MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚL
TIPLE
Ensayos clínicos en la esclerosis múltiple
ENSAYOS
CLÍNICOS
EN
LA
ESCLEROSIS
MÚLTIPLE
Avalado por
Sociedad Española de Neurología
Fernández de la Hoz, 61, entreplanta. 28003 Madrid
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Dr. J. Carlos Álvarez Cermeño
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Dr. Txomin Arbizu Urdiain
Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
Dr. Rafael Arroyo González
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Dr. Bonaventura Casanova
Hospital Universitario La Fe. Valencia
Dr. Óscar Fernández y Fernández
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Dr. Guillermo Izquierdo Ayuso
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Dr. J. Antonio García Merino
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid
Dr. Xavier Montalbán Gairin
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
Dr. José M.ª Prieto González
Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña)
Dr. Alfredo Rodríguez-Antigüedad
Hospital de Basurto. Bilbao
Aspectos generales de los ensayos clínicos
Autor: A. Escobar
Editores: A. Rodríguez-Antigüedad, R. Arroyo González ...
7
Diseño de los ensayos clínicos en esclerosis múltiple
Autores: J.A. García-Merino, Ó. Fernández y Fernández
Editores: T. Arbizu Urdiain, J.M.ª Prieto González ...
31
Interpretación y evolución de los ensayos clínicos
Autores: C. Nos, M. Sallén
Editores: B. Casanova, X. Montalbán Gairin ...
41
[
]
Ensayos clínicos en la
esclerosis múltiple
[
]
{
Aspectos generales
de los ensayos clínicos
}
1/
Introducción
2/
Definición
3/
Algunas características importantes de los ensayos clínicos
4/
Objetivos
5/
Pacientes y tamaño muestral
6/
Intervenciones
7/
Aleatorización
8/
Enmascaramiento o cegamiento
9/
Variables de resultado
10/
Análisis de resultados
11/
Fases de estudio
12/
Diferentes tipos de diseño de ensayos
13/
Aspectos de bioética
14/
Consentimiento informado
15/
Diferentes abordajes de comparación en los ensayos clínicos
16/
Algunas definiciones
Bibliografía
Autor:
Antonio Escobar
1Editores:
Alfredo Rodríguez-Antigüedad
2, Rafael Arroyo González
31
Unidad de Investigación. Hospital de Basurto. Bilbao
2Servicio de Neurología. Hospital de Basurto. Bilbao
3Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Resumen
El ensayo clínico controlado y aleatorizado se puede considerar el método estándar para evaluar y comparar los resultados de diferentes alternativas, no solamente de diferentes pro-ductos farmacéuticos, sino también diferentes alternativas tanto diagnósticas como preventivas o de tratamiento sin fármacos.
En los ensayos clínicos, el hecho diferencial e importante con relación a otro tipo de dise-ños es que los investigadores manipulan la exposición de los participantes, haciendo que un grupo reciba el tratamiento experimental y otro grupo de sujetos reciban el tratamiento de comparación.
En general, el desarrollo de un producto farmacéutico conlleva varias fases. En los centros asistenciales, lo más frecuente es la participación en la fase III o IV del estudio.
Los ensayos clínicos pueden tener diferentes diseños, cada uno de ellos con sus ventajes e inconvenientes. Frecuentemente, son diseños controlados, es decir, hay al menos dos grupos participantes, uno de los cuales es un grupo de comparación. Dentro de los clásicos ensayos controlados tenemos básicamente cuatro tipos diferentes de diseño, el más frecuente de los cua-les es el diseño en grupos paralelos.
Entre los elementos a tener en cuenta en un ensayo clínico, destacan: a) la población y la muestra participante, con sus criterios de inclusión/exclusión y tamaño muestral; b) la intervención en estudio y el comparador, que debe ser el adecuado; c) la aleatorización y la ocultación de la secuencia de aleatorización; d) el tipo de enmascaramiento del proceso; e) la variable de resultado escogida para valorar la eficacia o seguridad del ensayo; f) el tipo de análisis estadístico y la población en la que se realiza y, finalmente, e) ciertos principios de ética asistencial.
1
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Introducción
Se puede considerar el ensayo clínico como una evaluación experimental que valora la eficacia y/o seguridad de una intervención. Las intervenciones evaluadas pueden ser de diferentes tipos. Entre ellas, destacan las de los fármacos, pero también se pueden evaluar pruebas diagnósticas, intervenciones quirúrgicas y psicológicas, productos sanitarios o actividades preventivas.
La investigación epidemiológica tendría como objetivo recoger información válida sobre causalidad, modos o alternativas de prevención, diagnóstico o tratamientos para las diferentes enfermedades o situaciones clínicas a las que nos podemos enfrentar en la práctica diaria. Los diferentes tipos de estudios representan básicamente distintas formas de recoger la información necesaria para poder sacar conclusiones.
Los estudios epidemiológicos se pueden clasificar desde diferentes puntos de vista. Una de las clasificaciones más clásicas de estos estudios los divide en estudios observa-cionales y estudios experimentales. Otra forma de clasificarlos distingue entre estudios descriptivos y analíticos. Independientemente del punto de vista, los diseños incluidos en cada grupo son los mismos (Tabla 1).
Entre los estudios observacionales, los más frecuentes serían los estudios caso-control y los de cohorte. En los primeros, se investiga una enfermedad en relación con la expo-sición previa a uno o más factores. En un estudio clásico de cohortes se medirían uno o
Tabla 1. Tipos de estudios epidemiológicos
Descriptivos Observacionales
En poblaciones:
• Estudios ecológicos Transversales/Prevalencia En individuos: Estudios caso-control
• A propósito de un caso Estudios de cohorte • Series de casos Estudios ecológicos • Transversales/Prevalencia
Analíticos Experimentales
Observacionales:
• Estudios caso-control Ensayo clínico • Estudios de cohorte Ensayo comunitario Intervención:
• Ensayo clínico • Ensayo comunitario
más efectos de la exposición a un factor. En su forma más simple, los sujetos se definen, en base a esa exposición, como expuestos y no expuestos. Los investigadores no intervie-nen en ningún caso en la asignación de la exposición de los pacientes. Los estudios eco-lógicos no utilizan la información de cada sujeto, sino que estudian datos agregados de toda la población. Estos estudios describen una situación o enfermedad en la población general con relación a algunas variables como, por ejemplo, consumo medio de bebidas alcohólicas y renta per cápita.
El ensayo clínico controlado y aleatorizado es el método estándar para evaluar los re-sultados de diferentes alternativas, que, como hemos dicho, pueden ser tanto diagnósticas como preventivas o de tratamiento. Este diseño se considera el paradigma de la investiga-ción en la clínica, ya que se acerca a la investigainvestiga-ción totalmente controlada, como la que se puede aplicar, por ejemplo, en un laboratorio de física. Sin embargo, no siempre se obtienen respuestas claras y definitivas para todas las preguntas que nos podemos plantear en la práctica clínica habitual. Por otro lado, en muchos casos puede resultar excesivamente complicado y/o costoso llevar a cabo ensayos que den respuestas válidas a nuestras pregun-tas. Por lo tanto, creemos que no siempre estaría justificado emprender ensayos clínicos controlados y aleatorizados para responder a una pregunta clínica determinada.
En los ensayos clínicos, el hecho diferencial e importante es que los investigadores manipulan la exposición de los participantes, haciendo que un grupo reciba el trata-miento experimental y otro grupo de sujetos reciba el otro tratatrata-miento en estudio o tratamiento de comparación. En el caso del ensayo clínico, la exposición, en general, es el tratamiento farmacológico asignado a cada paciente de forma aleatoria. La existencia de un grupo control permite realizar comparaciones.
