BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
INFORME DEL TRABAJO DE INVESTIGACIÓN I
Comparación de los perfiles de disolución de Diazepam en tabletas genéricas 10 mg y el producto innovador
PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUIMICA
AUTORES: Alva Bocanegra, Ronald Javier Lecca Luján, Nelida Pelly
ASESOR: Dr. Alva Plasencia Pedro
TRUJILLO-PERÚ
2009
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
DEDICATORIA
A Dios, nuestro Padre Celestial, por estar siempre a nuestro lado,
especialmente en los momentos más difíciles de nuestra vida,
ayudándonos a superar los obstáculos y guiándonos para seguir adelante y lograr nuestras
metas.
Por brindarnos tu fiel amistad que nos conforta de alivio y esperanza
y a quien debemos la vida, la inteligencia y las bendiciones recibidas. Gracias Padre por tu infinita misericordia, con profundo
amor y respeto.
Ronald y Pelly
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
A mis queridos padres Violeta y Juan
Los que guiaron mi vida, con su ejemplo de trabajo,
amor inquebrantable, confianza y apoyo incondicional
Gracias por instarme a ser mejor cada día en todos los aspectos de mi vida.
A mi hermana Ruby:
Quien siempre me apoyo y motivo a no desfallecer y seguir adelante, por ser tan comprensiva y paciente, por todo lo que hemos vivido, por quererme tanto como yo a ella, y por ser incondicional conmigo
A mis hermanos :
Norma, Jhonny y Milagros
Porque a pesar que muchas veces no estamos de acuerdo;
tratamos de llevarnos cada día mejor, gracias por estar siempre conmigo, por su alegría
y pureza de espíritu que contagian gracias por estar siempre ahí.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
A mi madre:
Nélida
La mujer que dio sentido a mi existir, que con cada palabra de aliento,
una mirada, una sonrisa, con esa bondad
y justicia forjaron en mi la seguridad y confianza que día a día me motivan,
con ese amor que llena mis días, gracias mamá.
Gracias mi Winnie por darme 21 años
de valiosa enseñanza, de amor incondicional, porque aún te escucho decir cuánto me quieres y eso alimenta mi alma.
Gracias por enseñarme a valorar lo bueno de la vida, Por enseñarme a respetar y a respetarme
por mostrarme que el querer es poder,
porque con lo que me diste hoy me siento viva.
Por cultivar en mi el don y la terapia de la música.
Gracias por guiar mis pasos desde el cielo.
A mi padre:
Luis Por el apoyo incondicional, por su cariño y ayuda en mi vida y carrera profesional.
Por convertirse en mí amigo.
Porque junto a mi madre dieron lecciones a mi vida que hoy en día son pilares del carácter y fuerza que hoy conducen mi sendero.
Gracias papá.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
A mi tía Itala:
Porque siempre estuviste conmigo aún en la distancia, por ser inspiración, porque al veces eres esa hermana, por tu apoyo, y ese cariño que siento en lo más
profundo de mi corazón. Gracias tía por valorar lo que soy.
A las amigas y madrinas que herede:
Porque la amistad es el mejor regalo que me pudiste heredar, gracias mamá porque ahora tus amigas son las mías,
personas con experiencia y sabiduría que muchas veces dan alegría a mi vida.
A mi TFUNT:
Porque somos una hermandad que sobrepasa adversidades, por ser cómplices de mi vida,
porque aprendemos cada día que
nuestras pequeñas diferencias son engranaje perfecto y equilibrio indispensable para seguir creciendo y forjar esta gran familia.
Gracias niñas por sentir lo mismo que yo cuando las melodías inundan nuestras almas.
Y un agradecimiento para ti Lishi que reconoce e incentiva este arte.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
A nuestros queridos compañeros y amigos de la facultad, por brindarnos su apoyo y cariño
desinteresado, En especial a:
Cesar, Milagros, Yonel, Jorgito, Lucas, Pamela, Joselyn, Fredy, Carlos, Guillermo, Berthita, Cynthia, Lidia, Seini, Lucia, Claudia, Heydi,
Daysee, Carlitos.
Nunca olvidaremos cada uno de los momentos que pasamos juntos, que supimos aprovechar y
que valoraremos toda la vida.
Ronald y Pelly
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
AGRADECIMIENTO
Un especial agradecimiento a nuestro asesor el
Dr. Pedro Marcelo Alva Plasencia.
Por su capacidad profesional y su incondicional apoyo
para el desarrollo y culminación del presente trabajo.
Ronald y Pelly
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA JURADO DICTAMINADOR
Mg. JESÚS GALLARDO MELÉNDEZ (PRESIDENTE) Mg. YURI CURO VALLEJO (MIEMBRO) Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA (MIEMBRO)
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
PRESENTACIÓN
Señores miembros del jurado dictaminador:
Dando cumplimiento a lo establecido por el reglamento de grados y títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente informe de investigación I intitulado:
“Comparación de los perfiles de disolución de Diazepam en tabletas genéricas 10 mg y el producto innovador”
Es propicia esta oportunidad para manifestar nuestro más sincero reconocimiento a nuestra alma mater y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad contribuyeron a nuestra formación profesional.
Dejamos a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador la calificación del presente trabajo de investigación científica.
Trujillo, Septiembre 2009
Lecca Luján Nélida Pelly
Alva Bocanegra, Ronald
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
ÍNDICE
RESUMEN………...………i
ABSTRACT………ii
INTRODUCCIÓN………01
MATERIAL Y MÉTODO………09
RESULTADOS……….14
DISCUSIÓN………..22
CONCLUSIONES……….28
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………..29
ANEXOS……….…..34
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
i
RESUMEN
El objetivo del presente trabajo fue comparar los perfiles de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg - Lab. Farmindustria y VALIUM ® 10 mg - Lab. ROCHE, para lo cual se caracterizaron los perfiles de disolución de ambas formulaciones en tres medios: HCl 0,1 N pH 1,2; Buffer acetato pH 4,5 y Buffer fosfato pH 6,8; según el protocolo de estudios de bioequivalencia in vitro establecido por la OMS. Se analizaron los perfiles de disolución según los modelos de orden cero, primer orden, raíz cúbica, Higuchi, Weibull y factor de similitud (f2). El modelo cinético de primer orden y la función de Weibull caracterizaron de una mejor manera los perfiles de disolución de ambas presentaciones.
