemia en la práctica médica. Se calcula que entre un 15 y un 20 por ciento de la población mundial la padece. El diagnóstico de anemia se realiza con base a las cifras de referencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en relación a disminución de la hemoglobina: valores menores en varones a 13.0 g/dL, en mujeres menores de12.0 g/dL, en niños recién nacidos menores de13.6 g/dL, en niños de 3 meses menores de 9.5 g/dL, en niños de 1 año menores de11.0 g/dL, en niños de 10 años menores de12.0 g/dL (5-8)

La deficiencia de hierro altera la producción de la hemoglobina (Hb) disminuyendo su concentración en el interior del glóbulo rojo tornándolo más pálido (hipocrómico). Esta disminución del contenido hace que el continente (glóbulo rojo) se adapte

a él disminuyendo su tamaño (microcitosis), por lo tanto la microcitosis refleja la adaptación de un continente el hematíe, a su contenido que es la Hb. La microcitosis se valora con la

disminución del volumen corpuscular medio (VCM) y la hipocromía, con la disminución de la hemoglobina corpuscular media (HCM). La microcitosis y la hipocromía acompañadas de un descenso de la ferritina o de la saturación de transferrina, cuando están presentes, son indicativas de anemia ferropénica (9-10).

La mayor parte del hierro utilizado en la formación de los hematíes no proviene de la dieta sino que es reciclado de la destrucción de los propios hematíes. Esto causa que en presencia de ferropenia, en la que ya hay disminución de las reservas, con frecuencia el VCM aún no haya llegado a alterarse. Si en el paciente coexiste otra alteración además de la ferropenia, pero que curse con macrocitosis, como por ejemplo una hepatopatía, un déficit de cobalamina o de ácido fólico, pueden estas alteraciones evitar que el glóbulo rojo se torne microcítico, por lo que la aparente normalidad del VCM sería la resultante de dos o más anomalías que se compensan entre sí. Por ello debe tenerse en cuenta que la normalidad del VCM no excluye en absoluto la posibilidad de que el origen de una anemia sea la ferropenia. Además, la disminución del VCM puede también observarse en la anemia de los trastornos crónicos, las talasemias, ciertas hemoglobinopatías y algunos síndromes mielodisplásicos, por lo que no siempre una anemia microcítica es una anemia ferropénica (6,9).

La hipocromía, probablemente es el índice eritrocitario más importante, pues es reflejo fiel de la disminución en la síntesis de Hb y, por tanto, de su contenido en el hematíe. En una situación de ferropenia, la hipocromía es más frecuente que la microcitosis. Si un paciente cursa con un VCM y una HCM normales, un porcentaje elevado de hematíes

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Deficiencia de hierro

con hemoglobinización deficiente (hipocromia) traduce una situación de ferropenía. La cifra a partir de la que se considera que este porcentaje es patológico se sitúa en un 2,5%. Hay que tener en cuenta que un aumento de este porcentaje revela, de forma temprana, una deficiente hemoglobinización del hematíe, hecho que no solamente se presenta en una anemia ferropénica, ya que también puede presentarse en una anemia de origen "inflamatorio" (anemia de los trastornos crónicos) o en un síndrome talasémico (aunque en este caso la acentuada disminución del VCM junto con el aumento del número de hematíes no suele plantear grandes problemas diagnósticos) (9, 11,12)

Otro parámetro que permite estudiar el fenómeno de la hemoglobinización deficiente, pero en células más jóvenes que los hematíes circulantes, es el contenido de Hb en los reticulocitos. La disminución del contenido de Hb en los reticulocitos permite un diagnóstico todavía más temprano del estado de alteración de la síntesis de Hb por carencia de hierro. El valor a partir del cual debe considerarse que el paciente se encuentra en esta situación carencial está aún por determinarse, pero se considera que se sitúa entre los valores de 26 y 28 pg por célula. La hipocromía también puede llegar a cuantificarse de una forma muy simple, la observación microscópica. Aunque en etapas tempranas o en situaciones clínicas complejas los índices hematimétricos clásicos (VCM y HCM) puedan ser normales, siempre se observará en el frotis cierta cantidad de hematíes hipocrómicos, sin olvidar que la identificación depende de la práctica y grado de experiencia del observador. En la anemia ferropénica no complicada por otras carencias ni por trastornos sobreañadidos, la simple observación del frotis sanguíneo pone fácilmente de relieve la microcitosis y la hipocromía (6, 13-15).

La anemia ferropénica se acompaña de algunas alteraciones morfológicas muy características, aparte de la microcitosis y la hipocromía, como la aparición de hematíes elongados (eliptocitos). Recientemente un estudio ha puesto de manifiesto que, cuanto mayor es el porcentaje de eliptocitos en un frotis sanguíneo, mayores son la gravedad de la anemia y la intensidad de las alteraciones hematimétricas, aun sin que correlacione la intensidad de la eliptocitosis y la de las alteraciones bioquímicas típicas de la ferropenia: sideremia, saturación de transferrina, ferritina, etc. El comentario final de este trabajo remarca que "la evaluación microscópica de la morfología eritrocitaria sigue siendo una importante herramienta en la evaluación de la anemia ferropénica". La ADE o amplitud de distribución eritrocitaria, es un parámetro que suelen proporcionar la mayoría de contadores hematológicos actuales y no es más que una cuantificación del grado de anisocitosis. Los frotis de sangre periférica de un paciente con anemia ferropénica presenta hematíes minúsculos que coexisten con otros de tamaño prácticamente normal (anisocitosis). Esta alteración se refleja en un aumento de la ADE. Se ha encontrado que la ADE se eleva en el 86,4% de los pacientes con anemia ferropénica. En el diagnóstico de anemia ferropénica vale la pena remarcar que un hemograma sin alteraciones, aparte de la anemia, no lo excluye. El dato analítico más importante es la hipocromía, que puede ser evidente gracias a un descenso de la HCM, poniéndose de manifiesto sólo gracias al porcentaje de hematíes hipocromos, el contenido de Hb de los reticulocitos o la simple observación microscópica de la sangre periférica (9,16).