La introducción de los ensayos clínicos aleatorizados a mediados del siglo pasado ha tenido un importante impacto en la práctica de la medicina tal y como hoy la conocemos, y sus características básicas están bien descritas(1,2). A pesar de las limitaciones que tienen,
los ensayos clínicos son el mejor diseño para valorar la eficacia de diferentes alternativas, incluidas las diferentes intervenciones sanitarias, productos sanitarios o medicamentos. Para ello, a lo largo del tiempo se han ido adaptando soluciones a los diferentes proble-mas o sesgos que se pueden presentar en el desarrollo de estos estudios, implantando medidas encaminadas a solucionarlos, como la aleatorización, el enmascaramiento y el establecimiento de un correcto tipo de análisis estadístico(3).
El objetivo general de los ensayos clínicos debe ser estimar el efecto de las intervencio-nes llevadas a cabo para mejorar la salud de los pacientes o de la comunidad(4).
Los ensayos clínicos pueden ser descritos como explicativos o pragmáticos(5). Estos
últimos miden la efectividad de las intervenciones, es decir, el beneficio que produce un tratamiento en la práctica clínica habitual, mientras que los explicativos miden la efica-cia, es decir, el beneficio producido en condiciones ideales. Nosotros vamos a centrarnos en estos últimos, ya que son los que se realizan con mayor frecuencia en el campo de la salud en el ámbito hospitalario.
El diseño básico de un ensayo clínico es comenzar con una población definida, ge-neralmente formada por los pacientes que acuden a las consultas, a los que se distribuye aleatoriamente para que reciban un tratamiento experimental o el tratamiento actual. Se realiza un seguimiento de los sujetos incluidos durante un tiempo adecuado, para ver cuántos mejoran con el tratamiento nuevo y compararlos con el grupo control.
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Definición
Un ensayo clínico es un estudio prospectivo experimental. Esto consiste en que el inves-tigador controla las variables y los pacientes se asignan de forma aleatoria a los diferentes tratamientos que se comparan para evaluar la eficacia y/o seguridad de un producto ex-perimental. Un ensayo clínico controlado incluye, al menos, dos grupos de tratamiento, el grupo experimental y el grupo control, cuya asignación es aleatoria.
Los ensayos controlados presentan algunas ventajas sobre otros diseños de estudios, como que las condiciones (sujetos, tratamientos, mediciones, etc.) del estudio están controladas por los investigadores. Otra ventaja es que son prospectivos, es decir, se ejecutan a lo largo de un periodo de tiempo determinado por los investigadores, quienes seleccionan a los pacientes inicialmente y los siguen en el tiempo para observar los efectos de los tratamientos en estudio. Los ensayos controlados constituyen el diseño de mayor rigor para establecer que un efecto se debe a una causa. Asimismo, permiten evaluar efectos adversos, al menos los producidos tras el periodo de seguimiento del estudio. Hay algunos ensayos que quieren estudiar estos efectos adversos a más largo tiempo. Son los llamados estudios de seguridad, que se realizan después de haber comprobado la eficacia de los fármacos en ensayos controlados. Sin embargo, los en-sayos también presentan algún inconveniente con relación a otros diseños de estudios, como pueden ser la complejidad del diseño y la ejecución del ensayo, así como el coste del mismo.
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Algunas características importantes de los ensayos clínicos
Los ensayos clínicos presentan una serie de características. Algunas de ellas son comunes a todos los diseños de los estudios y otras son propias de esta forma de diseño.
Una de las primeras características en el diseño es que debe existir una justificación del ensayo que incluya la información relevante así como las evidencias o pruebas que sustentan y justifican la realización del estudio.
La pregunta planteada, que marcará el objetivo del estudio, debe ser relevante, es decir, debe pretender aportar mejoras a la práctica clínica. Estas mejoras pueden ser vis-tas desde el punto de vista del paciente, del médico o personal de enfermería, o desde el punto de vista de la gestión sanitaria. En general, los ensayos se deben plantear con una pregunta u objetivo principal; aparte, deberían estar descritos otros interrogantes relacio-nados, que serían los denominados objetivos secundarios.
Los tratamientos en estudio, en general, denominados experimental y control (otro medicamento o placebo), así como todas aquellas intervenciones que se apliquen a los pacientes a lo largo del estudio deben estar claramente descritos. De esta forma, el estu-dio puede ser reproducible.
También se debe establecer con detalle cuál es la variable resultado del estudio. Fi-nalmente, esta variable debería ser relevante tanto desde el punto de vista clínico como desde el punto de vista del paciente.
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Objetivos
Como hemos dicho, la pregunta debería ser razonable e importante, con relevancia clí-nica. Asimismo, la respuesta que se desea encontrar también debe ser relevante. La de-finición del objetivo del ensayo clínico ha de ser el primer paso en su desarrollo. Aquí se plantea la pregunta de investigación o hipótesis que se desea contrastar. En general, la denominada hipótesis nula se plantea en términos de igualdad, es decir, la eficacia del fármaco A es igual a la eficacia del fármaco B. En los estudios más frecuentemente presentados, la hipótesis alternativa establece que el fármaco experimental, el B, tiene mayor eficacia que el fármaco control, el A. Hay otros casos, cada vez más frecuentes en la práctica clínica, en que esto no es así y el objetivo principal del estudio es demostrar la no inferioridad o equivalencia de un nuevo producto frente a otro.
Los objetivos deben estar claramente definidos y expuestos de tal forma que permitan ser analizados de un modo cuantitativo, es decir, deben ser mensurables. Los objetivos se pueden clasificar en primarios y secundarios. Los objetivos primarios son el foco del estudio. Los objetivos secundarios permiten investigar preguntas menos relevantes, aun-que científicamente importantes, y no tienen la misma prioridad. Una posible excepción serían los objetivos secundarios de seguridad, que se consideran importantes aunque estén definidos como secundarios(6).
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Pacientes y tamaño muestral
Con relación a los pacientes incluidos en el ensayo, se deben especificar claramente, al menos, los criterios de inclusión y de exclusión así como el procedimiento para la deter-minación del tamaño muestral. Los ensayos clínicos buscan una respuesta relevante para una población con una patología determinada. Por ello, los criterios de elegibilidad se deben presentar de forma precisa. Los criterios de exclusión buscan, en general, afianzar la seguridad de los pacientes que pueden ser incluidos en el ensayo. Es necesario especi-ficar de forma correcta estos criterios para poder veriespeci-ficar la validez externa del estudio o la capacidad de generalización de resultados del ensayo.
Los criterios de selección amplios se pueden utilizar si en un mismo estudio medimos diferentes variables de resultado que estén relacionadas entre sí. El uso de estos criterios amplios hace que la muestra incluida en el estudio sea más parecida a la población habitual que se ve en las consultas y, por lo tanto, hace que el ensayo tenga mayor validez externa.
Unos criterios de inclusión más restrictivos se usarán cuando pueda haber problemas éticos para incluir a algunos pacientes, como en el caso de que el tratamiento pueda resul-tar tóxico, o si se van a usar exploraciones invasivas con riesgo para los pacientes, o si se piensa que algún tipo de pacientes no va a poder cumplir con los requisitos del protocolo de estudio(7). La finalidad es conseguir un grupo homogéneo de pacientes en los que será
Asimismo, se debe especificar en qué lugares y en qué tipos de centros se va a realizar el estudio, ya que ello podría afectar a la validez externa debido a características propias y diferenciales de los centros participantes.
Por otro lado, el tamaño muestral debe ser planificado y calculado previamente, con el fin de garantizar que todos los recursos invertidos sean aprovechados. Se podría consi-derar que no es ético el desarrollo de un ensayo sin un número suficiente de individuos que garanticen que se puede dar respuesta al objetivo principal. Asimismo, un núme-ro insuficiente de sujetos incluidos puede no detectar diferencias que realmente existen entre los grupos del estudio. Para realizar un cálculo del tamaño muestral se necesitan ciertos datos previos. Entre ellos podemos citar los siguientes:
• La tasa de eventos: este valor debe ser establecido en base a experiencias anteriores, ya sean personales o extraídas de otros estudios publicados, aunque no sean ensayos clínicos. Esta tasa puede ser tanto la correspondiente al grupo experimental como la del grupo control.