Las constantes de velocidad de disolución de ambas formulaciones fueron similares a pH 1,2; 0.19019 min-1 - VALIUM® y 0.16641 min-1 - Diazepam genérico (p>0,05); y el análisis del factor de similitud dio valores por debajo del rango en los tres medios ensayados (f2<50).
Por tanto se concluye que los perfiles de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg -Lab. Farmindustria y VALIUM® de 10 mg – Lab. ROCHE no son similares.
Palabras clave: Bioequivalencia, Disolución, Diazepam, VALIUM®.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
ii
ABSTRACT
The goal of this study was to compare de dissolution profile of Diazepan in both generic Lab Farmindustria and VALIUM Lab Roche 10 mg- tablets. Whit this in mind, characterization of the dissolution profiles for both formulation was performed into three medium: HCl 0.1N pH 1.2, Acetate Buffer pH 4.5, and Phosphate buffer pH 6.8, according to the bioequivalency in vitro studies established by OMS. Dissolution profiles were analysed following zero-order, first-order, cube root, Higuchi’s, Weibull’s and similarity factor (f2) models. The first-order kinetic model and Weibull function best characterized of the dissolution profiles of both presentations.
The dissolution rate constants of both formulations were similar at pH 1.2, 0.19019 min-1 for VALIUM ® and 0.16641 min-1 for generic Diazepam (p> 0.05), and factor analysis of similarity factor gave values below the range in the three media tested (f2 <50). Hence, we conclude that the dissolution profiles of generic diazepam 10 mg tablets-Lab. Farmindustria and Valium ® 10 mg - Lab ROCHE are not similar.
.
Key words: Bioequivalence, Dissolution, Diazepam, Valium®.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
I. INTRODUCCIÓN
Los medicamentos han constituido siempre un componente importante de la vida del hombre y de las organizaciones sociales. Su papel es esencial para prevenir enfermedades, proteger y preservar la salud. Pero la importancia de los medicamentos no solo se limita al campo de la salud, ya que trasciende y repercute en la economía de los países, por lo cual los medicamentos también están sometidos a las tendencias y presiones de un mercado globalizado y a los intereses de diferentes actores, que influyen en todas las fases de su ciclo de vida, desde la investigación y desarrollo de nuevos productos hasta su uso por la población 1,2,3.
En diversos países, se están buscando alternativas para disminuir la carga financiera de los costos de las enfermedades y una alternativa ha sido la producción de medicamentos genéricos. La disminución de los costos en el cuidado de salud ha resultado en un tremendo aumento del uso de productos medicamentosos genéricos. En EE.UU, actualmente aproximadamente la mitad de todas las prescripciones escritas son de medicamentos que pueden sustituirse con un producto genérico y más de 80% de aproximadamente 10,000 drogas (medicamentos) de la prescripción disponible en 1990 era disponible en más de un productor. Con la disponibilidad creciente y uso de productos de drogas genéricas, los profesionales de la salud se confrontan con una preocupante serie de medicamentos de múltiples productores, de los cuales ellos deben seleccionar los terapéuticamente equivalentes 4,5,6.
A fin de garantizar su eficacia y seguridad, el medicamento genérico deberá poseer, en teoría, las mismas propiedades del innovador y, al igual que los medicamentos de marca, deberá cumplir con las pruebas de control de calidad. Los estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE) son herramientas diseñadas para garantizar la calidad y seguridad del medicamento. La biodisponibilidad es un tipo de estudio que se realiza en humanos y que permite determinar la velocidad de absorción y la cantidad de un principio activo en la circulación sistémica o en la orina después de la administración de un medicamento. La bioequivalencia es un estudio de
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
biodisponibilidad comparativo entre un producto farmacéutico en estudio y uno de referencia, generalmente el innovador 1,7,8.
Cuando se administra un medicamento genérico, al cual se le ha realizado un estudio de bioequivalencia, y demuestra que alcanza la misma velocidad y concentración de principio activo que el medicamento innovador, se está asegurando la misma respuesta terapéutica en el paciente que la que se obtendría con el medicamento innovador, logrando de esta manera cumplir con uno de los cuatro objetivos del Organismo Mundial de la Salud (OMS) en materia de medicamentos: “poner al alcance de la población medicamentos genéricos que tengan un costo mucho menor que aquellos innovadores y, a la vez, que satisfagan las exigencias de calidad y eficacia” 2,3,9.
En América Latina se presentan tres tipos de medicamentos: los innovadores, los no innovadores con denominación de marca y los genéricos. La calidad de los no innovadores con denominación de marca y de los genéricos se determina a través de su equivalencia farmacéutica y terapéutica con respecto al producto innovador. La equivalencia farmacéutica se demuestra verificando que el fabricante implemente, adecuadamente, las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y las Buenas Prácticas de Control de Calidad (BPCC) en su laboratorio; que el producto cumpla con las especificaciones de controles fisicoquímicos exigidos para el producto en la farmacopea y/o textos oficiales adoptados en el país; y que las características relativas a la forma de dosificación, dosis e indicaciones de uso rotuladas sean equivalentes a las del innovador 9,10,11.
El tema de la equivalencia terapéutica ha estimulado la discusión científica durante los últimos 25 años, lo que ha derivado en la introducción de cambios significativos en los lineamientos normativo-reguladores. A nivel internacional, los países que históricamente han reconocido la protección de patentes, autorizan el registro y comercialización de productos genéricos al momento que caduca la patente del producto innovador. Internacionalmente se reconocen diferentes métodos para establecer la Equivalencia Terapéutica (EQT) entre productos farmacéuticos: Estudios
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Farmacodinámicos; Estudios Clínicos; Estudios de Biodisponibilidad Comparativa (Bioequivalencia) y Estudios de Liberación-Disolución in Vitro; siendo actualmente los estudios de Bioequivalencia y los estudios in vitro (para optar a bioexenciones de estudios in vivo) los más ampliamente utilizados 12,13,14,15.