La determinación de protoporfirina eritrocitaria libre (PEL), es un parámetro relativamente poco utilizado en el diagnóstico. Esta substancia interviene en el último paso

de la síntesis del grupo prostético HEME de la Hb que es la incorporación de un átomo de Fe a la protoporfirina IX (PPIX) por acción de la hemesintetasa. Si esta enzima está inhibida (caso del saturnismo) o, sencillamente, no hay suficiente aporte de Fe, la PPIX "libre" aumenta. La elevación de la PEL indica que falta Fe suficiente para unirse a la PPIX, situación que también se produce en la llamada anemia de los trastornos crónicos o anemias "por bloqueo". En la anemia ferropénica su sensibilidad diagnóstica es relativa: supera el 95% cuando la anemia lleva un cierto tiempo instaurada y ya es microcítica e hipocromica; cuando sólo hay una depleción de los depósitos de Fe, o en fases muy iniciales de la eritropoyesis ferropénica, la PEL es normal. Por lo tanto, sólo informa si la eritropoyesis es o no ferropénica y no proporciona ninguna información sobre los depósitos de Fe en el organismo (17-20).

Se podría considerar que la anemia ferropénica siempre debe cursar con una disminución de la sideremia, sin embargo no es así y, de hecho, la sideremia es un parámetro poco fiable para diagnosticar una ferropenia debido a que tiene un ritmo nictameral importante, con fluctuaciones que llegan hasta un 40% en el mismo individuo a lo largo del día, siendo importante que la muestra se extraiga en condiciones rigurosas. La ingestión de preparados que contengan Fe, aunque sea en cantidades mínimas, puede falsear los resultados de la determinación. En la anemia ferropénica el Fe que interesa es el ligado a la transferrina, su transportador fisiológico, así que tiene poco sentido explorar su metabolismo ciñéndose únicamente a su concentración plasmática. Teniendo en cuenta que además, la sideremia también baja en la anemia de los trastornos crónicos. Así que siempre que se explore una anemia probablemente ferropénica debe solicitarse la determinación

de sideremia y la de transferrina o, mejor aún, de la capacidad total de transporte de hierro del suero (TIBC). El cociente entre la sideremia y la TIBC multiplicado por 100 proporciona el índice de saturación, un parámetro muy importante: cuando existe eritropoyesis ferropénica, el descenso de la sideremia se acompaña de un aumento de la capacidad sérica de transporte del metal, por lo que este índice, que normalmente se sitúa entre un 20 y un 40%, disminuye. Se considera ferropenia con valores menores del 16%, independientemente del estado de otros parámetros séricos, principalmente la ferritina. En la anemia de los trastornos crónicos, que cursa con sideremia baja, la concentración de transferrina ni se eleva e incluso puede disminuir, por lo que su índice de saturación no sólo no desciende, sino que puede aumentar (21-23).

El receptor soluble de la transferrina (rsTRF) es un parámetro relacionado con la transferrina. Prácticamente todas las células del organismo expresan este receptor y su mayor densidad se encuentra en la membrana de las células precursoras de la serie roja. Parte de este receptor pasa a la circulación sanguínea y puede cuantificarse. Su concentración se eleva cuando existe una carencia intracelular de hierro, ya que la célula aumentará el número de receptores en su superficie para captar cualquier molécula de transferrina independientemente de la cantidad de Fe que contenga. La densidad del receptor de transferrina también aumenta en los casos de hemólisis de cualquier etiología, en el tratamiento con eritropoyetina y en anemia megaloblástica. Por ello, el aumento del rsTRF en plasma es un buen signo de la situación de carencia de hierro. Su sensibilidad en el diagnóstico de anemia ferropénica no complicada es superior al de la saturación de transferrina. Sin embargo, su mayor valor parece radicar en la distinción

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entre una anemia ferropénica y la anemia de los trastornos crónicos, problema que se plantea con cierta frecuencia en la población hospitalizada. Aunque la mayoría de los trabajos refieren que el empleo de rsTRF permite esta distinción, no todos los autores obtienen resultados inequívocos (24-26).

Uno de los parámetros clásicos en el diagnóstico de la anemia ferropénica es la determinación de ferritina. Esta substancia informa del estado de las reservas de Fe en el organismo. Así, el descenso de su concentracion sanguínea en un paciente anémico, permite que el diagnóstico de anemia ferropénica sea prácticamente seguro. Sin embargo, pueden coexistir anemia de otro origen en un individuo con disminución de las reservas de Fe; por ello es necesario hacer un estudio sobre las causas de tal ferropenia y su corrección adecuada. Ésta es la situación en la mayoría de los casos en que la anemia se detecta en pacientes ambulatorios. Por otro lado en el paciente hospitalizado la situación puede ser más compleja, ya que la ferritina es un reactante de fase aguda. Por esta razón en el paciente con una ferropenia real, pero que sufre un proceso infeccioso, inflamatorio o neoplásico, la ferritina puede aumentar de la misma manera que lo hace la velocidad de sedimentación globular (VSG), el fibrinógeno, la proteína C reactiva o las alfa 2 globulinas. La interpretación de una anemia en el paciente hospitalizado no debería hacerse sin disponer de algún dato sobre la existencia de esta reacción de fase aguda para evitar los errores de apreciación de una cifra supuestamente normal de ferritina. Es en estas situaciones, donde se pueden plantear la duda de que si un paciente presenta o no anemia ferropénica a la que se ha sobreimpuesto una reacción inflamatoria, donde parece de gran utilidad el empleo combinado de la determinación de ferritina y del rsTRF. Algunos autores preconizan que

el cociente entre la concentración de rsTRF y el logaritmo de la ferritina permite distinguir con un 100% de sensibilidad si un paciente presenta o no ferropenia en el curso de una situación de fase aguda, y que el empleo combinado de estas dos magnitudes permitirá prescindir de otros marcadores de ferropenia, como la sideremia y la transferrina. Sin embargo, la determinación de rsTRF sólo se realiza en pocos laboratorios (2,25,27)

Otra prueba que puede emplearse para valorar los depósitos de Fe es la determinación de ferritina eritrocitaria. El Fe no utilizado en el interior del hematíe para sintetizar Hb se almacena en forma de ferritina. La concentración intraeritrocitaria de Fe no parece estar influida por los síndromes inflamatorios, por lo que refleja fielmente el estado de las reservas del organismo. Sin embargo, su disminución es un hecho tardío en la evolución de la ferropenia, por lo que en la práctica no suele ser una prueba demasiado utilizada (28,29).