• El tamaño del efecto buscado: este efecto puede ser una diferencia absoluta o relativa entre ambos grupos de estudio. En el primer caso, sería la diferencia entre la tasa de eventos en el grupo control y la tasa en el grupo experimental. La reducción relativa sería la proporción de cambio en el grupo experimental respecto al control. Por ejemplo, si tenemos una tasa de eventos en el grupo control del 16% y en el grupo experimental deseamos alcanzar una tasa del 12%, la reducción absoluta será del 4%, mientras que la reducción relativa en la tasa será del 25%. Este valor es importante por dos cosas:
– Porque tiene una influencia decisiva en el número necesario de pacientes a reclutar (a menor diferencia buscada, mayor tamaño muestral).
– Porque esta cifra debería ser la menor diferencia clínicamente importante para no incluir un número de pacientes más amplio del necesario.
• El poder del estudio: es la capacidad de detectar una diferencia en el efecto entre los resultados de las ramas del estudio cuando realmente existe. En general, se utiliza el valor del 80%, lo que significa que hay una probabilidad del 20% de no encontrar una diferencia cuando ésta realmente existe. Serían los llamados resultados falsos negativos.
• El nivel de significación: es la probabilidad de detectar un efecto cuando éste no existe. Serían los falsos positivos. El valor más usual es del 5%. Significa que los investi-gadores aceptan una probabilidad del 5% de aceptar una diferencia cuando en realidad no existe.
El objetivo de un ensayo debería ser tener un tamaño muestral que encuentre una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de tratamiento pero que, a la vez, sea también clínicamente relevante.
Finalmente, se deben tener en cuenta en este cálculo las pérdidas de pacientes que pueden producirse a lo largo del estudio, por lo que se incrementará el tamaño muestral necesario. Dichas pérdidas se pueden clasificar, según su origen, en tres tipos:
• Pérdidas prealeatorización: serían los pacientes que, cumpliendo todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión, no participan en el estudio, generalmente por decisión propia. Se deberían conocer las características de estos pacientes para comparar-las con comparar-las de los participantes y comprobar que son similares, ya que, si no fuera así, se pondría en peligro el principio de generalización de los resultados.
Después de aleatorizar a los pacientes, tendríamos los otros dos tipos:
• Los abandonos (drop out): los pacientes que no quieren o no pueden seguir en el es-tudio, como, por ejemplo, aquellos que cambian de dirección y no pueden ser atendidos en el centro donde se está realizando el ensayo.
• Las retiradas (withdrawal): los pacientes que deben abandonar el estudio, por ejem-plo, por falta de eficacia del tratamiento o reacciones adversas graves. No obstante, se puede realizar el seguimiento de estos pacientes.
Finalmente, cabe comentar que el tamaño muestral puede tener una implicación éti-ca. Los estudios con tamaños muestrales pequeños, no adecuados a sus objetivos, a veces concluyen que no hay diferencias entre ambos tratamientos, lo que es erróneo, ya que en realidad lo que no tienen es poder suficiente para detectar las diferencias establecidas pre-viamente. Por otro lado, con muestras innecesariamente grandes puede que estemos dan-do a los pacientes un tratamiento menos efectivo que el otro que estamos analizandan-do.
En el caso de que seamos nosotros mismos los que queramos llevar a cabo un ensayo (es aplicable también a los desarrollados por la industria) y por diferentes causas no po-demos alcanzar el tamaño muestral necesario, ¿qué se puede hacer si necesitamos reducir el tamaño muestral calculado? En este caso, tenemos algunas alternativas:
• En primer lugar, podemos elegir sujetos cuyo riesgo de sufrir el evento de interés del estudio sea más elevado.
• En segundo lugar, se puede realizar una fase para valorar el cumplimiento de los pacientes, la denominada fase de run-in. Se lleva a cabo antes de aleatorizar a los pa-cientes. De esta forma, aquellos que tienen una baja tasa de adherencia al tratamiento o de asistencia a las visitas no son incluidos en el estudio. Esta fase se puede llevar a cabo con placebo o productos activos. El hecho de realizarla con un producto activo también permite descartar los pacientes que presentan efectos secundarios o no toleran bien la medicación.
• En tercer lugar, podemos escoger otra variable de resultado que sea más frecuente, aunque debe correlacionarse muy bien con la verdadera variable de interés. Este caso es frecuente en los ensayos clínicos del campo de la cardiología, donde se escogen variables combinadas como, por ejemplo, muerte, reinfarto, síndrome coronario agudo e ingreso en el hospital(8).
Un punto aparte merece el comentario sobre los resultados negativos obtenidos en un ensayo clínico, es decir, en el caso de que no se encuentren diferencias estadísticamente significativas en la eficacia de los tratamientos comparados. Este hecho puede ser debido básicamente a dos causas:
• Que sea verdad que no hay diferencias en la eficacia o, dicho de otra forma, éstas son tan pequeñas que son prácticamente indetectables. Éste sería el caso de un estudio verdaderamente negativo.
• Sesgos en el diseño o falta de poder estadístico. Como hemos dicho, el poder esta-dístico se puede definir como la probabilidad de rechazar la hipótesis nula cuando ésta es falsa, o la capacidad que posee una prueba para detectar diferencias cuando realmente las hay. Por lo tanto, en algunos ensayos, y en muchos análisis intermedios, no tenemos un número suficiente de pacientes incluidos para poder demostrar una diferencia entre dos tratamientos. Éstos serían estudios falsos negativos.
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Intervenciones
Las intervenciones que se van a realizar en un ensayo clínico se deben especificar y definir con la suficiente claridad como para que puedan ser replicadas en otro estudio o en la práctica clínica habitual. Las descripciones deben ser similares en ambos grupos de tra-tamiento, aunque uno de ellos sea placebo. Se deben definir las dosis, los intervalos de administración, las vías de administración y la duración del tratamiento.
Además de la descripción de las intervenciones en estudio, las restantes actividades implicadas a lo largo de todo el periodo de estudio –como pruebas diagnósticas o de control realizadas, tratamientos concomitantes permitidos y prohibidos, medicación de rescate, etc.– deben estar correctamente explicadas.
Por otro lado, es importante la elección del grupo control que se va a usar. Dicha elección es un punto crítico en el diseño de los ensayos clínicos. ¿Para qué sirve un gru-po control? El objetivo principal de dichos grugru-pos es permitir la discriminación de los resultados obtenidos por el tratamiento experimental frente a los obtenidos por otros factores, como la historia natural de la enfermedad, las expectativas de los pacientes o el efecto de la regresión a la media. Así, el grupo control nos dice cómo evolucionarían los pacientes si no hubieran recibido el tratamiento experimental. El grupo experimental y el control deberían ser iguales en lo relativo a todas las variables basales y los tratamientos complementarios o el seguimiento, salvo en el tratamiento en estudio. Esto, además, se consigue con la aleatorización y el enmascaramiento.
En el diseño de un ensayo clínico hay diferentes formas de establecer el tratamien-to de los controles (sin tratamientratamien-to, diferentes dosis del mismo productratamien-to en estudio, control activo, que es lo más frecuente, o placebo)(9). El primer grupo, o grupo de no
tratamiento, es similar al que usa placebo, aunque no puede ser completamente enmas-carado. El control con diferentes dosis es aquel en que los sujetos son aleatorizados a dos o más grupos de dosis de un mismo producto. En el caso de utilizar control activo, es muy importante valorar si es el adecuado o aceptado habitualmente para el tratamiento de la enfermedad en estudio, tanto en lo concerniente a las dosis como a la duración del tratamiento y vías de administración del mismo. Esto es especialmente importante, por ejemplo, en el caso de que el fármaco experimental necesite menos tiempo para conseguir el efecto deseado. El mero hecho de conseguir antes el efecto no implica necesariamente que sea mejor. Deberíamos saber además si este efecto, por ejemplo, se produce en un porcentaje similar de pacientes al del grupo control.