En Noviembre de 1997 se realizó en Washington D.C la I Conferencia Panamericana sobre Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. Las autoridades reguladoras de todos los Estados Miembros de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), representantes de la industria, la academia, los grupos de consumidores y los grupos de integración económica subregional en las Américas, recomendaron sostener reuniones periódicas para la discusión de temas relacionados con los procesos de armonización de la reglamentación farmacéutica. A partir de estas reuniones se desarrollo un conjunto de criterios para los ensayos de bioequivalencia-biodisponibilidad de medicamentos multifuentes (genéricos), la implementación de seminarios técnicos educativos sobre estudios de bioequivalencia; y, la identificación de las vías para el seguimiento de la implementación de la estudios de bioequivalencia en la Región 11,16.
En el Perú aun no se realizan estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, entre otras razones porque aun no es requisito indispensable para obtener el registro sanitario, porque se desconoce sobre los medicamentos del mercado farmacéutico nacional que requieren dichos estudios, por la carencia de laboratorios con certificación para realizar estos estudios, la falta de métodos, procedimientos y técnicas validadas así como de especialistas, limitan su aplicación y desarrollo. La intervención del Estado es importante para establecer las reglas que permitan ordenar el sector farmacéutico y asegurar el acceso de la población a los medicamentos, por eso la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) como ente responsable de regular y garantizar que los medicamentos en el mercado nacional sean de calidad, seguros y eficaces, está promoviendo la nueva normativa sobre equivalencia de productos farmacéuticos donde se señala las pruebas de equivalencia terapéutica in vivo/in vitro como requisitos para la inscripción de los productos farmacéuticos 5,10.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Es importante señalar que no todos los medicamentos necesitan un ensayo de bioequivalencia. Básicamente se realizan estos estudios a los siguientes productos:
tabletas orales (de liberación inmediata o modificada) que están indicadas para condiciones graves (antibióticos, antivirales, cardiovasculares, entre otros); aquellos con estrecho margen terapéutico, es decir, que tienen la concentración terapéutica y tóxica muy cercanas; los medicamentos con absorción incompleta, baja solubilidad, inestabilidad; y aquellos con evidencia de problemas con la biodisponibilidad 9,11,15. Sin embargo, estos estudios in vivo son laboriosos y tienen un costo importante; por ello se ha invertido mucho esfuerzo en el desarrollo de ensayos in vitro, como alternativa para reducir costos y evitar la investigación en humanos. La FDA indica que no es factible ni deseable que se realicen estudios de biodisponibilidad / bioequivalencia para todos los medicamentos, es así que en agosto del 2000 el Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la FDA publicó el documento
«Exención de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata». Estas exoneraciones se basan en la Clasificación Biofarmacéutica, que estratifica a los principios activos en cuatro categorías según su solubilidad y permeabilidad (absorción) 2,8,10,13.
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) es un marco científico para clasificar a los principios activos en base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal, considerando tres factores: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal que gobiernan la velocidad y cantidad de absorción del principio activo desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata. Adicionalmente, las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata pueden clasificarse de acuerdo a que presenten rápida, muy rápida o lenta velocidad de disolución. Según el SCB, las sustancias medicamentosas se clasifican en:
Clase 1: Solubilidad alta - Permeabilidad alta; Clase 2: Solubilidad baja - Permeabilidad alta; Clase 3: Solubilidad alta - Permeabilidad baja; Clase 4:
Solubilidad baja - Permeabilidad baja 2,14,17
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
El enfoque de SCB puede usarse para justificar las bioexenciones a los ensayos de biodisponibilidad para las sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente permeables (es decir, Clase 1) en formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata que presentan disolución in vitro rápida usando los métodos de ensayo recomendados por la USP. Además, el medicamento no debe contener excipientes que puedan influenciar la absorción del principio activo, no tener un principio activo con margen terapéutico estrecho ni estar diseñado para absorberse desde la cavidad oral.
Dado que destacados investigadores y recientemente la OMS han sugerido extender la bioexención a los principios activos de la clase 3 y algunos de la Clase 2, siempre que algunos de los excipientes no tengan efectos relevantes en el tránsito gastrointestinal y la permeabilidad de los fármacos 11,14.
Para la bioexención de un estudio de bioequivalencia, un producto “similar” debe exhibir características de liberación-disolución in vitro muy rápidas o rápidas, dependiendo de las propiedades SCB del principio activo. La aprobación de productos similares empleando estudios comparativos de liberación-disolución in vitro, deberían basarse en la generación de perfiles cinéticos de disolución 8,14.
Se sabe que la absorción de un principio activo, después de la administración oral de un producto farmacéutico sólido, depende de la liberación de esa sustancia activa desde la forma farmacéutica, de la disolución del fármaco en los fluidos biológicos presentes en el sitio de absorción y de la permeabilidad del principio activo a través de las membranas biológicas. En muchos casos, los dos primeros pasos señalados son críticos y en consecuencia la disolución in Vitro puede ser relevante para la predicción del comportamiento in vivo del fármaco 3,18,19.
Un fármaco en una forma farmacéutica sólida debe disolverse en los fluidos del tracto gastrointestinal antes de su absorción. La velocidad del proceso de disolución puede influenciar la velocidad y magnitud de la absorción, lo cual puede tener un efecto directo sobre la actividad farmacológica del preparado farmacéutico. La velocidad de disolución de un fármaco se ve afectada por diversos factores, los cuales son
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
clasificados principalmente en seis clases: los factores relacionados con las propiedades químico- físicas del fármaco (pH/solubilidad, forma cristalina, tamaño de partícula, mojabilidad, etc) los relacionados con los productos o excipientes de la formulación (disgregantes, aglutinantes, diluyentes, etc) , aquellos involucrados con la forma farmacéutica, así como también los vinculados con el aparato o equipo utilizado durante la prueba de la velocidad de disolución también demuestran influencia, a demás de estos existen factores heterogéneos involucrados en este proceso
7,16,20.
Se ha establecido que el polimorfismo de las drogas muestra influencia en el cambio de las características de solubilización y por consiguiente en la velocidad de disolución del fármaco. Numerosos reportes han mostrado que el polimorfismo y los estados de hidratación, solvatación y/o marcada complejación influyen en las características de disolución del fármaco 7,16.