Como podemos darnos cuenta, a veces el diagnóstico no es evidente y habrá que prestar atención a detalles que resultan altamente indicativos de la situación de ferropenia como causa de la anemia, pero que pueden pasar inadvertidos. Una observación atenta de los índices eritrocitarios, el dato del porcentaje de hematíes hipocromos, de la concentración de Hb en los reticulocitos o la observación al microscopio del frotis de sangre periférica, pueden proporcionar la clave diagnóstica. Es importante tener en cuenta que una saturación de transferrina o una concentración de ferritina normales no excluyen el diagnóstico. El cociente rsTRF/ logaritmo de ferritina puede ser de gran ayuda. Sin embargo, siempre quedará algún caso en que la duda sólo se podrá resolver si se recurre a la prueba que constituye el "patrón oro" en el diagnóstico de la ferropenia: el estudio del Fe medular mediante un aspirado de médula

ósea y la tinción de Perls, que pondrá de manifiesto de forma inequívoca si existen o no reservas de Fe y si éste se incorpora o no a los eritroblastos ("bloqueo"). Un aspirado medular no sólo indica cómo se encuentra y distribuye el Fe, sino que también puede informar sobre anomalías que podrían haber pasado inadvertidas hasta el momento, como la existencia de signos de megaloblastosis o de mielodisplasia. Una de las limitaciones del aspirado de médula ósea es que en pacientes ambulatorios es logísticamente difícil de interpretar porque la mayoría de los médicos no tienen el entrenamiento para hacerlo, por lo que su empleo queda prácticamente limitado al ámbito hospitalario por el hematólogo. En algunas condiciones, el mencionado cociente entre la concentración de rsTRF y el logaritmo de la ferritina puede ser una buena alternativa (14,20,23,26, 28-32)

En una situación extrema en la que el médico que sospecha que un paciente sufre una anemia ferropénica, pero que no puede acceder a algunas de las técnicas de diagnóstico complejas, puede aclarar el diagnóstico con la prueba con Fe oral. Es evidente que si un paciente anémico responde a la administración de Fe por vía oral, con una reticulocitosis a los pocos días seguida de un aumento de la concentración de Hb, sufre muy probablemente ferropenia. Sin embargo, hay que descartar que el paciente tenga una enfermedad inflamatoria o infecciosa que se hubiera resuelto de forma concomitante. Ante una falta de respuesta hay que asegurar que el paciente haya tomado realmente el Fe, que no sufra pérdidas hemáticas continuas o que no esté afectado de un síndrome de malabsorción (33).

La instauración de una ferropenia es un proceso dinámico, que se inicia con la disminución de las reservas de Fe del organismo, pasa por una eritropoyesis ferropénica y termina con una anemia franca.

En cada una de estas fases la sensibilidad diagnóstica de cada técnica analítica es diferente. Puede decirse que en una anemia el hallazgo de una disminución de la ferritina resulta diagnóstico de ferropenia. En ausencia de hipoferritinemia, la eritropoyesis ferropénica puede ponerse de manifiesto gracias al aumento del número de hematíes hipocromos, el aumento de la PEL o la disminución de la saturación de transferrina. En la práctica, el primer paso para la exploración analítica de una posible anemia ferropénica debería ser la determinación de ferritina y de la saturación de transferrina (TIBC). Si el laboratorio dispone de la determinación de PEL o de la cuantificación de hematíes hipocromos, la información adicional aumenta. En cualquier caso, la morfología eritrocitaria puede proporcionar la clave del diagnóstico. En casos más dudosos, la determinación de rsTRF y, como consecuencia, del cociente entre esta magnitud y el logaritmo de la ferritina puede resolver el problema. Ante una duda razonable sobre la existencia de ferropenia que no ha sido evidenciada por alguno de los métodos ya expuestos, el aspirado medular con tinción de Perls puede acabar despejando las dudas (10,14,20,23,26,28,34,35)

Una vez diagnosticada la ferropenia, se deben averiguar sus posibles causas, tratarlas y administrar las dosis suficientes de un preparado de Fe, que se absorba correctamente y durante el tiempo necesario (36).

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Solicitud de reimpresos: Dr. José Enrique Martínez-Magaña. Calle 52 No. 450, entre 57-B y 59, Fraccionamiento Francisco de Montejo, C.P. 97300, Mérida, Yucatán, México. Correo electrónico: [email protected]

ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRÓNICA.

Javier de Jesús Morales-Adrián1_{, José Enrique Martínez-Magaña}2_.

1_{Unida Médica de Alta Especialidad No. 190. Instituto Mexicano del Seguro Social,}

Hospital Regional “Mérida”. ISSSTE. 2_{Hospital General Regional No. 12 Benito}

Juárez. Instituto Mexicano del Seguro Social, Mérida, Yucatán, México.

de su patogenia, tratamiento y relación con otras patologías.

Palabras clave: anemia, enfermedad

crónica, citocinas, eritropoyetina, sistema reticuloendotelial, eritropoyesis.

SUMMARY.

The anemia associated to chronic diseases is a common process (6%) in patients hospitalized. Generally is discovered in tests of routine laboratory. Occupying the second place in prevalence anywhere in the world, its predominance increases with age, reaching 44% in mens greater of 85 years. It is characterized by a poor answer to marrow in the presence of processes infectious, inflammatory, immunological, cancer and chronic like the chronic renal failure, congestive heart failure.

Anemia of chronic disease is immune driven. Cytokines and cells of the reticuloendotelial system induce changes in iron homeostasis, the proliferation of erythroid progenitor cells, the production of

RESUMEN.

La anemia asociada a la enfermedad crónica es un proceso común (6%) en pacientes hospitalizados; generalmente se descubre al efectuar pruebas de laboratorio de rutina. Ocupa el segundo lugar en prevalencia como causa de anemia en todo el mundo y su frecuencia se incrementa con la edad, alcanzando el 44% en hombres mayores de 85 años. Se caracteriza por una pobre respuesta medular en presencia de procesos infecciosos, inflamatorios, inmunológicos, neoplásicos y crónicos como la insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva.

La anemia de la enfermedad crónica tiene dirección inmune. Las citocinas y las células del sistema reticuloendotelial inducen trastornos en la homeostasis del hierro, la proliferación de las células progenitoras eritroides, la producción de la eritropoyetina y la vida media de los eritrocitos, todos los cuales contribuyen a la patogénesis de la anemia.