Entre las diferentes intervenciones se encuentra el uso del placebo. En este caso se debería valorar la justificación de su uso. Se considera placebo a un agente inactivo desde el punto de vista farmacológico, pero ¿cuál es la utilidad del placebo en el contexto de los ensayos clínicos? En un diseño correcto, con doble enmascaramiento, permite una valoración no sesgada de la eficacia del producto en estudio.
Aparte de servir como tratamiento en el grupo control para establecer comparaciones, el placebo se puede usar de otras formas en los ensayos clínicos. Una primera sería en los denominados periodos de lavado previos al inicio del ensayo (wash-out) o en el periodo an-terior a la inclusión (run-in) de los pacientes. Otro uso sería el que se realiza en los ensayos
que comparan una nueva terapia frente a una establecida, pero añadiendo la nueva en una rama, y en la otra se añade el placebo sobre la terapia convencional (add-on trials).
El tema del uso del placebo continúa siendo controvertido. Podríamos decir que, en general, un sector lo apoya por sus bondades metodológicas y hay otro sector que se posiciona en contra por la falta de ética. Ambos grupos tienen una serie de ideas bien argumentadas, pero la explicación sería demasiado extensa para incluirla en el presente capítulo(10). Sin embargo, la Asamblea Médica Mundial redactó en el año 2002 una nota
aclaratoria al artículo 29 de la actualización de Edimburgo de la declaración de Helsinki, nota en la que explica en qué circunstancias puede ser aceptable el uso del placebo. Según esta aclaración, es ético el uso del placebo, en primer lugar, si se aporta una información adecuada a los posibles participantes en el estudio, para que, una vez que han sido debi-damente informados, decidan su participación o no en un ensayo con placebo. El place-bo se podría usar cuando no hay una intervención de efectividad comprobada o cuando, a pesar de que exista, el no darla expone a los participantes únicamente a una molestia temporal o a un ligero retraso en el alivio de los síntomas. El uso del placebo sería clara-mente inapropiado para situaciones en las que un retraso u omisión de los tratamientos disponibles pueda causar la muerte o una morbilidad irreversible en los pacientes.
7
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Aleatorización
La aleatorización es un proceso que consiste en asignar los participantes incluidos en un ensayo clínico a los diferentes grupos de tratamiento teniendo en cuenta el azar. Este proceso asigna a cada participante una probabilidad conocida (generalmente igual) de ser incluido en cada rama de tratamiento. El proceso de aleatorizar introduce el azar en la asignación de los tratamientos(11). Este proceso aporta una sólida base para los análisis
estadísticos que se llevan a cabo posteriormente. El objetivo de la aleatorización es evitar un sesgo de selección, ya que intenta distribuir las características de los pacientes que pueden influir en los resultados de forma similar entre los grupos de tratamiento expe-rimental y control.
De esta forma, la aleatorización pretende que los diferentes grupos que participan en el ensayo estén balanceados, esto es, sean iguales, con relación a los posibles factores pronósticos de la enfermedad en estudio. Estos factores equilibrados serían aquellos que ya son conocidos, pero también los que son desconocidos hasta el momento actual, con lo que se conseguiría que cualquier diferencia en los resultados fuera achacable a la inter-vención en estudio.
Para proceder a la aleatorización de los participantes se deben cumplir al menos dos requisitos: la comprobación de que el paciente cumple todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión, y que el paciente haya dado su consentimiento para parti-cipar en el ensayo.
Hay diferentes formas de llevar a cabo el proceso de aleatorización.
a) Aleatorización simple. Sería un proceso similar al hecho de tirar una moneda al aire a cara o cruz para, de esta forma, asignar a los pacientes al grupo que les toque en ese
momento. Se puede generar por medio de tablas de números aleatorios producidas por cualquier programa estadístico. Esta secuencia de aleatorización producida se puede in-troducir en sobres opacos y abrir un sobre con el grupo asignado cada vez que incluimos un paciente. Un problema que puede presentar este proceso es que no se asigne un nú-mero igual de pacientes a cada grupo de tratamiento. Esto sería más frecuente en ensayos con tamaños muestrales pequeños.
b) Aleatorización en bloques. Es una forma de prevenir esta descompensación en el tamaño muestral. Este tipo de aleatorización garantiza que no habrá grandes diferencias en ningún momento y que en determinados momentos del proceso de asignación de pa-cientes los grupos sean iguales. El procedimiento consiste en forzar la aleatorización para que dentro de cada bloque haya el mismo número de pacientes en cada tratamiento estu-diado(12). Es importante señalar que los investigadores participantes deben desconocer el
tamaño de los bloques. Por ejemplo(13), si decidimos hacer bloques de cuatro sujetos, hay
seis posibilidades de asignar los dos tratamientos: AABB, ABAB, ABBA, BAAB, BABA y BBAA. El proceso se repetiría hasta alcanzar el tamaño muestral necesario.
c) Aleatorización estratificada. En este caso se preparan listas separadas según los criterios por los que se estratifica. Estos criterios de estratificación en los estudios multi-céntricos suelen incluir un estrato por hospital participante. Además, se puede estratificar por edad u otras variables de valor pronóstico conocido. De esta forma, se aumenta la probabilidad de que los grupos sean semejantes en las variables pronósticas selecciona-das. Además, facilita la interpretación de los resultados sin recurrir a modelos de ajuste estadístico más complicados(11).
Otro procedimiento, escasamente usado en los ensayos clínicos con fármacos, es el de aleatorización por clusters o conglomerados. Aquí se aleatorizan grupos del tipo de hospitales o centros de salud, en vez de individuos.
Finalmente, hay otro procedimiento alternativo, aunque también poco usado, para conseguir que los grupos sean comparables en cuanto a las diferentes variables pronósticas conocidas. Se llama minimización y consiste en determinar las variables importantes que
deben estar balanceadas entre los grupos, diseñar diferentes estratos según estas variables, ver el número de pacientes en cada tratamiento en cada estrato y, finalmente, asignar el siguiente sujeto al tratamiento que tenga menos pacientes de esas características.
Además del proceso de aleatorización, hay otra característica que es tan importante como la aleatorización en el desarrollo adecuado del estudio, ya que si no las bondades metodológicas conseguidas por aleatorizar a los pacientes se pueden ver comprometidas por una asignación sesgada de los pacientes. Se trata de la denominada ocultación de la secuencia de aleatorización (OSA) (concealment). Sea cual sea el método de aleatorización elegido, si el investigador o clínico (o el paciente) son capaces de identificar el siguiente tratamiento asignado o pueden influir en el proceso de selección-inclusión de pacientes por efecto del siguiente tratamiento asignado, el valor añadido de la aleatorización se ve comprometido(14). Este problema se puede presentar más frecuentemente en los ensayos
unicéntricos.
Es importante que los investigadores que deciden incluir a los pacientes en los estu-dios no sean conocedores del grupo al que será asignado el siguiente sujeto incluido. Esto evita la selección y asignación, consciente o inconsciente, de un paciente concreto a una rama de tratamiento específica. Cualquier investigador podría sesgar el proceso de
alea-torización si no se le oculta dicha secuencia de aleaalea-torización. Si se conoce a qué rama de tratamiento se va a asignar al siguiente paciente, se pueden seleccionar y asignar pacientes de determinadas características a un brazo de tratamiento concreto, lo que sesgaría la asignación aleatoria. Es decir, si a mí, como investigador, me interesa (consciente o in-conscientemente) favorecer los resultados del producto experimental y sé que el siguiente paciente será asignado a la rama experimental y que el paciente que entra en mi consulta es de unas características que hacen más difícil conseguir el efecto perseguido, no lo in-cluyo en ese momento en el estudio y espero a que acuda un paciente con características basales más favorables para el resultado esperado.