Basados en estas consideraciones generales, los ensayos de disolución in Vitro para formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata son útiles para:
Establecer la calidad lote a lote de un producto farmacéutico, Guiar el desarrollo de nuevas formulaciones, Asegurar la continuidad de la calidad del producto y su comportamiento después de ciertos cambios (en la formulación, procesos de manufactura, sitio de manufactura y escalamiento de los procesos de manufactura), Evaluar la equivalencia terapéutica de determinados productos 3,10,11,17.
Cuando se comparan los productos en estudio (E) y de referencia (R), se confrontan los perfiles cinéticos de liberación-disolución usando el factor de similitud (f2), que es una medida sencilla para comparar los perfiles de disolución. Existen multiplicidad de modelos matemáticos para la búsqueda de la ecuación de velocidad que mejor defina el proceso, entre ellos se encuentran, los que poseen un fondo físico-químico (orden cero, uno y raíz cúbica) y los que carecen de esta premisa (función de Weibull), que además suministran informaciones suplementarias acerca de las propiedades físico-químicas del sistema que facilitan la optimización de la formulación 14,19,20.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
El factor de similitud (f2) se ha validado científicamente y ha sido adoptado internacionalmente por las agencias reguladoras en Europa y en Estados Unidos - el Human Medicines Evaluation Unit (MEU de la EMEA, European Medicines Agency) y el Center of Drug Evaluation and Research (CDER de la FDA, Food and Drug Administration)- como un criterio para asegurar la similitud entre dos perfiles de disolución in vitro. Este factor es definido por los organismos antes mencionados como una transformación logarítmica de la suma de cuadrados del error de las diferencias entre el porcentaje de droga disuelta del producto evaluado y el de referencia, en los tiempos considerados. Es decir, es una medida de la similitud en el porcentaje de disolución entre ambas curvas. Toma valor cuando los perfiles son idénticos y tenderá a cero a medida que se hacen más disímiles. Así, FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se considerarán similares si el valor de f2 se sitúa entre 50 y 100
2,11,14.
Por otra parte, el Diazepam es un miembro del grupo de los tranquilizantes benzodiazepínicos que ejercen efectos ansiolíticos, sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivos. Presenta características físico químicas como pKa de 3.4, solubilidad de 3 mg/ml en agua y 62.5 mg/ml en alcohol a 25°C, es descrito como un polvo muy fino de color blanquecino ligeramente amarillenta , forma parte de los medicamentos con características de base débil y se encuentra dentro de la clase 1 del SBC 21,22.
El Diazepam administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a los 30-90 minutos después de su ingestión. El Diazepam y sus metabolitos se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas. Atraviesan las barreras hemato-encefálica y placentaria, y se encuentran también en la leche materna en concentraciones aproximadas de 1/10 de las que aparecen en el plasma materno. El volumen de distribución en estado estable es de 0.8-1.0 l/kg. La vida media de la distribución llega hasta 3 horas. El Diazepam se metaboliza principalmente a metabolitos farmacológicamente activos como N- desmetildiazepam, temazepam y oxazepam 21,23,24,25.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Debido a que en nuestro país los estudios de bioequivalencia para la comercialización de medicamentos genéricos aun se encuentran en implementación, y teniendo en cuenta que el SCB nos permite demostrar la equivalencia terapéutica de los medicamentos de la clase 1 mediante estudios de disolución in vitro, siendo estos más factibles de ejecutar y considerando además que el Diazepam es una benzodiazepina de amplio uso clínico en nuestro medio; se decidió comparar los perfiles de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg del laboratorio Farmindustria y tabletas de VALIUM ® de 10 mg laboratorio ROCHE.
Se adquirió una muestra de 50 tabletas de Diazepam para cada presentación y se trabajo con 12 tabletas de Diazepam 10 mg genérico del lab. Farmindustria y 12 tabletas del innovador VALIUM® 10 mg del lab. ROCHE para cada medio de disolución (acido clorhídrico 0,1 N pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8) los cuales se prepararon de acuerdo a la USP 31.Se tomaron alícuotas filtradas de 10 ml con reposición de medio fresco y se leyó en el espectrofotómetro UV a 242 nm.
Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas estándar previamente elaboradas.
Los porcentajes temporales disueltos se analizaron según los modelos cinéticos de orden cero, de primer orden, Higuchi, raíz cúbica, Weibull y factor de similitud.
Encontrándose que el modelo de primer orden y la función de Weibull caracterizaban de una manera más adecuada la cinética del Diazepam.
Se aplico una prueba t de Student para los
t
d en el caso de la función de Weibull y las Kd en el caso del modelo de primer orden, encontrándose que de los valores prácticos de “t” obtenidos para cada pH, solo el valor obtenido para pH 1,2 según el modelo cinético de primer orden es menor al valor estipulado en la tabla, lo que nos indica que a pH 1,2 ambos medicamentos tienen un Kd similar según el modelo de primer orden.Por otro lado el análisis del factor de similitud demostró que las curvas de disolución de los productos tanto genérico como innovador no son similares, por no alcanzar los valores requeridos.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
El análisis de los resultados demuestra que los perfiles de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg laboratorio Farmindustria y las tabletas de VALIUM® de 10 mg no son similares.
II. MATERIAL Y METODO A. MATERIAL
1. Muestra
La muestra estará conformada por 50 tabletas de VALIUN® 10 mg y 50 tabletas de Diazepam genérico de 10 mg de laboratorios Farmindustria, que declaran contener 10 mg de Diazepam como principio activo por tableta (Anexo N°1).
2. Reactivos
- Diazepam estándar.
- Ácido clorhídrico.
- Acido acético glacial.
- Acetato de sodio anhidro.
- Fosfato sódico monobásico monohidratado.
- Hidróxido de sodio.
3. Equipos
- Balanza Analítica. Marca: METTLER TOLEDO. Modelo: AB 2004 - Equipo de Disolución. Marca: VARIAN. Modelo: 705 DS
- Baño Maria. Marca: MEMMERT
- pH-Metro. Marca: METTLER TOLEDO - Ultrasonido. Marca: BRANSON. Modelo: 3510 - Espectrofotómetro UV-Visible. Marca: Genesys 10 UV
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
4. Otros
- Agua destilada.