Se hace una revisión de la literatura para comentar los avances en el conocimiento

erythropoietin, and the life span of red cells, all of which contribute to the pathogenesis of anemia.

A revision will become of literature to comment the advances in the understanding of its pathogenic, treatment and relation with other pathologies.

Key words: anemia, chronic disease,

citokynes; erythropoietin, reticuloendothelial system, erythropoiesis.

Introducción.

La Anemia de la Enfermedad Crónica (AEC) a nivel mundial es la segunda causa de anemia después de la ferropénica y entre las causas desencadenantes están las infecciones, el cáncer, las enfermedades autoinmunes, endocrinológicas e inflamatorias del riñón, entre otras. Lo anterior ha hecho que se le denomine anemia por inflamación. La anemia que se presenta es moderada y de etiología compleja y multifactorial (1, 2).

La AEC es un problema común que se descubre a menudo en pruebas de laboratorio rutinario. Su frecuencia aumenta con la edad alcanzando el 44% en los hombres mayores de 85 años. La anemia es de tipo normocítico normocrómico, aunque se puede asociar con la anemia ferropriva y presentar características de microcítica (3). Es una de las principales causas de anemia en los pacientes hospitalizados (52%) y con mucha frecuencia (27%) se asocia a la artritis reumatoide (4). Su etiología es muy compleja y está relacionada con la liberación de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios e inmunes principalmente la Interleucina I, el factor de necrosis tumoral y el interferón-gama que son capaces de inhibir la eritropoyesis y producir alteración en el metabolismo del hierro, en su absorción, trasporte y reutilización (5, 6). El

tratamiento primariamente está encaminado al control de la enfermedad subyacente con lo que suele mejorar la anemia. La transfusión esta contraindicada salvo en caso de anemia intensa con manifestaciones clínicas de síndrome anémico. El tratamiento con eritropoyetina recombinante humana puede estar indicado en pacientes asintomáticos o con anemia grave (7, 8).

Definición.

La anemia de las enfermedades crónicas, anemia secundaria o anemia crónica simple, se ha descrito como la anemia que presenta hierro sérico bajo, capacidad total de fijación del hierro normal, ferritina en el suero normal o elevada, reticulocitos normales o bajos, asociado a un proceso infeccioso, inflamatorio no infeccioso o neoplásico (cuadro 1), con duración de uno a dos meses. Este tipo de anemia ahora se puede definir con más precisión como “anemia mediada por citoquinas” y está clasificada como una anemia hipoproliferativa (9).

Epidemiología.

La prevalencia de la AEC en México es de 20 a 24.5%, muy similar a la de otros países en desarrollo. (1-3) y ocupa el segundo lugar en prevalencia en todo el mundo. Su frecuencia aumenta con la edad alcanzando el 44% en hombres mayores de 85 años.(4). Representa una de las principales causas de anemia en los pacientes hospitalizados (52%) y con mucha frecuencia (27%) se asocia a la artritis reumatoide (5).

Fisiopatología.

La invasión de los microorganismos, la emergencia de células malignas o la alteración de la regulación autoinmune, llevan a la activación de la células T (CD3+) y los monocitos. Estas células inducen mecanismos inmunes efectores, produciendo citocinas

101

Anemia de la enfermedad crónica

como el interferón gamma (IFN-γ) (de las células T) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α) y las Interleucinas (IL)-1, 6, 10, de monocitos o macrófagos (6,7).

La IL-6 y los lipopolisacáridos estimulan la expresión hepática de la proteína de fase aguda Hepcidina, que inhibe la absorción duodenal de hierro. El IFN-γ, los lipopolisacáridos o ambos, aumentan la expresión del transportador de metales divalentes-1 en los macrófagos, con lo que estimulan la captación del hierro ferroso (Fe2+₎

en los mismos. La citocina antiinflamatoria IL-10 regula positivamente la expresión del receptor de transferrina e incrementa la captación del hierro unido a transferrina mediada por el receptor de transferrina, hacia el interior del macrófago. Además, los macrófagos activados fagocitan y degradan a los eritrocitos senescentes para reciclar el

hierro, proceso que es inducido por FNT-α mediante daño a las membranas eritrocitarias y estimulación de la fagocitosis. El IFN-γ y los lipopolisacáridos regulan negativamente la expresión del transportador de hierro en los macrófagos, la ferroportina-1, inhibiendo entonces la salida de hierro de los mismos, este proceso también es afectado por la hepcidina. Al mismo tiempo, el FNT-α, las IL-1, 6 y 10, inducen la expresión de Ferritina y estimulan el depósito y retención de hierro en los macrófagos. En conjunto estos mecanismos inducen disminución de la concentración de hierro en la circulación y por lo tanto, existe una disponibilidad limitada de hierro para las células eritroides. El FNT-α, IFN-γ e IL-1, inhiben directamente tanto la producción de Eritropoyetina (EPO) por el Riñón como la diferenciación y la proliferación de células progenitoras eritroides. Además de la disponibilidad limitada de hierro y la disminución de la actividad biológica de EPO, inducen a la inhibición de la eritropoyesis y al desarrollo de anemia (10-16)

En resumen los mecanismos propuestos para explicar la AEC son:

1.- Acortamiento de la vida de los eritrocitos.

2.- Liberación de interleucinas que boquean la absorción de hierro y menor utilización del hierro reticuloendotelial para la síntesis de hemoglobina.

3.- Disminución de la eritropoyetina y menor respuesta a nivel de los precursores eritropoyéticos.

Dismetabolismo del hierro.

La característica de la AEC es el desarrollo de alteraciones en la homeostasis del hierro, con incremento en la captura y retención del ión dentro de las células del sistema reticuloendotelial (SRE). Lo anterior conduce a que haya un desvío del

Infecciones crónicas.

Infecciones pulmonares.

Endocarditis bacteriana subaguda. Osteomielitis.

Pielonefritis crónica. Meningitis.

Infecciones crónicas por hongos. Sida.

Enfermedad inflamatoria pélvica.

Procesos inflamatorios crónicos no infecciosos.

Lupus eritematoso sistémico. Artritis reumatoide.

Fiebre Reumática. Traumatismo grave. Vasculitis

Neoplasias.

Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin. Leucemias.

Carcinomas. Mieloma Múltiple.

Otros procesos.

Insuficiencia cardiaca congestiva. Insuficiencia renal crónica. Diabetes Mellitus.