La forma más frecuente de OSA se lleva a cabo mediante sistemas de aleatorización centralizados y remotos interactivos de voz, fax o por Internet que realizan la asignación aleatoria en el momento en que se llama desde el hospital participante. Estos sistemas, en general, están activos las 24 horas al día.
En los ensayos desarrollados en un único hospital o centro, este efecto se puede con-seguir mediante la colaboración en la aleatorización y ocultación de dicha secuencia de personal no implicado directamente en el desarrollo del ensayo clínico.
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Enmascaramiento o cegamiento
Idealmente los ensayos clínicos deberían ser ciegos o, lo que es lo mismo, enmascarados. El enmascaramiento tiene dos efectos. En primer lugar, minimiza el sesgo de selección debido a una actuación consciente o inconsciente en la asignación de tratamientos. En segundo lugar, minimiza el sesgo debido a la diferente medición de los resultados según el grupo asignado tanto por parte del paciente como por parte del investigador(15).
Asi-mismo, se evitan intervenciones o actuaciones diferentes durante el periodo de segui-miento entre ambas ramas del estudio.
Hay diferentes tipos de enmascaramiento:
• Simple ciego: en este caso es el paciente (a veces el clínico) únicamente el que no conoce la rama de tratamiento asignada. Presenta el problema de que el investigador puede tratar a los pacientes de diferente forma tanto en el seguimiento como a la hora de valorar los resultados, sobre todo si éstos son “subjetivos”, como en una medición del nivel de dolor.
• Doble ciego: en este caso, ni el paciente ni el investigador conocen la rama asignada. Es una alternativa mejor que la anterior.
• Triple ciego: en este caso, el significado exacto del enmascaramiento puede ser dife-rente según los ensayos. El más frecuente es que el paciente, el investigador y la persona que administra el tratamiento estén cegados. También puede ser el equipo que realiza los análisis estadísticos posteriormente el que desconozca a qué grupo de tratamiento pertenecen los pacientes incluidos.
• Ciego para terceros: en este caso, es el evaluador el único que no conoce el grupo de asignación. Esto podría ser necesario y útil, por ejemplo, en ensayos clínicos en cirugía lapa-roscópica frente a la abierta, intervenciones de psicoterapia u otras intervenciones similares.
El método más usado en la práctica clínica es el doble ciego. En este caso, habría que asegurarse de que algunas características de los fármacos del estudio, como su forma, vía de administración, color, tamaño, etc., no difieran, ya que si no se podría comprometer el objetivo del enmascaramiento.
Sin embargo, hay ocasiones en las que no se puede (o no se debe) realizar un estu-dio con doble ciego, como, por ejemplo, si como consecuencia del efecto buscado o algún efecto secundario o adverso característico de algún fármaco del estudio se pue-de ipue-dentificar dicho fármaco (aumento pue-de diuresis, efecto bradicardizante, cambio en el color de la orina), o en el caso de tener que administrar un placebo reiteradamente por vía parenteral. En otros casos no sería estrictamente necesaria su realización, como en el caso de un ensayo que quisiera medir solamente la mortalidad, ya que es una variable “muy” objetiva y difícilmente influenciable por la opinión del investi-gador o el paciente.
Es muy importante que en los estudios de tipo doble ciego exista un mecanismo rápi-do para romper el ciego y conocer el grupo asignarápi-do a cada paciente en casos en los que se presente una situación que requiera atención médica de urgencia.
Finalmente, en algunos ensayos en que comparamos dos fármacos activos, pero con diferentes dosis, vías de administración o frecuencia de administración, es necesario recurrir al doble enmascaramiento (double dummy). Éste consiste en administrar un placebo de características externas iguales a las del tratamiento activo. Así, si en un ensayo el fármaco A se toma cada 24 horas y el fármaco B cada 12 horas, deberíamos preparar un placebo para los pacientes asignados al grupo A y que tomasen en las 24 horas tanto su fármaco activo, el A, como el placebo del fármaco B, con lo que los pacientes del grupo A se igualarían a los pacientes asignados al tratamiento B en las dos tomas diarias.
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Variables de resultado
Como hemos dicho, la variable principal del estudio debería ser relevante tanto para el clínico como para el paciente. Debería ser capaz de aportar evidencia relacionada con el objetivo principal del ensayo. En general, debe haber solamente una variable principal, que suele corresponder, al menos en los ensayos en fase III, a una variable que mide la eficacia. Hay otros casos en los que lo que interesa suele ser la seguridad o la tolerabilidad de los productos en estudio. Hoy en día están ganando aceptación otro tipo de variables como las relacionadas con la calidad de vida de los pacientes o las que tienen que ver con análisis económicos, aunque estas últimas aún se mantienen en segundo plano. Asimismo, esta variable principal debería ser la usada para el cálculo del tamaño muestral.
La variable principal de resultado debe estar descrita y definida de forma precisa, a través de mediciones estándares y aceptadas por la comunidad clínica. Las variables de resultado, al igual que los objetivos, serán primarias y secundarias, con las mismas carac-terísticas que tienen los objetivos(6).
Numerosas veces los investigadores no utilizan las variables de interés, como puede ser la supervivencia, sino otras variables respuesta sustitutas o subrogadas. Una caracte-rística de éstas es que se obtienen antes en el tiempo y acortan el desarrollo del ensayo, así como su presupuesto. Estas variables deberían ser realmente predictivas del resultado clínico de interés.
Otro tipo de variables comunes son las denominadas variables compuestas (composite
end points). Son variables que están formadas por varios eventos de interés como, por
ejemplo, una variable compuesta cuyo evento de interés se define por muerte, reingre-so o brote de la enfermedad. En los ensayos clínicos reingre-son más frecuentes en el campo de la cardiología. Entre sus objetivos más importantes se cuentan el reducir el tamaño muestral o aumentar el poder del estudio consiguiendo una tasa mayor de eventos de interés. Una de sus principales limitaciones es que los eventos que las componen pueden presentar amplias diferencias en cuanto a la importancia que tienen para los pacientes (como, por ejemplo, si se incluyen en la misma variable compuesta mortalidad e ingreso hospitalario). Otro problema relacionado es que la mayoría de los eventos de la variable que se producen a lo largo del estudio estén concentrados en un solo evento. Así, por ejemplo, en una variable compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio y revascularización, si la mayoría de los eventos que se producen son de revascularización y se encuentra al finalizar el estudio una eficacia importante del fármaco en estudio, se generalizaría a la variable compuesta, pero los pacientes solamente se verían beneficiados en uno de los componentes, no en el número de infartos ni en el de muertes(16). Habría
que ver si hay o puede haber heterogeneidad entre los componentes de la variable con relación a la importancia y frecuencia de cada uno de los componentes.
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Análisis de resultados
Una vez hallado el tamaño muestral adecuado para el objetivo principal del estudio, el tipo de análisis de datos debería seguir el principio de intención de tratar. Esta estrategia compara los pacientes de las ramas de estudio de acuerdo con el grupo al que fueron aleatorizados los pacientes, irrespectivamente del tratamiento que recibieron a lo largo del ensayo o de si se perdieron durante el desarrollo del mismo. De esta forma, se respeta la asignación aleatoria como procedimiento para evitar sesgos y se atribuyen todos los efectos al tratamiento asignado. Cualquier otro tipo de análisis puede introducir algún sesgo en las comparaciones entre grupos. Con este análisis se obtiene una estimación conservadora de los efectos del tratamiento. Si se aplica, se conservaría el balance entre grupos de los factores pronósticos conseguido mediante la aleatorización. Por otro lado, minimiza la influencia de las pérdidas o de los no cumplidores y permite una mayor generalización de los resultados(17). Sería más parecido a lo que ocurriría en la práctica
clínica habitual.