- Papel filtro Whatman Nº1.
- Material de vidrio de uso común en el laboratorio.
B. METODO:
1. Recolección de muestra
Se adquirieron 50 tabletas genéricas de Diazepam 10 mg del laboratorio Farmindustria; además 50 tabletas de VALIUM® 10 mg del laboratorio ROCHE; registrando el correspondiente numero de lote y fecha de expiración.
La adquisición de los medicamentos se hizo en un establecimiento farmacéutico del distrito de Trujillo registrado y autorizado por la Dirección Regional de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIREMID), cuya elección se realizó al azar desde un listado de establecimientos proporcionado por la entidad mencionada.
2. Preparación de las curvas de calibración
Para el medio de ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2 se preparó el estándar de Diazepam a concentraciones de 0.996ug/ml, 1.494ug/ml 1.992ug/ml, 2.49ug/ml, 2.988ug/ml; y para Buffer acetato pH 4,5 y Buffer fosfato pH 6,8 se preparó el estándar de Diazepam a concentraciones de 3.32ug/ml, 4.98ug/ml, 6.64ug/ml, 8.3ug/ml, 9.96 ug/ml.
Las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 242 nm.
Los medios de disolución: Ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2; 900 ml, Buffer acetato pH 4,5; 900 ml y Buffer fosfato pH 6,8; 900 ml se prepararon de acuerdo a la USP 3126.
3. Ensayos de disolución
Se trabajo con 12 tabletas de cada formulación de Diazepam 10 mg - genérico del lab. Farmindustria y el innovador VALIUM® 10 mg del lab.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
ROCHE - para cada medio de disolución, de acuerdo a las siguientes características: aparato tipo II: 75 rpm, volumen 900 ml, temperatura 37ºC +/- 0.5ºC.
Se tomaron alícuotas filtradas de 10 ml con reposición de medio fresco en tiempos de 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 13 minutos para el medio de acido clorhídrico pH1,2 y en tiempos de 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210 minutos para los Buffer acetato pH 4,5; 900 ml y Buffer fosfato pH 6,8. Posteriormente se leyó en el espectrofotómetro UV a 242 nm. Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas estándar previamente elaboradas 2,16,27. Para las muestras del pH 1.2 se realizo una dilución con la finalidad de ajustar las lecturas al rango valido según la ley de Lambert y Beer. Para esta dilución se tomo 3 ml de la muestra y utilizando el mismo medio se lo llevo a un volumen de 10ml.
4. Caracterización de las cinéticas de disolución
Los porcentajes de principio activo liberado en el tiempo para los lotes de los medicamentos genéricos y el lote de medicamento innovador se evaluaron según los modelos: 2,16.
a. Orden cero 28
Q∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito
(Q∞-Q) : fármaco remanente
K0 : constante de disolución de orden cero
t0 : periodo de latencia
(𝑄∞− 𝑄) = −𝐾0. (𝑡 − 𝑡0) + 𝑄∞
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
b. Primer orden 28
Q∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito
(Q∞-Q) : fármaco remanente
Kd : Constante de velocidad de disolución.
c. Higuchi 28
Kd : constante de velocidad de disolución.
Q : cantidad de fármaco disuelta al tiempo
d. Raíz cúbica 28
Q∞ : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito
(Q∞-Q) : fármaco remanente
Kd : Constante de velocidad de disolución
e. Weibull 28
td : tiempo que tarda en disolverse el 63,2% de la dosis
β : parámetro de forma adimensional
Q : cantidad de fármaco disuelta al tiempo ln (𝑙𝑛 𝑄∞
𝑄∞− 𝑄) = 𝛽. ln(𝑡 − 𝑡0) − 𝛽. 𝑙𝑛𝑡𝑑 𝑄 = 𝐾𝑑. √𝑡 − 𝑡2 0
√𝑄∞
3 − √(𝑄3 ∞− 𝑄)= 𝐾𝑑. (𝑡 − 𝑡0) 𝑙𝑛(𝑄∞− 𝑄) = 𝑙𝑛𝑄∞− 𝐾𝑑. (𝑡 − 𝑡0)
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
𝒇𝟐 = 𝟓𝟎. 𝒍𝒐𝒈 (
𝟏
√𝟏 +∑𝒏𝒕=𝟏(𝑹 − 𝑻)𝟐 𝒏
. 𝟏𝟎𝟎 )
Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste se determino el coeficiente de determinación (r2). De la mejor cinética para cada lote y pH se determinaron sus constantes de velocidad de disolución 2,16.
5. Evaluación de Datos:
Los porcentajes temporales disueltos fueron caracterizados mediante parámetros estadísticos descriptivos, media aritmética y coeficiente de variación porcentual.
Los promedios de las constantes de disolución para cada formulación y para cada pH fueron sujetos a un análisis de t de Student, con un nivel de confianza del 5% ( = 0,05).
El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se realizó según el modelo matemático independiente factor de similitud (f2), que se calculo a partir de la siguiente expresión 2,28:
Donde:
n: Es el número de puntos de muestreo.
R: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia.
T: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de prueba
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 2 4 6 8 10 12 14
% Cantidades Disueltas
Tiempo (min)
VALIUM®
Diazepam generico
III. RESULTADOS
Figura N°1: Perfiles temporales de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg y el producto innovador a pH 1,2.
% Promedio Cant. Dis.
TIEMPO (min) 1 2 3 4 5 7 10 13
VALIUM® 36.137 64.141 80.059 86.123 86.933 87.019 88.267 88.546 Diazepam genérico 30.377 41.810 66.059 75.311 79.797 84.373 87.469 87.423
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
0 20 40 60 80 100 120
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225
% Cantidades Disueltas
Tiempo (min)
VALIUM®
Diazepam genérico
Figura N°2: Perfiles temporales de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg y el producto innovador a pH 4,5.