Endocrinopatías.

Cuadro 1

Principales causas de la anemia de las enfermedades crónicas.

Infecciones crónicas.

Infecciones pulmonares.

Endocarditis bacteriana subaguda. Osteomielitis.

Pielonefritis crónica. Meningitis.

Infecciones crónicas por hongos. Sida.

Enfermedad inflamatoria pélvica.

Procesos inflamatorios crónicos no infecciosos.

Lupus eritematoso sistémico. Artritis reumatoide.

Fiebre Reumática. Traumatismo grave. Vasculitis

Neoplasias.

Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin. Leucemias.

Carcinomas. Mieloma Múltiple.

Otros procesos.

Insuficiencia cardiaca congestiva. Insuficiencia renal crónica. Diabetes Mellitus.

Endocrinopatías.

Cuadro 1

Principales causas de la anemia de las enfermedades crónicas.

hierro de la circulación hacia los depósitos del SRE, limitaciones subsecuentes de su disponibilidad por las células progenitoras eritroides y a una eritropoyesis restringida por hierro (6, 7,10).

El IFN-γ, los lipopolisacáridos y el FNT-α, regulan positivamente la expresión de la proteína transportadora de metales divalentes 1 (PTMD-1), resultando un incremento en la captura de hierro dentro de los macrófagos activados. Estos estímulos proinflamatorios inducen también, como se mencionó previamente, la retención de hierro en los macrófagos por regulación negativa de la expresión de ferroportina, resultando un bloqueo de la liberación de hierro de dichas células. La ferroportina es un exportador transmembrana de hierro, un proceso que se cree es necesario para la transferencia del hierro ferroso absorbido de los enterocitos duodenales hacia la circulación (13, 17).

La identificación de la hepcidina, una proteína de fase aguda regulada por hierro, compuesta por 25 aminoácidos, ha venido a dar mayor entendimiento a la relación de la respuesta inmune entre la homeostasis del hierro y la AEC. La expresión de la hepcidina es inducida por los lipopolisacáridos e IL-6 y es inhibida por el FNT-α. Los eventos ocurridos sugieren que la hepcidina puede tener una participación central desviando el tráfico de hierro al disminuir la absorción duodenal del mismo y bloqueando su liberación de los macrófagos, ocasionando la AEC. La inducción de hipoferremia por IL-6 y hepcidina ocurre en pocas horas. Recientemente se ha identificado un gen denominado Hemojuvelin que puede actuar en conjunto con la hepcidina ocasionando grandes cambios. El resultado de estas alteraciones en la homeostasis del hierro, conduce a limitaciones en la disponibilidad del ión por las células progenitoras eritroides, conduciendo a un deterioro en la proliferación

de las mismas y por lo tanto afectando negativamente la biosíntesis del hem (16-20).

Deterioro en la proliferación de las células progenitoras eritroides.

En pacientes con AEC la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides (UFB-E y UFC-E) están muy disminuidos y están ligados a los efectos inhibitorios de los Interferones α, β y γ, FNT-α e IL-1. El IFN-γ parece ser el más potente inhibidor, reflejado por la correlación inversa que guarda con las concentraciones de hemoglobina y cuentas de reticulocitos. El mecanismo subyacente puede involucrar la inducción de apoptosis mediada por citocinas, la cual parece en parte relacionada a la formación de ceramide, la regulación negativa de la expresión de los receptores de EPO en los progenitores eritroides, disminuyendo la formación y actividad de la EPO y una expresión reducida de otros factores prohematopoyéticos, como el factor "stem cell". Además las citocinas ejercen efecto tóxico directo en la células progenitoras, ya que inducen la formación de radicales libres lábiles como el óxido nítrico o el anión súper óxido por su cercanía con los macrófagos (5, 21).

R e s p u e s t a d i s m i n u í d a a l a eritropoyetina.

La EPO regula principalmente la proliferación de las células eritroides. La expresión de la EPO guarda una relación inversa a la oxigenación tisular y a los niveles de hemoglobina. La respuesta de la EPO a la anemia en la AEC es inadecuada para el grado de anemia en la mayoría pero no en todos los casos. La IL-1 y FNT-α inhiben directamente la expresión de la EPO in vitro. La respuesta de las células progenitoras eritroides a la EPO, parece estar inversamente relacionada a la severidad de

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la enfermedad crónica subyacente y a la cantidad de citocinas circulantes, ya que en presencia de grandes cantidades de IFN-γ o FNT-α, se requieren grandes cantidades de EPO para restablecer la formación de unidades formadoras de colonias eritroides. Después de unirse a sus receptores, la EPO activa las vías y señales de transducción, y subsecuentemente a los mitógenos y a la fosforilación de la tirosinacinasa, procesos afectados por las citocinas inflamatorias y a la retroalimentación negativa que ello induce. La respuesta a la EPO es además reducida por los efectos inhibitorios de las citocinas proinflamatorias sobre la proliferación de células progenitoras eritroides, la hiporegulación paralela de los receptores de la EPO y la disponibilidad limitada del hierro para contribuir a la proliferación celular y a la síntesis de la hemoglobina. Finalmente, el incremento de la eritrofagocitosis durante la inflamación, lleva a una disminución de la vida media de los eritrocitos, junto con un daño anticipado a los mismos que es mediado por citocinas y radicales libres (5,22).

Cuadro clínico y datos de laboratorio.

Los datos de la anamnesis y la exploración física depende más de la naturaleza de la enfermedad o enfermedades subyacentes, que de la propia anemia. Ésta suele ser leve (hemoglobina >de 9 g/dL) y el grado de la anemia correlaciona generalmente con la severidad del proceso subyacente de la enfermedad. Los pacientes tienen a menudo una anemia asintomática por lo que la alteración es descubierta por una evaluación de laboratorio, generalmente en las pruebas de rutina. Los síntomas más frecuentes como fatiga y debilidad se pueden deber a la enfermedad subyacente (23).