A veces se presentan análisis modificados por intención de tratar, en los que se debería justificar en el protocolo completamente qué tipo de población se puede excluir y cuál va a ser la población incluida en el análisis.
Hay alternativas a este tipo de análisis por intención de tratar. El tipo más usado es el denominado análisis por protocolo, en el que solamente los pacientes que han cumplido determinados criterios (grupo de tratamiento, disponibilidad de las medidas de resultado, ausencia de violaciones mayores del protocolo) del estudio son incluidos en el análisis. En este caso se puede producir algún tipo de sesgo relacionado con los pacientes excluidos(18). Este caso es más parecido a la situación óptima de uso del
pro-ducto en estudio.
En numerosos casos se utilizan ambos enfoques en el mismo ensayo. En caso de que obtengan las mismas conclusiones, se confirman mejor los resultados conseguidos.
Finalmente, hay que comentar que el análisis por intención de tratar se debe usar en los ensayos que pretenden demostrar la superioridad de un producto sobre el otro. En el caso de querer demostrar la no inferioridad o equivalencia, sería correcto utilizar el aná-lisis por protocolo y el anáaná-lisis por intención de tratar, esperando encontrar los mismos resultados en ambos(19).
Uno de los posibles problemas que nos podemos encontrar en el apartado del análisis de datos es la realización del llamado análisis de subgrupos en vez del análisis de la totali-dad de la muestra. Son análisis que se realizan en grupos determinados de la totalitotali-dad de la muestra, como por ejemplo solamente en el subgrupo de hombres menores de 65 años, sin estar previamente planificados. La realización de este tipo de análisis adquiere mayor importancia cuando no estaban planeados a priori. En caso de que estuvieran ya descritos en el protocolo inicial, junto a una hipótesis, estos análisis secundarios pueden arrojar luz sobre diferencias en el efecto o diferentes aplicaciones en los subgrupos(20).
Otra situación diferente es la de los análisis intermedios. Su justificación vendría del hecho de que si, a lo largo del desarrollo de un ensayo con dos tratamientos en pacientes graves, se observan diferencias importantes a favor de uno de ellos, por motivos éticos no se debería continuar con la rama del otro tratamiento del ensayo. Estos análisis interme-dios deben estar fijados en el protocolo(21).
Finalmente, dentro del análisis de los datos, lo primero que se debería comprobar es si la aleatorización ha conseguido sus objetivos a la hora de distribuir a los pacientes inclui-dos en el ensayo. Una primera aproximación es la descripción y comparación de las ca-racterísticas y mediciones basales de los diferentes grupos de estudio. En general, se habla de características sociodemográficas, de la enfermedad en estudio (nivel de gravedad en cada grupo, niveles de marcadores biológicos de características radiológicas, puntuacio-nes de los cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud…) o de otras variables que pueden influir en los resultados que se van a analizar. Si a pesar de aleatorizar a los pacientes encontramos que hay factores pronósticos que no están balanceados entre los grupos del estudio, se debería proceder al ajuste de los mismos en la fase de análisis de los datos por medio de las técnicas estadísticas apropiadas. Uno de los métodos podría ser la estratificación en caso de ser pocos los factores implicados. Si nos encontramos con que son más numerosos, habría que recurrir a otras técnicas estadísticas, como la regresión múltiple o la regresión logística(21).
Las técnicas estadísticas aplicadas en el análisis de los datos son múltiples; dependen del objetivo del estudio. Pueden abarcar desde simples comparaciones de porcentajes o de medias hasta modelos más sofisticados o complejos de análisis multivariante que no creemos pertinente desarrollar en este capítulo.
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Fases de estudio
Los ensayos clínicos se clasifican habitualmente en cuatro fases. Cada una de ellas se considera un ensayo diferente y necesita aprobación independiente. El proceso de apro-bación de un nuevo fármaco pasa por las tres primeras fases. Las autoridades reguladoras aprueban el uso de un nuevo producto después de pasar las fases I, II y III. La última fase, la IV, se realiza normalmente después de la aprobación para su uso en la población.
Antes de proceder a los estudios clínicos, se realizan una serie de estudios preclínicos, básicamente de seguridad, en los que se evalúan las características farmacocinéticas y toxicológicas del producto.
Fase I
Esta fase es una prolongación de las fases preclínicas. Se realiza en pequeños grupos de voluntarios sanos (10-40). Habitualmente valora la seguridad y tolerabilidad del princi-pio activo estudiado. También lleva a cabo estudios de farmacocinética y farmacodiná-mica de las nuevas moléculas. En los primeros se estudia la absorción, distribución, me-tabolización y excreción de los productos en estudio. Los estudios de farmacodinámica se ocupan de los efectos que los fármacos inducen en las personas.
Se llevan a cabo en unidades específicas de fase I en las que los sujetos participantes pueden ser observados a lo largo de todo el proceso. A pesar de que en general se realizan con voluntarios sanos, hay algunas circunstancias excepcionales en las que se realizan en pacientes (pacientes en estadios terminales de alguna enfermedad o en el caso de que no haya otras opciones de tratamiento, lo que puede suceder en algunos tipos de pacientes oncológicos). Estos estudios no suelen ser aleatorizados ni enmascarados.
Los estudios de tolerabilidad constituyen la primera etapa de la investigación de los fármacos en los seres humanos. Se determina la primera dosis a administrar, con sus incrementos y la frecuencia de administración. Para valorar los cambios que se pueden producir por las diferentes dosis administradas, se usan datos subjetivos de los pacientes, como los síntomas, y datos objetivos mediante variables de laboratorio o exploración(22).
Fase II
Si se confirma la seguridad del producto en estudio, comienza la fase II. Ésta ya se realiza en grupos mayores, de alrededor de 200-300 pacientes, y pretende evaluar algunas carac-terísticas del fármaco, estudiando diferentes dosis, así como realizar una valoración de su seguridad y un análisis exploratorio de la eficacia. A veces esta fase se subdivide en dos:
• Fase IIA: para estudiar las dosis necesarias del fármaco.
Fase III
Ésta es la fase en la que se realizan los ensayos controlados y aleatorizados, en muestras amplias de pacientes en los hospitales u otros centros asistenciales. Se pretende valorar la eficacia del principio activo, es decir, demostrar o confirmar un efecto terapéutico. Nor-malmente es la parte más costosa, en cuanto a recursos y tiempo, así como la más difícil de diseñar y llevar a cabo, sobre todo en el caso de las enfermedades crónicas.
Fase IV
Es una fase que se conoce también como estudio post-autorización, es decir, se realiza después de la comercialización del producto. Está diseñada básicamente para recoger datos de seguridad a más largo plazo que los recogidos en las fases anteriores. Se realiza en muestras amplias de pacientes y con un periodo de seguimiento más amplio que los estudios desarrollados en la fase III. A veces, sus objetivos pueden ser distintos. Pueden estudiar nuevas indicaciones o nuevas vías de administración de un producto ya comer-cializado pero con una indicación o vía de administración distinta a la que se quiere estudiar en esta fase del desarrollo.
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Diferentes tipos de diseño de ensayos
Los ensayos clínicos pueden tener diferentes diseños, cada uno de ellos con sus ventajes e inconvenientes. En general, son diseños controlados, es decir, hay al menos dos grupos participantes, uno de los cuales es un grupo de comparación.
