Lesión hepática inducida por quimioterapia en niños

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ORIGINAL

Lesión

hepática

inducida

por

quimioterapia

en

ni˜

nos

Emilia

Urrutia-Maldonado

a

,

Ana

Abril-Molina

b

,

María

Alés-Palmer

c

,

Jose

María

Gómez-Luque

c

_,

_Paloma

_Mu˜

_noz

_de

_Rueda

d

_y

_Esther

_Ocete-Hita

e,∗

a_Servicio_de_Oncología_Pediátrica,_UGC_médico_quirúrgica_de_la_infancia,_Hospital_Materno_Infantil_Virgen_de_las_Nieves,_Granada,

Espa˜na

b_UGC_médico_quirúrgica_de_la_infancia,_Unidad_de_Cuidados_Intensivos_Pediátricos_(UCIP),_Hospital_Materno_Infantil_Virgen_de_las

Nieves,Granada,Espa˜na

c_Hospital_Rafael_Méndez,_Lorca,_Murcia,_Espa˜_na d_Instituto_{Biosanitario,}_Granada,_Espa˜_na

e_UGC_médico_quirúrgica_de_la_infancia,_UCIP,_Hospital_Materno_infantil_Virgen_de_las_Nieves,_Universidad_de_Granada_Ciber-EHD,

Granada,Espa˜na

Recibidoel25dejuliode2018;aceptadoel9deenerode2019 DisponibleenInternetel15defebrerode2019

PALABRASCLAVE

Hepatotoxicidad; Quimioterapia; Lesiónhepática inducidapor fármacos; Ni˜nos

Resumen

Introducción:Lalesiónhepáticainducida porfármacosdebidaaquimioterapiaesunacausa importantede morbilidaden enfermosoncológicosaunque sus manifestacionesclínicas son pococonocidas.

Objetivo:Elobjetivodelpresenteestudiofuedeterminarlascaracterísticas(formasde pre-sentación,gravedadytipodelesión)delahepatotoxicidadporquimioterapiaenni˜nostratados porcáncer.

Pacientesymétodo: Seincluyóenelestudioauntotalde22enfermosoncológicoenlosque, trasdescartarotrascausasdeaumentodetransaminasas(infecciosa,metabólica,autoinmune ohereditaria),seconcluye,segúnlaescaladecausalidadCIOMS,quesetratadeunepisodio posible,probableodefinidodelesiónhepáticaporfármacos.

Resultados: Todoslosniñostuvieronmásdeunepisodiodehepatotoxicidad,entotalseanalizan 98episodios.Metotrexatofueelfármacoimplicadoconmayorfrecuencia.Elpatrónhistológico dedañopredominantefuehepatocelular.Solo2episodiosfueronclasificadosdegraves. Conclusiones:Lahepatotoxicidadidiosincrásicaporquimioterapiaesfrecuente,latendenciaes alarecidivaconlareexposicióny,aunquenosueletenerconsecuenciasimportantes,laelevada frecuenciahaceaconsejableestableceralgoritmosdeseguridadestandarizadosconcontroles muyestrictosdeenzimashepáticasdurantelosperíodosdealtoriesgodequimioterapia. ©2019PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.ennombredeAsociaciónEspañoladePediatr´ıa. Esteesunart´ıculoOpenAccessbajola licenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/

licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoselectrónicos:[email protected],[email protected](E.Ocete-Hita). https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2019.01.003

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KEYWORDS

Hepatotoxicity; Chemotherapy; Drug-inducedliver injury;

Children

Chemotherapy-inducedliverinjuryinchildren

Abstract

Introduction:Drug-inducedliverinjuryduetochemotherapyisanimportantcauseofmorbidity incancerpatients,althoughitsclinicalmanifestationsarepoorlyunderstood.

Objective: Theobjectiveofthepresentstudywastodeterminethecharacteristics(formsof presentation,severity,andtypeofinjury)ofhepatotoxicityduetochemotherapyinchildren treatedforcancer.

Patientsandmethod:Atotalof22oncologicalpatientswereincludedinthestudy,afterruling outothercausesofincreasedtransaminases(infectious, metabolic,autoimmune,or heredi-tary),accordingtotheCIOMScausalityscale,itisconcludedthatitwasapossible,probable ordefiniteepisodeofhepaticinjurybydrugs.