La anemia presente en la AEC, es característicamente normocìtica y normocrómica, aunque puede ser hipocrómica

e incluso microcítica, de leve a moderada, oscilando las cifras de Hb entre 8.5 a 10.5 gr/dL. Los reticulocitos son normales o bajos, señalando la hipoproducción eritroide y la amplitud de la distribución de los eritrocitos puede ser normal o mayor. No existen alteraciones características en la forma de los eritrocitos. La supervivencia de los eritrocitos se acorta por mecanismos extracorpusculares. Sin embargo, el mecanismo principal de la anemia es la menor producción de eritrocitos (24, 25). El diagnóstico definitivo puede ser difícil cuando hay hemorragia, algún efecto farmacológico o hemoglobinopatías, como las talasemias. La evaluación siempre debe incluir una cinética de hierro que ayuda a diferenciar la AEC de la anemia por deficiencia de hierro. En ambas, las concentraciones séricas de hierro y la saturación de transferrina, se encuentran reducidas, reflejando deficiencia absoluta de hierro en la anemia ferropénica e hipoferremia debido a un atrapamiento de hierro por el SRE en la AEC. Las concentraciones séricas de transferrina se encuentran incrementadas en la anemia por deficiencia de hierro y normales o disminuidas en la AEC. Los niveles de ferritina en la AEC, muestran valores normales o elevados, indicando incremento en el depósito y retención de hierro en el SRE, junto con incremento en los valores de ferritina debido a la activación inmune. El receptor soluble de transferrina está incrementado en la anemia por deficiencia de hierro y esta prácticamente normal en la AEC, debido a que su expresión es afectada negativamente por la presencia de las citocinas inflamatorias. Se describe disminución del hierro de reserva y de los sideroblastos en la médula ósea. Se

ha reportado incremento del cobre sérico como un signo de AEC que quizá se explique por el aumento en las concentraciones de la ceruloplasmina, debido en gran medida a las mayores concentraciones de proteína ligadora

de cobre. Otras reactantes de fase aguda, como la velocidad de eritrosedimentación, proteína C reactiva, haptoglobina, fibrinógeno y protoporfirina libre, están incrementandos en los casos de AEC (24,26-28).

En la AEC debida a IRC existe disminución en la producción de EPO. Sin embargo conocer las concentraciones séricas de EPO únicamente es útil en los pacientes que tienen menos de 10 g/dL de Hb, ya que aquellos con valores mayores, mantienen las concentraciones de EPO en rangos normales. Cualquier interpretación de una cifra de EPO en la AEC con un nivel de Hb de menos de 10 g/dL debería tomar en cuenta el grado de anemia. Al administrar EPO, cifras de Ferritina de mas de 400 ng/ml y de EPO de mas de 100 U/L y más de 2-3 semanas sin cambios en la citometría hemática, traduce mal pronóstico en la respuesta en mas del 90% de los casos (29, 30)

Tratamiento.

La razón del tratamiento en la AEC se basa en dos principios. Primero, la anemia puede llevar a un deterioro del estado general, demandando un incremento de la función cardiaca de forma compensatoria para mantener la oxigenación. Segundo, la anemia se ha relacionado un pronóstico pobre de vida en pacientes con cáncer, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha comprobado que los enfermos que mantienen hematocrito entre 33 y 36% tienen poco riesgo de muerte. La anemia es moderada y en la mayoría de los casos no precisa tratamiento (31).

El mejor tratamiento de la AEC, es el manejo y control de la enfermedad que la desencadena, cuya actividad se expresa por el grado mayor o menor de anemia, ya que al disminuir su actividad, mejora consecuentemente el grado y severidad de la anemia. Se menciona que al mejorar las cifras

de hemoglobina, se mejora tanto la función cardiaca como la calidad de vida, sobre todo en los pacientes que tienen 65 años o más (32).

Considerando la deficiencia relativa de EPO y para bloquear la acción supresora de la IL-1 sobre la eritropoyesis se administra la EPO; la respuesta en el incremento de las cifras de Hb es muy variable, 25% en síndrome mielodisplásicos, 80% en mieloma múltiple y el 95% en artritis reumatoide e IRC. La respuesta se inicia a las semanas, habiéndose descrito una mejoría de la calidad de la vida y reducción de las necesidades de transfusiones en un 40-80% de los pacientes. Es conveniente retardar la administración de la EPO, hasta evaluar la respuesta al tratamiento de la enfermedad primaria y no se aconseja utilizar EPO con cifras de Hb de más de 10 g/dL. Habrá que tener muy en cuenta que la respuesta a la EPO, es bloqueada por la presencia de ferropenia (31, 33-37).

Las dosis de EPO varían de acuerdo al tipo que se utilice, ya sea alfa o beta (o darbepoietin alfa) y con frecuencias de 2-3 por semana o aplicación semanal respectivamente, siempre por vía subcutánea. Así también como a la respuesta que se tenga, las dosis subsiguientes podrán mantenerse, disminuirse o incrementarse, para una mejor respuesta. Durante el tratamiento habrá que realizar controles de Hb, de al menos 1 vez por semana o cada 2 semanas hasta tener valores entre 10-12 g/dL, realizando el primer control a las 4 semanas de iniciado el manejo. Si se tienen cifras bajas de hierro, es posible que no exista respuesta a la EPO, en tales casos se deberá proporcionar hierro por vía oral y después de corregir el déficit, generalmente se observa una respuesta adecuada al manejo. Si después de 8 semanas de dosis adecuada y sin haber carencia de hierro, no hay elevación de la hemoglobina, se deberá considerar al paciente sin respuesta a los

105

agentes eritropoyéticos (30,31)

Es permitido y recomendable proporcionar hierro por vía oral (sulfato o fumarato ferroso), como coadyuvante a la EPO, aun en enfermos con saturación en sus depósitos, porque como ya se mencionó, en la AEC, hay una deficiente movilización de los depósitos de hierro del SRE. Hay algunas situaciones en que se considera controversial la suplementación con hierro (33, 34).

Hay que tener en cuenta que la EPO puede condicionar en algunos pacientes la aparición de hipertensión arterial, trombosis venosa, convulsiones, síntomas semejantes a un cuadro gripal y dolores osteoarticulares generalizados. Hay algunos reportes documentados de Aplasia Pura de Serie Roja (38). También se han reportado la presencia de receptores de EPO en líneas celulares malignas, como en cáncer de mama, ovario, útero, próstata, hepatocelular y carcinomas renales, así como en líneas celulares mieloides (39).

La transfusión de paquete globular es ampliamente utilizada como una forma rápida y certera de intervención terapéutica, sobretodo cuando la Hb se encuentra en cifras críticas de menos de 6.5 g/dL, manifestaciones de síndrome anémico o datos de sangrado (7, 24).