TIEMPO (min) 10 20 30 45 60 75 90 120 150 180 210
% Promedio Cant. Dis. VALIUM® 52.084 65.695 74.450 82.928 87.567 90.430 92.728 94.944 96.376 97.390 97.221 Diazepam genérico 14.833 17.258 21.526 27.100 31.992 35.530 40.403 47.038 52.905 56.965 60.103
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
0 20 40 60 80 100 120
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225
% Cantidades Disueltas
Tiempo (min)
VALIUM®
Diazepam genérico
Figura N°3: Perfiles temporales de disolución de Diazepam en tabletas genéricas de 10 mg y el producto innovador a pH 6,8.
TIEMPO (min) 10 20 30 45 60 75 90 120 150 180 210
% Promedio Cant. Dis. VALIUM® 50.499 64.038 72.582 80.619 86.681 91.072 94.818 97.113 99.501 100.323 100.876 Diazepam genérico 14.520 16.837 19.730 24.482 29.503 34.378 37.781 43.878 49.158 53.562 57.564
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Tabla N°1: Coeficiente de determinación promedio (R2) y su C.V. % de los diferentes modelos de disolución de Diazepam en tabletas a pH 1,2.
Modelos de Disolución Orden cero (A)
Primer Orden (B)
Raíz Cubica (C)
Higuchi (D)
Weibull (E)
VALIUM® PROMEDIO R2 0.532 0.649 0.611 0.663 0.818
C.V.% 34.475 24.289 27.064 21.413 10.488
ANOVA gl:4-55 ; α=0.05 5.801 p<0.001
DMS A B C D E
Diazepam genérico
PROMEDIO R2 0.669 0.808 0.763 0.776 0.908
C.V.% 16.171 14.182 15.122 14.685 5.761
ANOVA gl:4-55 ; α=0.05 8.267 p<0
DMS A B C D E
Tabla N°2: Coeficiente de determinación promedio (R2) y su C.V. % de los diferentes modelos de disolución de Diazepam en tabletas a pH 4,5.
Modelos de Disolución Orden cero (A)
Primer Orden (B)
Raíz Cubica (C)
Higuchi (D)
Weibull (E)
VALIUM® PROMEDIO R2 0.687 0.940 0.875 0.834 0.990
C.V.% 4.159 3.384 3.996 2.655 0.617
ANOVA gl:4-55 ; α=0.05 227.38 P < 0
DMS A B C D E
Diazepam genérico
PROMEDIO R2 0.962 0.988 0.981 0.962 0.974
C.V.% 0.932 0.729 0.739 6.497 2.141
ANOVA gl:4-55 ; α=0.05 1.732 P < 0.156
DMS B C E A D
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Tabla N°3: Coeficiente de determinación promedio (R2) y C.V. % de los diferentes modelos de disolución de Diazepam en tabletas a pH 6,8
Modelos de Disolución Orden cero (A)
Primer Orden (B)
Raíz Cubica (C)
Higuchi (D)
Weibull (E)
VALIUM® PROMEDIO R2 0.794 0.961 0.967 0.911 0.963
C.V.% 6.348 5.317 1.275 3.432 3.174
ANOVA gl:4-55 ; α=0.05 44.847 P < 0
DMS A B C E D
Diazepam genérico
PROMEDIO R2 0.968 0.989 0.984 0.971 0.966
C.V.% 1.678 0.864 1.117 4.270 1.392
ANOVA gl:4-55 ; α=0.05 2.581 P < 0.047
DMS B C A D E
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Tabla N°4: Valores del tiempo de disolución a pH 1,2; 4,5 y 6,8; según la función de Weibull (
t
d min) para VALIUM® y Diazepam genérico.Muestra
t
d-pH 1,2t
d-pH 4,5t
d-pH 6,8VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam VALIUM® Diazepam
Promedio 2.0863 3.1498 17.0098 265.7950 19.5974 309.9186
D.E. 0.4785 0.9781 1.4493 51.7940 0.8015 32.4508
C.V.% 22.9331 31.0524 8.5206 19.4865 4.0897 10.4708
t Student (g.l: 22; α = 0,05)
3.3835 16.6328 30.9821
P(< 0,05)
Valor Teórico= 1.7171
Tabla N°5: Valores del
K
d min-1a pH 1,2; 4,5 y 6,8; para VALIUM® y Diazepam genérico.
Muestra Kd-pH 1,2 Kd-pH 4,5 Kd-pH 6,8
VALIUM
®Diazepam VALIUM
®Diazepam VALIUM
®Diazepam
Promedio 0.19019 0.16641 0.01650 0.00395 0.03178 0.00360
D.E. 0.14205 0.03003 0.00276 0.00044 0.01032 0.00025
C.V.% 74.68607 18.04407 16.72606 11.06192 32.48347 6.84949
t Student (g.l: 22; α = 0,05)
0.56753 15.56199 9.45229
P(< 0,05)
Valor Teórico= 1.7171
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Tabla N°6: Porcentajes temporales disueltos de Diazepam en tabletas de 10 mg:
VALIUM® y Diazepam genérico; sus coeficientes de variación porcentual (C.V.%) y el factor de similitud (f2) a pH 1,2
Tiempo (min) VALIUM® Diazepam genérico
% Promedio Disuelto C.V.% % Promedio Disuelto C.V.%
1 36.1366 19.3806 30.3766 18.3345
2 64.1409 13.7784 41.8101 17.3236
3 80.0593 5.8550 66.0587 12.6952
4 * 86.1229 3.3712 75.3115 8.4297
5 86.9331 2.9012 79.7968 5.4190
7 87.0188 2.1427 84.3726 3.3997
10 88.2670 2.0749 87.4688 2.0065
13 88.5463 2.5968 87.4226 2.6011
f
249.3068%
(*) El f2fue calculado hasta este tiempo
Tabla N°7: Porcentajes temporales disueltos de Diazepam en tabletas de 10 mg:
VALIUM® y Diazepam genérico; sus coeficientes de variación porcentual (C.V.%) y el factor de similitud (f2) a pH 4,5
Tiempo (min) VALIUM® Diazepam genérico
% Promedio Disuelto C.V.% % Promedio Disuelto C.V.%
10 52.0839 4.7729 14.8334 11.8194
20 65.695 2.6458 17.2584 11.3077
30 74.4496 1.8905 21.5264 9.6425
45 82.9278 1.6183 27.0996 7.3062
60 * 87.5672 2.0998 31.9916 4.8265
75 90.4303 1.4365 35.5304 5.6579
90 92.7280 1.6786 40.4031 4.2843
120 94.9445 1.9585 47.0377 4.1776
150 96.3764 1.3421 52.9045 6.7524
180 97.3901 1.2641 56.9651 5.3939
210 97.2209 1.4795 60.1027 4.6357
f
223.3962%
(*) El f2fue calculado hasta este tiempo
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Tabla N°8: Porcentajes temporales disueltos de Diazepam en tabletas de 10 mg:
VALIUM® y Diazepam genérico; sus coeficientes de variación porcentual (C.V.%) y el factor de similitud (f2) a pH 6,8.