Results:Allchildrenhadmorethanoneepisodeofhepatotoxicity,andatotalof98episodes areanalysed.Methotrexatewasthemostcommonlyimplicateddrug.Thehistologicalpattern ofpredominantdamagewashepatocellular.Only2episodeswereclassifiedasserious. Conclusions: Idiosyncratichepatotoxicity duetochemotherapyisfrequent,withatendency torelapsewithre-exposure. Althoughitdoesnotusuallyhaveimportantconsequences,the highfrequencymakesitadvisabletoestablishstandardisedsafetyalgorithmswithverystrict monitoringofliverenzymesduringhighperiodsofriskinchemotherapy.

licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) debida a quimioterapia es una causa importante de morbilidad en enfermosoncológicos. Lamayoríadeloscasosde hepato-toxicidadinducidaporlaquimioterapiasonidiosincrásicos y notienen una firma clínica o histológicaúnica que sea distintadeotros agentesque causanDILI1_._Los _principales mecanismossubyacentes ala hepatotoxicidadrelacionada con la quimioterapia sebasan enla producción de meta-bolitos reactivos generados por reacciones de oxidación enfase i, da˜noinmunológicoo alteraciones enla función mitocondrial. La hepatopatía subyacente y la afectación hepática por el propio tumor pueden ser modificadores importantesdelalesiónhepática1_.

Debido a que los beneficios (remisión del cáncer) son altos,tambiénlosonlosriesgosqueeloncólogoyelpaciente debenestardispuestosaasumir.

En cualquier caso, el da˜no relacionado con los fárma-cosutilizadosparael cáncertodavíaseevalúamaldebido a la subestimación clínica relativa y al difícildiagnóstico diferencial2_.

La leucemialinfoblástica aguda (LLA) esuna enferme-dadmalignaquerepresentael25%detodaslasneoplasias malignasenlosni˜nos3,4_._{Aproximadamente,}_el_80%_de_todos lospacientesafectadossepuedencurar,perolaresistencia alaterapia ysusefectos tóxicossiguensiendoproblemas clínicosgraves4,5_._Como_resultado, _el_foco_de_la investiga-ciónestácambiandolentamentedetratardeaumentarlas tasasdesupervivenciaareducirlastoxicidadesrelacionadas conlaquimioterapia6_._En_la_actualidad,_la_columna verte-braldelaterapia demantenimientoparaLLAconsisteen 6-mercaptopurinaoralymetotrexatosemanal3_._A_pesar_de susgrandesbeneficios,estosmedicamentosestánasociados

aaltosgradosdehepatotoxicidadymielosupresión,quea menudolimitansuuso7_._De_hecho,_la_toxicidad_de_la quimio-terapiaesunacausacomúndemorbimortalidadenni˜noscon LLA,asícomounafuentefrecuentedesecuelasamedioy largoplazo.Estosefectosadversosamenudoson consecuen-ciadelatoxicidaddirectaeneltejidosano,comoresultado delabajaespecificidad mostradaporestosmedicamentos ysevuelvenmásfrecuentesamedidaqueseintensificael tratamiento.

Eneste escenario,es obvioque cualquier factor capaz demodificarlafarmacocinéticaolafarmacodinamiadelos fármacosdequimioterapiatieneelpotencialdesercrítico paralaaparicióndeefectosadversosgravesenlospacientes conLLA.

Elobjetivodelpresenteestudiofuedeterminarlas carac-terísticas (formas de presentación, gravedad y tipo de lesión) de la hepatotoxicidad por quimioterapia en ni˜nos tratadosporcáncer.

Pacientes

y

protocolo

de

estudio

Los niños incluidos en el presente estudio pertenecen al registro español de hepatopatías tóxicas en la población pediátrica.Setratadeunregistroquecomenzóafuncionar enGranadaenelaño2008.Atravésde3proyectos financia-dossehanrecogido193sospechasdehepatopatíastóxicas en niños. Este registro pretende realizar una vigilancia prospectiva de las hepatopatías asociadas a medicamen-tosyproductosdeherboristeríaenlapoblaciónpediátrica mediantelacreacióndeunaredmulticéntricay multidisci-plinariaparaelestudiodelaDILIenpediatría.

(3)

Reconocimiento de la disfunción hepática

Historia clínica cuidadosa (medicamentos, factores de

riesgo)

Evaluación de otras etiologías

Sospecha de DILI

Diagnóstico

Evaluación del patrón de lesión • Patrón hepatocelular o mixto • Patrón colestático

Aplicación de la escala de CIOMS

Figura1 AlgoritmoparaelabordajedeldiagnósticodeDILI.