Estrategias futuras de tratamiento podrían incluir el uso de terapia de quelación del hierro para inducir la formación de EPO endógena, antagonistas de la hepcidina que reviertan la retención de hierro en el SRE, y hormonas o citocinas que pudieran estimular efectivamente la eritropoyesis bajo condiciones inflamatorias (40, 41) .

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Solicitud de reimpresos: Dr. Manuel Domingo-Padilla, Centro de Hemoterapia del Sureste, Clínica de Mérida, Av. Itzáes. No: 242 Int.

314, Col. García Ginerés, Mérida, Yucatán. México. Correo electrónico: [email protected]

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS.

Manuel Domingo-Padilla1_{, Jorge Luis Sosa-Muñoz}2_.

1_{Unida Médica de Alta Especialidad No. 190. Instituto Mexicano del Seguro Social,} 2_{Departamento de Hematología, Clínica de Mérida, Mérida, Yucatán, México.}

ABSTRACT.

After iron deficiency, the megaloblastic anemias are second cause in frequency of the nutricional etiology. However, they are very heterogeneous in their presentation, many times causing difficulty in their diagnosis. In this work we try to recall some points of the symptomatology and of the diagnosis with tests, that even though are not of the common laboratory, they help us to identify the defect, and lastly, a brief guide to treatment.

Key Words: megaloblastic, anemia,

pernicious, folic, cobalamin.

Anemias Megaloblásticas.

Cuando el volumen corpuscular medio (VCM) rebasa los 98 fL se considera que existe macrocitosis en el glóbulo rojo. La macrocitosis generalmente es por falta de

RESUMEN.

Después de la deficiencia de hierro, las anemias megaloblásticas son las segundas en frecuencia dentro de las nutricionales. Sin embargo son bastante heterogéneas y proteiformes en su presentación dificultando muchas veces el diagnóstico. En este trabajo se hace un breve recordatorio de los puntos clave de la sintomatología, el diagnóstico con algunas pruebas de laboratorio que si bien no se encuentran al alcance del laboratorio cotidiano son de buena ayuda para definir el defecto y por último, el manejo que puede emplearse después de haber efectuado una evaluación sistemática.

Palabras clave: megaloblástica, anemia,

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M Domingo-Padilla, JL Sosa-Muñoz

maduración del eritrocito. Sin embargo, en un pequeño porcentaje, la macrocitosis puede deberse a otras causas como hemólisis, hepatopatía crónica, alcohol, diseritropoyesis y artificios de conteo, entre otras. En las anemias megaloblásticas (AM) siempre existe macrocitosis pero no todas las macrocitosis cursan con anemia (1-4).

La AM presenta en la médula ósea eritroblastos de gran tamaño con disociación de la maduración entre núcleo inmaduro de cromatina laxa por el retraso de la síntesis del acido desoxirribonucleico (ADN) y citoplasma maduro con abundante hemoglobina. Los ovalocitos casi siempre acompañan a la AM lo que ayuda a diferenciarlo de otras causas de macrocitosis. La etiología de la AM es casi siempre deficiencia de acido fólico o cobalamina, esenciales para la síntesis del ADN y el mecanismo fisiopatológico es por eritropoyesis ineficaz con aborto medular de los precursores eritroides y hemólisis periférica de eritrocitos defectuosos (5, 6).

Las causas de la AM son múltiples y muy variadas, pero puede resumirse básicamente en defectos de la absorción cuando se trata de déficit de cobalamina y en una dieta inadecuada carencial en el caso de los folatos. Hay que recordar que la frecuencia de AM por déficit de folatos es mayor ya que las reservas de estos se agotan en 3 a 4 meses, en contraste con las reservas de cobalamina que duran en consumirse de 3 a 5 años (7-9).

La Anemia Perniciosa, término acuñado en 1855 por Addison y Biermer, se ha dejado exclusivamente para identificar a la AM por falta de cobalamina por atrofia gástrica y su consiguiente falta del Factor Intrínseco (FI). Lo mismo ocurre en pacientes gastrectomizados donde se eliminan las células secretoras de FI o en pacientes con resección de íleon donde se elimina el área de absorción de la cobalamina (10).

Otras causas de déficit de cobalamina son las parasitosis y las proliferaciones bacterianas, como en el síndrome de asa ciega, donde hay competencia por la cobalamina. La ingestión de fármacos como la neomicina, colchicina, biguanidas y el alcohol, puede inhibir la absorción de la vitamina en el íleon. No se puede dejar de mencionar la enfermedad de Imerslund, donde existe defecto congénito de los receptores intestinales para el FI. Se ha identificado un receptor de 460 kD llamado cubilina en el epitelio del intestino y riñón que recibe el complejo FI-Cobalamina. El gen de la cubilina parece estar en el brazo corto del cromosoma 10 que se encuentra dentro de la región 6-cM que contiene el gen recesivo de la AM juvenil (Imerslund Grasbeck) causada por la malabsorción intestinal de la cobalamina. Esto parece aportar evidencia que algún defecto de síntesis o de fijación podría ser la base molecular de esta forma de AM hereditaria (11).

La deficiencia de folato, se basa principalmente en la falta de aporte, ya que el consumo de este es de aproximadamente diez veces la de la cobalamina. La desnutrición y el alcoholismo son causas predisponentes. También el hiperconsumo en el embarazo y lactancia, así como el recambio acelerado de los síndromes mieloproliferativos y en las hemólisis crónicas agotan rápidamente las reservas de folato. Algunos medicamentos inhibidores de la tetrahidrofolato reductasa, como la difenilhidantoína, aminopterina, pirimetamina y trimetoprima, bloquean el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato (11, 12).

S i n t o m a t o l o g í a p o r d e f i c i t d e cobalamina.

Lesiones tróficas y de la comisura bucal llamadas rágades, pérdida de las papilas gustativas y aumento de la sensibilidad

dolorosa de la lengua, conocido como glositis atrófica de Hunter, son algunos de los síntomas de la deficiencia de cobalamina (4, 5).