Sin embargo, a veces se presentan casos en que se podría justificar un estudio no controlado –o controlado, pero no de forma concurrente, sino con controles históricos–. Éste sería el caso de una enfermedad grave y sin tratamiento eficaz en el momento del estudio o el de enfermedades con una incidencia baja y que tengan una evolución prede-cible. Estos estudios son más rápidos, son más baratos y necesitan menos pacientes.
Por otro lado, en general las autoridades reguladoras exigen que se realicen ensayos clí-nicos controlados. Siguiendo a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)(23) dentro de
los clásicos ensayos controlados tenemos básicamente cuatro tipos diferentes de diseño:
a) Diseño de grupos paralelos
Este tipo de diseño es el que se utiliza con mayor frecuencia en los ensayos clínicos. En general, se trata de ensayos con dos ramas de estudio (aunque pueden ser más de dos), cada una de ellas con un tratamiento diferente. Se asigna de forma aleatoria a los pacientes a una rama u otra de tratamiento y se les sigue durante el tiempo que dure el ensayo.
Aunque no se utiliza de forma frecuente, dentro de este grupo existe el denomina-do diseño secuencial. En este caso no se realiza un cálculo formal del tamaño muestral necesario, sino que se analizan los datos según se incluyen parejas de pacientes con los
diferentes tratamientos. Requiere que la variable de resultado del estudio se produzca de forma rápida en el tiempo y tener una sola variable principal en el diseño del estudio. Esta forma de grupos paralelos permite incluir el menor número de pacientes para llevar a cabo la comparación de los tratamientos.
b) Diseño cruzado
En este tipo de diseño, a diferencia del anterior, cada paciente recibe los dos o más tratamientos en estudio. De forma aleatoria se asigna a los pacientes a las ramas del estudio. Cada rama consiste en una secuencia de dos o más fármacos administrados con-secutivamente (AB o BA). En este caso, cada paciente actúa como su propio control para las comparaciones de eficacia, lo que permite comparar la respuesta de cada paciente al producto A con respecto a la respuesta al B(24). En general, se necesitan menores tamaños
muestrales para su desarrollo. Se debería utilizar en enfermedades crónicas y en general estables en el tiempo, en las que los sujetos de estudio presenten condiciones similares al recibir el primer y el segundo fármaco. Una precaución especial a tener en cuenta con este diseño es que no se produzca el efecto de arrastre, esto es, que el efecto del primer fármaco se mantenga cuando comenzamos con el segundo, haciendo que este último parezca más eficaz de lo que puede ser realmente. Para evitar esta circunstancia, en caso de que sea éticamente válido, se puede recurrir a los “periodos de lavado” (tiempo sin tratamiento después de la administración del primer fármaco asignado del estudio). Este tipo de diseño también puede presentar más dificultades en el análisis e interpretación de los datos que surgen de la pérdida de sujetos a lo largo del desarrollo del estudio.
c) Diseño factorial
En este diseño se pretende evaluar dos o más tratamientos utilizando combinaciones. El tipo más simple es el diseño factorial de 2 × 2, es decir, se comparan dos tratamientos. En primer lugar, se aleatorizan los pacientes para recibir uno de los cuatro grupos de tratamientos: el A solo, el B solo, el AB (ambos), o ninguno de ellos. En este último caso, se suele utilizar un placebo. Permite estudiar interacciones entre los fármacos en estudio. También es un diseño útil para estudiar las características de diferentes dosis, al usar simultáneamente dos fármacos.
d) Diseño N = 1
Este tipo de ensayo clínico se lleva a cabo con un solo paciente. No es un ensayo frecuente, pero en general mantiene la misma base metodológica que los diseños más clásicos. Se puede utilizar cuando no encontramos ensayos clínicos aleatorizados que den respuesta sobre un tema particular de interés para el paciente o, incluso, si hay algún ensayo realizado, puede que nuestro paciente no cumpla los criterios de dicho estudio, y los resultados no le sean aplicables.
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Aspectos de bioética
Antes de comentar diversos aspectos propios de la bioética, se debe decir que todos los estudios que no sean correctos desde el punto de vista metodológico no son aceptables éticamente.
Los inicios de la bioética son recientes, en cualquier caso posteriores a la segunda guerra mundial. El origen de la aplicación de la ética en la investigación se sitúa en la aparición del Código de Nüremberg, en el año 1947, publicado como consecuencia del proceso judicial desarrollado en la ciudad del mismo nombre a los responsables de los experimentos nazis.
La Asociación Médica Mundial, en su 18.ª Asamblea General, celebrada en Helsinki, publicó la denominada Declaración de Helsinki en el año 1964. Esta declaración ha te-nido varias actualizaciones, la última de las cuales data del año 2008 en Seúl (Corea).
Posteriormente, mediante una iniciativa del Congreso de EE UU en 1978, se redactó el Informe Belmont, en el que se establecen los principios básicos de la bioética. La des-cripción de los principios bioéticos está basada en diferentes documentos(9).
Más tarde, desde Europa surgió la iniciativa del denominado Convenio para la Pro-tección de los Derechos Humanos y la Dignidad del Ser Humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina, conocido como el Convenio de Oviedo del Consejo de Europa, que entró en vigor en el año 2000.
Como consecuencia del citado Informe Belmont, se enuncian los principios básicos de la ética. El primer principio establecido fue el principio de autonomía, es decir, el
respeto a la persona. Aquellas personas capaces de tomar decisiones de acuerdo con sus valores o creencias deben ser consultadas y se ha de tener en cuenta la opinión expresada por ellas. Se plasma mediante la obtención del consentimiento informado antes de co-menzar el estudio.
El segundo principio es el de beneficencia. Sería la obligación de maximizar los be-neficios. Se plasma mediante la relación beneficio/riesgo que se debe considerar sobre la base individual. Es inseparable del principio de autonomía, ya que ambos se refieren a ámbitos de lo concreto y particular de cada persona, frente a lo general y universal de los dos principios siguientes.
El tercer principio se denomina de no maleficencia, es decir, no se puede hacer daño a otro (primun non nocere). Este principio está por encima incluso de producir beneficio y previene contra el daño evitable. Exige establecer una buena comunicación y ofrecer una información cierta, comprensible y continuada en el tiempo a los pacientes.
El último principio es el de justicia, de forma práctica sería contestar a la pregunta
¿quién debe recibir los beneficios de la investigación y sufrir sus cargas? La información aportada a los pacientes debe poder ser comprendida por todos. Hoy en día este princi-pio parece más respetado, a diferencia de los estudios más antiguos, en los que se experi-mentaba habitualmente con pacientes pobres y/o ignorantes.
Con estos cuatro principios se pueden establecer dos niveles:
• En el primer nivel se encuentran los principios de justicia y no maleficencia. Cual-quier estudio que los conculque debe ser prohibido. Por ejemplo, el fallo más frecuen-te son los ensayos que están mal diseñados, por lo que la sociedad no se beneficiará de ellos.
• En el segundo nivel encontramos los otros dos principios, beneficencia y auto-nomía. Estos principios no son absolutos, ya que el respeto máximo de cada uno de ellos no es posible sin lesionar el otro. Por ejemplo, si un paciente quiere tomar parte en un ensayo en la creencia de que se va a beneficiar por el tratamiento en estudio, pero su médico cree que le puede resultar más dañino que beneficioso, y no le
reco-mienda su participación, el principio de autonomía del paciente colisiona con el de beneficencia.
Por otro lado, el denominado código de buenas prácticas clínicas (BPC) ejerce una importante influencia en el desarrollo de los ensayos. Este código no está relacionado con la atención médica, sino que habla sobre cuestiones importantes que afectan al propio ensayo y su desarrollo. Entre ellas cabe destacar las responsabilidades del promotor, del investigador principal y del equipo investigador, el monitor, el desarrollo del protocolo, el archivo de la documentación, la publicación, el manejo de datos, la participación de los comités de ética e investigación clínica, etc.