LoscriteriosparaDILIenelmomentodelasinclusiones delosni˜nosenelestudioincluyen9_una_relación_cronológica entrelaingestademedicamentosyeliniciodelahepatitis, asícomolapresenciadecualquieradelassiguientes condi-ciones:unniveldealaninaaminotransferasa(ALT)demás de5vecessuperiorallímitesuperiordelanormalidad(LSN); unniveldefosfatasaalcalina(ALP)demásde2vecespor encimadelLSN,ounniveldeALTdemásde3veces supe-rioralLSN, conla elevación simultáneade losnivelesde bilirrubinaamásde2vecesporencimadelLSN.Elpatrón delesiónhepáticasepuedeevaluarporelvalorR,donde R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN),conR≥5,quereflejaunpatrón

hepatocelular,2<R<5,quereflejaunpatrónmixto,yR≤

2,quereflejaunpatróncolestásicodelesiónhepática. Si sedetecta unade las anteriores se˜nales de alarma, loscasos son notificados medianteun protocolo estructu-rado que descarta posibles causas alternativas. En todos lospacientes se obtiene unahistoria clínica detallada en lo que respecta a antecedentes de enfermedad biliar o hepática,asícomoinformaciónsobrefactoresderiesgo aso-ciadosaenfermedadhepática.Losmarcadoresserológicos dehepatitisagudaviralsedeterminanentodoslos pacien-tespreviamentealdiagnósticodehepatotoxicidadasícomo laceruloplasminaséricayunabatería deautoanticuerpos relacionadosconenfermedadeshepáticasdeorigen autoin-mune.Elprotocolodetrabajosepresentaenlafigura1.

Descartadas enfermedades infecciosas, metabólicas, autoinmunesyhereditarias,sehanincluidoaquelloscasos que cumplían los criterios clínicos y, además, cuya

eva-luación de causalidad al fármaco haya sido estimada

como posible, probable o definida por la escala de CIOMS/RUCAM9-11_,_que_evalúa_los_criterios_{cronológicos,}_el cursodelaenfermedad,losfactoresderiesgo,la informa-cióndisponiblesobrehepatotoxicidaddelmedicamento,la exclusióndeotrascausasylarespuestaalareadministración delmedicamento(tabla1).

1 1

2 6

6 6

Metotrexato

Mercaptopurina

Metotrexato mercaptopurina

Preg-asparraginasa

Asparraginasa

Tiogunina

Figura2 FármacoimplicadoenelprimerepisodiodeDILI.

Declaracióndeética

El presente estudio se ha llevado a cabo de acuerdo con laúltimaversióndelaDeclaracióndeHelsinki.Elproyecto cuentaconlaaprobacióndelComitédeÉticaprovincial.En todosloscasossefirmó,porpartedelospadresotutores, elconsentimientoinformadoparalainclusióndelenfermo enelestudio.

Resultados

Seincluyóenelestudioauntotalde22enfermos,14 fue-ronhombresy8mujeres.Laedadmediafuede5,45a˜nos, conunrangode1a13a˜nos.Enlatabla2sepresentanlas principalescaracterísticaepidemiológicayanalíticasdelos pacientes.

Todoslosni˜nostuvieronmásdeunepisodiodeDILI.En total, seanalizan 98 episodios dehepatotoxicidad. Meto-trexato fueel fármaco másimplicado enlosepisodios de DILI, hasta en 94 de los 98 episodios intervino como fár-maco implicado, de manera aislada en 62 (63,3%) de los episodios ycombinadocon mercaptopurinaen32(32,6%). Ladosis mediaacumuladademetotrexatoenelmomento deaparecerlaDILIfuede11.086,2mg(70-34.578mg).

Lamayoría delos ni˜nos (19 de ellos, que representan un86,4%)estabanentratamientoporLLA,2pacientes(9%) presentabanunlinfomayunpaciente(4,5%)estabatratado deunahistiocitosis.

ElprotocolodetratamientofueSHOP2005en9delos ni˜nosentratamientoporLLA(47,3%delosni˜nosconLLA)

y SEHOP-Pethema 2014 en 10 de los pacientes con LLA

(52,63%).Elprotocolodetratamientoenlosenfermos tra-tadosporlinfomafueEuro-LB02.

Enlafigura2serepresentaelfármacoocombinaciónde fármacosquedesencadenóDILI.

Encuantoalmomentodeltratamientoenelqueaparece elprimerepisodiodeDILI,en6enfermosfueeninducción, en6enfermosfueenconsolidación,en7 ni˜nosen mante-nimiento,en2enfermosenreinduccióniibyenunpaciente enbloqueAR-2.