Tiempo (min)
VALIUM® Diazepam genérico
% Promedio Disuelto C.V.% % Promedio
Disuelto C.V.%
10 50.4992 3.3896 14.5205 8.0899
20 64.0383 2.8916 16.8366 4.758
30 72.5818 1.76 19.7302 6.378
45 80.6194 2.1141 24.4824 10.5045
60* 86.6815 1.7121 29.5025 6.2525
75 91.0715 2.0623 34.3778 4.6382
90 94.818 2.1169 37.7815 2.9842
120 97.1127 1.6077 43.8778 3.7181
150 99.5008 1.0215 49.1575 3.6166
180 100.3228 0.9662 53.5618 3.5226
210 100.8755 1.4862 57.5644 2.9001
f
223.3992%
(*) El f2fue calculado hasta este tiempo
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
IV. DISCUSIÓN
En la figura N° 1 se muestran el perfil temporal de disolución de Diazepam genérico y VALIUM® de 10mg en medio HCl 0,1 N pH 1,2. Como se observa, VALIUM® 10mg (medicamento innovador) alcanza más del 85% de principio activo disuelto a los 4 minutos de iniciado el ensayo, mientras que el Diazepam genérico 10mg alcanza más del 85% de principio activo disuelto a los 10 minutos.
En las figuras 2 y 3 se presentan los perfiles temporales de disolución de Diazepam genérico y VALIUM® 10mg en medio buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8;
respectivamente. En estos medios de disolución solo el VALIUM® 10mg alcanza más de 85% de principio activo disuelto a los 60 minutos mientras que el Diazepam genérico no alcanzo superar este porcentaje en los 210 minutos que duró el ensayo.
Uno de los criterios que se consideran para determinar la bioequivalencia in vitro de dos formulaciones es que éstas sean de disolución rápida, es decir que se disuelva el 85% o más de principio activo en 30 minutos en 3 medios de disolución a diferente pH (1,2; 4,5 y 6,8). En estos medios de disolución solo a pH 1,2 ambos medicamentos alcanzaron un porcentaje de disolución mayor al 85% en un tiempo menor a 30 minutos, teniendo VALIUM® 10mg un mayor porcentaje de disolución en un menor tiempo. En los dos medios restantes ninguno de los medicamentos cumplió con esta condición 2,29.
Estas diferencias observadas respecto a los porcentajes de disolución del medicamento genérico como innovador en los diferentes medios ensayados estarían relacionadas con factores fisicoquímicos, de formulación y tecnológicos 1,31,33.
Entre los factores fisicoquímicos se encuentra el pH del medio de disolución. Debido a que la mayor parte de los fármacos son ácidos o bases débiles, el pH del medio constituye un factor determinante en la solubilidad del principio activo 1,31,33.
En la bibliografía no se pudo hallar información referente al rango de pH en el cual es soluble el Diazepam, sin embargo en la práctica se pudo observar como un medio de pH sumamente acido favorece notablemente a su disolución, por lo que se puede
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
suponer que a pH altamente ácidos la solubilidad del Diazepam aumenta lo que favorece su disolución en el medio.
Si determinamos el grado de ionización de la molécula de Diazepam según la ecuación de Henderson-Hasselbach (Anexo N° 14), encontramos que el mayor porcentaje de la porción ionizada, la cual es directamente proporcional con la solubilidad, se encuentra en el medio de pH 1,2 lo que corrobora los resultados obtenidos en la parte experimental 31,33.
Otros factores fisicoquímicos que tienen consecuencias importantes en la disolución y en la disponibilidad biológica de los fármacos son: a) el polimorfismo, los polimorfos de mayor energía libre (más inestables) son los más solubles y los que tienen mayor velocidad de disolución; b) la humectación, si existe una buena humectación, la velocidad de disolución aumenta y c) el tamaño de la partícula, la velocidad de disolución es directamente proporcional al área superficial, una disminución del tamaño de partículas, que se traduce en un aumento del área, proporcionará velocidades de disolución mayores 27,34.
Entre los excipientes (factores de formulación) utilizados frecuentemente en la elaboración de comprimidos se pueden mencionar: diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, colorantes entre otros. Los excipientes utilizados en la elaboración de Diazepam genérico no se reportan en las referencias bibliográficas, pero sí se han descrito para VALIUM®: Lactosa monohidrato 100mg, almidón de maíz 59,181 mg, estearato de magnesio 0,80 mg y índigo carmín 90,6% (0,019 mg)
30.
Los diluyentes son sustancias con función de relleno, utilizadas para alcanzar el tamaño deseado de los comprimidos. La lactosa es un agente de amplio uso como diluyente debido a su rápida disolución en agua y agradable sabor y no ejercer acción alguna en el proceso de disolución siempre que se utilice en proporciones adecuadas (65 – 85% de la formulación) 9,27,32.
Los aglutinantes son agentes que unen las partículas entre sí (acción cohesiva) cuando la mera presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además,
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
aumentan la resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad de disolución 27,34,35.
Los agentes desintegrantes se utilizan para acelerar la disgregación del principio activo en el agua y los jugos digestivos, facilitando así su disolución y absorción.
Esta función la pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que la del principio activo; por ejemplo, cuando éste es poco hidrosoluble. También pueden actuar por su capacidad de hinchamiento o esponjamiento, favoreciendo la penetración de los líquidos en el comprimido y la separación –disgregación- de los gránulos 34,35.