Así, la Food and Drug Administration (FDA), que había exigido durante mucho tiempo que se cumplieran las especificaciones de la declaración de Helsinki, con sus ac-tualizaciones, abandonó recientemente esta directriz y la sustituyó por el cumplimiento de las especificaciones de las Recomendaciones de Buenas Prácticas Clínicas de la Confe-rencia Internacional de Armonización (ICH). En un reciente artículo(25) sobre este tema,
los autores concluyen que las exigencias éticas de la FDA se han visto rebajadas al adoptar el nuevo código.
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Consentimiento informado
El consentimiento informado es un proceso por el que los pacientes son informados sobre los aspectos relevantes del ensayo antes de aceptar libremente su participación o no en el mismo.
Los objetivos principales del consentimiento informado serían promover la autono-mía de los pacientes y estimular la toma de una decisión racional(12). La obtención de
dicho consentimiento implica que ha habido una información tanto oral como escrita adecuada al nivel educativo de cada paciente para que éste pueda expresar voluntaria-mente su deseo o no de participación en el estudio.
La hoja de información al paciente debe reunir una serie de requisitos, entre los que se encuentra que la información aportada sea relevante y esté escrita en términos comprensibles para los pacientes. La hoja de información al paciente así como el resto de la documentación del ensayo deben ser aprobados por el Comité de Ética e Investiga-ción Clínica y seguir las directrices del BPC. La informaInvestiga-ción que se aporta debe incluir detalles sobre el estudio tales como el objetivo, la duración, los procedimientos que se realizarán a lo largo del desarrollo, los tratamientos alternativos disponibles, los riesgos asociados a la participación, así como los posibles beneficios. Se debe explicitar que los sujetos pueden abandonar el ensayo cuando lo deseen sin consecuencias para su salud ni su relación con el personal sanitario que les atiende. Después de recibir la información oral y escrita, así como de realizar las preguntas que considere pertinentes, se le ofrece al paciente un documento para ser firmado en caso de aceptar participar en el ensayo. En esa misma hoja se explicita que el paciente puede abandonar su participación cuando lo desee, sin necesidad de justificación.
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Diferentes abordajes de comparación
en los ensayos clínicos
En general, el objetivo de los ensayos clínicos es demostrar la superioridad de un nue-vo fármaco frente a otro ya existente. Para este objetinue-vo usamos el llamado contraste de
hipótesis. Para ello tenemos dos hipótesis, la denominada hipótesis nula (en general se
denomina H0), que establece que no hay diferencias entre los grupos de estudio. Frente a la hipótesis anterior, se propone la hipótesis alternativa (H1), que establece que sí hay diferencias entre los fármacos en estudio. El objetivo es demostrar que hay diferencias entre los fármacos en estudio, y por tanto es rechazar la hipótesis nula.
Otro caso cada vez más frecuente es el denominado estudio de no inferioridad o
equi-valencia. En estos casos ya no tenemos las mismas hipótesis de partida.
En los ensayos clínicos clásicos de superioridad, la intención es demostrar que el fármaco experimental tiene mayor eficacia que el control. Por otro lado, como hemos dicho, cada vez más frecuentemente se presentan ensayos de no inferioridad, en los que se pretende demostrar que el fármaco experimental no es peor que el control, con un margen establecido de indiferencia. Este tratamiento control debería ser el tratamiento estándar del proceso en estudio. Un problema en estos estudios radica precisamente en el establecimiento de ese margen de no inferioridad o indiferencia, denominado delta (δ).
Los ensayos diseñados para mostrar superioridad son los que tienen mejores bases científicas para demostrar la eficacia(23). En estos casos, sobre todo si la enfermedad en
estudio es potencialmente grave, cuando un fármaco ha demostrado su eficacia, el plan-teamiento de un ensayo controlado con placebo se debe considerar no ético.
A veces un producto en investigación se compara con un tratamiento de referencia, aceptado como estándar, sin el objetivo de mostrar superioridad. Cuando la superioridad no es el objetivo, hay dos categorías: equivalencia y no inferioridad.
El aumento en el planteamiento de ensayos de equivalencia o no inferioridad se pue-de pue-deber, entre otras razones, a la dificultad pue-de pue-desarrollar nuevos fármacos con mayor valor terapéutico que los disponibles, o al propio interés de la industria farmacéutica en registrar fármacos por interés comercial.
En los ensayos de equivalencia (no ensayos de bioequivalencia, que se refieren a pro-piedades farmacocinéticas, llevados a cabo, por ejemplo, con los fármacos genéricos) el objetivo es demostrar que la respuesta a dos (o más) tratamientos es diferente en una can-tidad que no tiene importancia clínica. Dicho de otra forma, el objetivo sería establecer que los efectos de ambos tratamientos son idénticos. La equivalencia completa significa una diferencia igual a cero. Como esto no es posible, el objetivo sería determinar si la diferencia en la eficacia entre dos tratamientos está entre un estrecho intervalo de valores (± δ) sin importancia clínica. Por lo tanto, en los ensayos de equivalencia se deben usar los intervalos de confianza para el análisis de resultados(26).
Los ensayos de no inferioridad quieren demostrar que la eficacia de un producto no es inferior a la de otro dentro de un intervalo especificado (–δ a 0) de no inferioridad(27),
es decir, estos ensayos quieren demostrar que la eficacia es al menos tan alta como la del tratamiento estándar o es menor por una cantidad menor que δ, teniendo a menudo
alguna ventaja sobre el tratamiento de referencia, como puede ser el menor coste, me-nos efectos secundarios o la mayor facilidad de administración en cuanto a dosificación o vía(28).
Uno de los mayores problemas en ambos enfoques es establecer el valor de la diferencia (δ). Una aproximación sería que el margen de no inferioridad debería ser más pequeño o igual al valor más pequeño que represente una diferencia clínicamente importante(29). El
problema surge porque no hay valores establecidos para el δ, sino que dependen de cada enfermedad estudiada y su variable principal así como de criterios estadísticos y clínicos.
Por lo tanto, hay diferentes aspectos entre los ensayos clásicos de superioridad y los di-señados como de equivalencia o no inferioridad. En estos últimos la hipótesis estadística es diferente; hay que estar atento al valor δ que se establece, al cálculo del tamaño mues-tral, así como a los intervalos de confianza y al uso del enfoque de análisis por protocolo además del de intención de tratar(30).
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Algunas definiciones
Alfa (α): la probabilidad de cometer un error de tipo I o, dicho de otra forma, la proba-bilidad de concluir que los dos tratamientos son distintos, cuando en realidad no lo son.
Beta (β): la probabilidad de cometer un error de tipo II, o la probabilidad de concluir que dos tratamientos no difieren, cuando en realidad son diferentes.
Potencia (1 – β): es 1 – la probabilidad de cometer un error de tipo II, es decir, la probabilidad de concluir que dos tratamientos no son diferentes, cuando en realidad sí lo son (Tabla 2).
Análisis por intención de tratar: forma de análisis estadístico en el que se analiza a los pacientes en el grupo en el que fueron originalmente aleatorizados, independientemente de que completen o no el tratamiento y/o el seguimiento.
Asignación aleatoria: procedimiento sistemático y reproducible por el que los sujetos que toman parte en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los grupos de tratamiento.
Cegamiento/Enmascaramiento: medidas tomadas con la finalidad de que el paciente (simple), el médico (simple) o ambos (doble) desconozcan a qué tratamiento ha sido asig-nado el paciente. Se puede dar el caso denomiasig-nado evaluación ciega por terceros, que se utili-za si no es posible realiutili-zar el doble ciego y, en su lugar, se recurre a una tercera persona.
Tabla 2. Pruebas de hipótesis. Diferentes conclusiones
Decisión Realidad
Tratamientos NO diferentes Tratamientos diferentes Tratamientos NO diferentes Correcto Error de tipo II (β)