Elpatróndelesiónpredominante,basadoenelvalorR calculadoapartirdelprimeranálisisdemuestradesangre despuésdelreconocimientoDILI,fuehepatocelular(n=90), seguido demixto(n=8);nohubo ningúnepisodio colestá-sico.

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Tabla1 EscaladeCIOMS/RUCAM

Tipohepatocelular Tipocolestásicoomixto Evaluación

Tiempodesdeinicio

Incompatible Lareacciónocurreantesdelaingestadel fármaco,omásde10díasdespuésde finalizar(exceptoparafármacosde metabolismolento)

Lareacciónocurreantesdelaingestadel fármaco,omásde30díasdespuésde finalizar(exceptoparafármacosde metabolismolento)

Sinrelación

Desconocido Cuandolainformaciónnoestádisponibleparacalculareltiempodesdeelinicio Insuficiente documentación

Tratamientoinicial Tratamiento subsiguiente

Puntuación

Coniniciodeltratamiento

Sugestivo 5-90días 1-15días 5-90días 1-90días +2

Compatible <5díaso>90días

>25días

<5díaso>90días

>90días

+1

Confinaldeltratamiento

Compatible <15días <15días <30días <30días +1

Evolución DiferenciaentreelpicodeALT(SGOT)yel límitesuperiordevaloresnormales

DiferenciaentreelpicodeFA(oTB)yellímite superiordevaloresnormales

Despuésdecesarlaingesta Altamente

sugestivo

Disminución>50%en8días Noaplicable +3

Sugestivo Disminución>50%en30días Disminución>50%en180días +2

Compatible Noaplicable Disminución<50%en180días +1

Inconcluso Noinformaciónodisminución>50%después deldía30

Persistenciaoaumentoonoinformación 0

Encontra tipologíadel fármaco

Disminución<50%despuésdeldía30o incrementorecurrente

Nosituación.Noaplicable ---2

Silocontinúatomando

Inconclusivo Entodaslassituaciones Entodaslassituaciones 0

Factoresderiesgo Etanol Etanolo

embarazo

Presencia +1

Ausencia 0

Edad>50a˜nos +1

Edad<50a˜nos 0

Tratamientoconcomitante

•Noonoinformaciónotratamientoconcomitanteconincompatibilidaddesdeeliniciodel tratamiento

0

•Tratamientoconcomitantecompatibleosugestivadesdeeliniciodeltratamiento ---1 •Tratamientoconcomitanteconocidocomohepatotóxicoyconcompatibilidadoindicativo

coneliniciodeltratamiento

---2

•Tratamientoconcomitanteconevidenciaparaesteefecto(positivo_«rechalenge_»otest validado)

---3

Búsquedadecausasnorelacionadasconfármacos

GrupoI(6causas) Todaslascausas(gruposiiyii)razonablemente

descartadas

+2

RecienteinfecciónviralconVHA(IgManti-VHA)oVHB(IgManti-VHB) oVHC(anti-VHCytestnoAnoB),obstrucciónbiliar

(ultrasonografía),alcoholismo(AST/ALT>2),historiarecientede hipotensiónaguda(particularmentesihayenfermedadcardíaca)

Las6causasdelgrupoirazonablemente descartadas

(5)

Tabla1 (continuación)

Búsquedadecausasnorelacionadasconfármacos

GrupoII 4o5causasdelgrupoirazonablemente

descartadas.

0

Complicacionesdeenfermedadsubyacente:clínicaobiológico Menosde4causasdelgrupoirazonablemente descartadas

---2

ContextosugerentedeinfecciónporCMV,VEBoherpesvirus Causasnofarmacológicasaltamenteprobable ---3

Informaciónpreviadehepatotoxicidaddelfármaco

•Reacciónidentificadaenlafichatécnicadelproducto +2

•Reacciónpublicadaperonoidentificadaenlafichatécnica +1

•Reaccióndesconocida 0

Respuestaalaadministración

•Positiva DuplicaALTconelfármacoasolas DuplicaFA(oTB)conelfármacoasolas. +3 •Compatible DuplicaALTconlosfármacosjuntosdados

almismotiempoenlaprimeraintroducción

DuplicaFA(oTB)conlosfármacosjuntos dadosalmismotiempoenlaprimera introducción

+1

•Negativa IncrementodeALTperomenorqueenlas mismascondicionesparalaprimera administración

IncrementodeFA(oTB)peromenorqueen lasmismascondicionesparalaprimera administración

---2

•Nodadaono interpretable

Otrassituaciones Otrassituaciones 0

ALT

1.600 1.400

1.200

1.000

800

600

400

200

0

0 20 40 60 80 100

Figura3 ValoresdeALT enelmomentodeldiagnósticode

DILI.