Los agentes lubricantes se utilizan con la finalidad de disminuir la fricción entre las partículas durante la compresión, mejorando así la transmisión de la fuerza de compresión en la masa de polvo o granulado. Así mismo, mejoran la fluidez de los granulados y polvos e impiden su adhesión a la matriz y punzones de las máquinas de comprimir. El lubricante más usado es el estearato de magnesio. Éste es un compuesto hidrofóbico que en porcentajes elevados impide la humectación de las partículas y retarda la velocidad de disolución de los comprimidos. Generalmente se utiliza a niveles de 0,25 % a 5 % 34,35.
Los factores tecnológicos también influyen de manera significativa en la disolución de los comprimidos, entre éstos se puede mencionar: a) el método de granulación empleado, según el método utilizado se pueden obtener comprimidos de diversa resistencia mecánica, lo que influye en la velocidad de cesión del principio activo; b) el tamaño del granulado, es preciso considerar que durante la compresión, el principio activo puede experimentar transformaciones, particularmente de tipo físico, como variaciones de tamaño granulométrico por ruptura o aglomeración de las partículas y c) la fuerza de compresión, diversos autores señalan que la velocidad de disolución aumenta inicialmente con el aumento de la fuerza de compresión, llega a un nivel máximo y luego desciende nuevamente. Es por ello que se debe buscar el valor idóneo para que se favorezca la disolución del comprimido d) el procedimiento de fabricación y e) el recubrimiento de los comprimidos 27,34,35.
Los resultados también pueden haber sido influenciados por factores relacionados con la ejecución del ensayo. La USP específica que deben tenerse en consideración
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
ciertos parámetros para garantizar la reproducibilidad del ensayo de disolución, parámetros como: el agua utilizada para la preparación de los medios debe ser desairada, el exceso de aire se desprende en forma de finas burbujas que se depositan en las paredes de los vasos, en la superficie de la forma farmacéutica en estudio.
Estas burbujas pueden afectar la velocidad de disolución puesto que existirían zonas en los comprimidos que no se humectan, por lo tanto, se reduce la superficie libre para la disolución. Por otra parte, el aire disuelto puede modificar el pH del medio y el tipo de flujo del buffer 26.
Otras variables, asociadas con el medio de disolución, son la variación de la temperatura durante el ensayo y la pérdida de volumen por evaporación, La USP establece que los vástagos de los agitadores deben rotar suavemente, sin excentricidad, esta rotación no debe desviarse mas de 2 mm del eje del vaso. Otra variable es la vibración, la cual puede cambiar el tipo de flujo del líquido e introducir energía no deseada al sistema dinámico. Ambos efectos pueden alterar significativamente la velocidad de disolución. La USP, también estipula el punto exacto donde debe ser extraída la muestra de líquido de disolución para su análisis, siendo éste el punto intermedio entre la superficie del líquido contenido en cada vaso y el borde superior de la paleta o del canastillo y a no menos de 1 cm de la pared del vaso 26.
Todas las Farmacopeas y métodos de disolución son coincidentes en que el ensayo debe ser realizado a 37°C. La USP indica que esta temperatura puede fluctuar
±0,59° C, lo cual es considerado como excesiva por algunos investigadores, siendo el óptimo de sólo 0,19 ya que es un parámetro fácil de controlar. La temperatura debe ser cuidadosamente controlada, no sólo al inicio del trabajo sino que durante todo el proceso y con termómetros certificados 1.
En las tablas N° 1, 2 y 3 se muestran los coeficiente de determinación promedio (R2) y su coeficiente de variación porcentual (%C.V.) de los diferentes modelos de disolución a pH 1,2 ; pH 4,5 y pH 6,8. Los cuales fueron analizados según el modelo estadístico ANOVA y la interpretación de la diferencia mínima significativa (DMS), determinó que el modelo farmacocinético de primer orden y la función de Weibull son los más apropiados para el análisis.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
Para el caso de la función de Weibull (tabla N° 4) se analiza los td para cada medio de disolución, a los cuales se le aplico una prueba de t de Student arrojando como resultado valores superiores al 1.7171 estipulado en la tabla para un grado de libertad de 22 y un α=0,05; esto demuestra que los perfiles de disolución de ambos medicamentos no son similares según la función de Weibull. En la tabla N°5 se aplica la prueba de t de Student para las Kd según el modelo de primer orden, de los valores prácticos de “t” obtenidos para cada pH, solo el valor obtenido para pH 1,2 es menor al valor estipulado en la tabla, lo que nos indica que a pH 1,2 ambos medicamentos tienen un Kd similar según el modelo de primer orden.
El factor de similitud (f2) es una medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre dos curvas. Los valores de f2 deberán estar cerca de 100. Por lo general, los valores de f2 mayores de 50 (50-100) aseguran la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto, del rendimiento de los productos de prueba y referencia 16.
En las tablas N° 6, 7 y 8 se pueden apreciar los porcentajes temporales disueltos de ambos medicamentos y los valores obtenidos para el factor de similitud (f2) a pH 1,2;
pH 4,5 y pH 6,8 respectivamente. Como se observa estos valores no alcanzan el rango establecido, indicándonos que las curvas de disolución de los productos tanto genérico como innovador no son similares, por tanto tampoco bioequivalentes in vitro ni intercambiables.
Si bien la FDA considera que pueden existir diferencias en cuanto a excipientes y mecanismos de liberación del principio activo entre otras condiciones, es preciso considerar que los medicamentos genéricos se producen con la intención de ser intercambiables con los medicamentos innovadores y por tanto deberían de elaborarse de forma similar a éstos. Aunque se desconocen los excipientes utilizados en la elaboración de las tabletas de Diazepam genérico es claramente evidente que sus excipientes o las características de su proceso de elaboración determinan las diferencias encontradas con las tabletas de VALIUM®. Estas diferencias en la disolución se pueden traducir, durante su administración a los pacientes, como una menor efectividad de la presentación de Diazepam en tabletas genéricas con respecto a las tabletas de VALIUM® 10 mg.
BIBLIOTECA
DE FARMACIA
Y BIOQUIMICA
V. CONCLUSIONES
Del estudio sobre “Comparación de los perfiles de disolución de Diazepam en tabletas genéricas 10 mg y el producto innovador” se llegó a las siguientes conclusiones:
1. Considerando las constantes de velocidad de disolución del modelo de primer orden, el