Las manifestaciones graves son las que se deben a la desmielinización de los cordones nerviosos laterales y posteriores de la médula espinal, con degeneración progresiva de los axones, que origina la llamada degeneración combinada subaguda o mielosis funicular, que consiste en pérdida de la fuerza muscular, principalmente en extremidades inferiores, glositis y parestesias con Babinski positivo y en casos avanzados, dificultad para la deambulación, por afectación de la sensibilidad profunda. Se puede observar espasticidad, hiperrreflexia, alteraciones de la visión, pérdida de memoria, alucinaciones y un síndrome depresivo (13).

Sintomatología por déficit de folatos.

Estas son básicamente las del síndrome anémico, las de la desnutrición, y rara vez de índole neurológica como psicosis maníaco depresiva y pérdida de memoria. Algunos estudios relacionan los estados depresivos con la falta de folato; sin embargo, cómo interrelaciona el folato con la depresión, no está claro. Se ha detectado baja de folato en las depresiones melancólicas pero no se sabe si sea causa o efecto. Cómo el depresivo termina con una baja de folato también parece ser multifactorial con disminución del apetito, deficiente absorción e incremento de la utilización. En algunos estudios, la suplementación con metiltetrahidrofolato a dosis de 15 mg/día mejora la respuesta a los medicamentos antidepresivos. Probablemente se acumule en la región sináptica del nervio (6, 14).

De manera reciente se ha detectado el incremento de homocisteína (HCY) en plasma y orina y que esto puede facilita la aparición de defectos en el desarrollo del eje neural

durante las primeras semanas del embarazo ocasionando espina bífida. En personas mayores de edad, este incremento de HCY se ha relacionado con un riesgo aumentado de trastornos tromboembólicos o aterosclerosis. Esto ha hecho que la determinación de HCY en suero y orina sea una prueba para detectar deficiencias precoces de folato y cobalamina y a su vez útil como índice de riesgo trombótico. Actualmente se acepta que el incremento de la HCY plasmática es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular y fenómenos aterotrombóticos alterando las propiedades anticoagulantes de las células endoteliales. Se supone que la HCY reducida es la forma trombogénica ya que al oxidarse en el endotelio vascular, los productos de oxidación como el peróxido de hidrogeno y los radicales aniones superóxidos liberados dañan el endotelio. El ácido fólico reduce los niveles de HCY plasmática sin embargo se requiere de mayores estudios para definir si su descenso disminuye el riesgo trombótico en el paciente (14-17).

Pruebas de laboratorio.

Las pruebas de laboratorio para el estudio de la AM, son muy variadas. Un VCM de entre 115 a 130 fL es muy sugestivo de macrocitosis. Los leucocitos pueden estar normales o disminuídos lo mismo que las plaquetas; éstas frecuentemente están disminuidas. Los reticulocitos casi siempre están disminuídos. En caso de encontrarse aumentados, puede deberse a un proceso hemolítico. La revisión de la sangre periférica puede revelar ovalocitos, dacriocitos, poiquilocitos, cuerpos de Howell-Jolly, punteado basófilo, anillos de Cabot y neutrófilos con más de 4 segmentos, conocidos como macropolicitos o pleocariocitos (1, 2, 4, 19).

Puede haber un discreto incremento de la bilirrubina indirecta y de la deshidrogenasa

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láctica debido a la hemólisis intramedular. En la médula ósea también pueden encontrarse megaloblastos en diferentes estadios de maduración, metamielocitos gigantes y megacariocitos hiperpoides así como hiperplasia eritroide (5,20).

En sangre puede determinarse directamente por radioinmunoanálisis (RIA) la concentración de ácido fólico (5 a 30 ng/mL) y cobalamina (200 a 900 pg/mL) o el folato eritrocitario (150 a 800 ng/mL). Actualmente estas formas de análisis, aunque resulten con muchas falsas positivas y negativas, han desplazado a los métodos microbiológicos muy engorrosos y que sólo se efectúan en laboratorios especializados; sin embargo son mucho más fidedignos y exactos que el RIA (21, 22).

Otras pruebas.

Homocisteína plasmática total (tHcy).

Su elevación es un indicador muy sensible de la deficiencia de cobalamina, aunque es muy inespecífica ya que se altera con la ingesta de alcohol y con los niveles de creatinina sérica. También debe utilizarse plasma y no suero y debe centrifugarse dentro de la primera hora de haberse obtenido la muestra porque existe un incremento de 10% de los niveles de HCY por cada hora de retraso de centrifugación (23).

Cuantificación de Acido Metilmalónico (AMM).

La elevación de AMM en suero es igual de sensible que la HCY en plasma como marcador de deficiencia de cobalamina. Su costo elevado, la alta complejidad de la prueba y la poca accesibilidad limitan su utilización (22, 23).

Determinación de holo-transcobalamina II.

La mayoría de la cobalamina sérica es fijada por la transcobalamina I (TC-I) también conocida como haptocorrin sin embargo esta TC-I no libera la cobalamina a los tejidos. Por ello, la medición de la pequeña fracción unida a TC-II (holo-TCII) es atractiva ya que representa la porción de cobalamina accesible a los tejidos; sin embargo, aún no se ha definido su especificidad y los factores que influencian los niveles discretamente elevados. Es muy prematuro determinar si tiene alguna ventaja sobre la determinación de la cobalamina sérica (23, 24).

Para el diagnóstico de la Anemia Perniciosa existen tres pruebas: la prueba de Schilling, la determinación de anticuerpos antifactor intrínseco y el análisis de la mucosa gástrica. La prueba de Schilling consiste en cuantificar la excreción urinaria de cobalamina marcada con Co 58 ingerida por vía oral previa saturación del transportador TC II mediante inyección intramuscular de cianobobalamina no marcada. Debe detectarse en orina más del 5% de de la cianocobalamina marcada. Menos del 2% es indicativo de falta de absorción. Se repite la toma oral de cobalamina marcada y ahora con FI y debe corregirse la prueba en caso de que exista un defecto del FI del paciente. Los anticuerpos antiFI son Inmunoglobulinas G de 2 tipos, el Tipo I bloqueador, de mayor valor diagnóstico; que impide la unión del FI con la cobalamina y el tipo II precipitante, menos específico pero más sensible, que impide la unión del complejo FI-Cobalamina con el receptor de membrana de las células de la mucosa intestinal. El jugo gástrico puede analizarse para verificar la ausencia de FI o la presencia de aclorhidia, ninguno de los cuales se corrigen con estimulación con histamina o pentagastrina; esto se complementa con el estudio de la mucosa gástrica a través de la endoscopía