(63-402),gammaglutamiltranspeptidasa54,75U/l(10-220) ybilirrubina1,04mg/dl(0,3-3,47).

Cuando se evaluó la causalidad según la escala de CIOMS12_,_se_encontró_un_diagnóstico _de_probabilidad_como posibleenuncaso(4,5%),probableen4casos(18,2%)ymuy probableodefinidaen17deloscasos(77,3%)9_.

Encuantoalagravedad,solo2delosepisodios presenta-roncoagulopatíay,portanto,fueroncalificadosdegraves13_. Se realizó ecografía en 18 pacientes, 3presentaron patróndeesteatosis,2pacientesmostraronhepatomegalia yelrestodelasecografíasnomostróhallazgospatológicos. Laclínicaacompa˜nantealaumentodeenzimashepáticas semuestraenlafigura4.

Conrespectoalaactitud enel tratamientoque deter-minó el episodio de DILI, se decidió reducir la dosis y continuareltratamientoen42delosepisodiosde hepatoto-xicidad(42,8%)yen46(46,9%)ocasionessedecidió suspen-sióntemporaldeltratamientoconreduccióndeladosisenel

13 1

1 4

3

4 ₁

Dolor abdominal

Vómitos

Exantema

Fiebre

Hiporexia

Astenia

Diarrea

Figura4 Síntomasacompa˜nantesalaumentode

transamina-sas.

siguientecicloconelmismofármaco.En7ocasiones(7,1%) seoptóporsuspensióntemporaldeltratamientoconretraso delsiguientecicloqueserealizóconunadosisreducida.Se decidiólainterrupcióntotaldeltratamientoenuncaso.En 3episodiossemantuvounaactitudexpectanteynose modi-ficaronlasdosisdetratamientonilasecuenciadelmismo.

Discusión

Peseaquelahepatotoxicidadporfármacosutilizadosenel tratamientodelcánceresbienconocida,noexistentrabajos enla literatura quehayan analizado losepisodios deDILI en ni˜nos oncológicos de forma estandarizada como se ha realizadoenelpresentetrabajo.

(6)

hepática

inducida

por

quimioterapia

en

ni

˜nos

261

Tabla2 Característicasepidemiológicasyanalíticasdelosenfermos

Caso Sexo Edad Enfermedad debase

N.◦

episodios

Fases tratamiento

Citostático Dosisacumulada (unidadesparaPeg-asp, mgrestodefármacos)

ALTmedia, U/l

Gravedad International normalized ratio

1 Varón 5 LLA 5 Consolidación,mantenimiento MTX 12.935 331 Nograve Normal

2 Varón 4 LLA 3 Consolidación,mantenimiento MTX 9.680 758,3 1grave,3no

graves

1,8

3 Varón 3 LLA 2 Mantenimiento 6-MP 2.790 347 Nograve Normal

4 Varón 5 LLA 3 Mantenimiento MTX+6-MP 19.100+14.332 324,7 Nograve Normal

5 Mujer 3 LLA 4 Inducción,mantenimiento 6-MP 4.120 353,5 Nograve Normal

6 Mujer 4 LLA 4 Consolidación,mantenimiento MTX+6-MP 7.801+3.612 581,7 Nograve Normal

7 Varón 7 LLA 10 BloquesAR,mantenimiento Peg-asp,

tioguanina,6-MP

780 1.583,4, 10.695 523,3 Nograve Normal

8 Mujer 5 LLA 3 Mantenimiento MTX+6-MP 15.700+11.100 732,3 Nograve Normal

9 Varón 4 LLA 2 Mantenimiento MTX+6-MP 13.361+7812 447,5 Nograve Normal

10 Mujer 5 LLA 4 Inducción,reinducción,

mantenimiento

6-MP 2.420 442,25 Nograve Normal

11 Varón 1 LLA 3 Mantenimiento MTX+6-MP 11.100+8.940 340 Nograve Normal

12 Varón 5 LLA 5 Consolidación,intensificación,

mantenimiento

MTX 13.470 597,6 Nograve Normal

13 Mujer 3 LLA 6 Inducción,mantenimiento 6-MP 5.100 829,3 Nograve Normal

14 Mujer 12 LLA 4 Inducción,intensificación,

mantenimiento

MTX 24.860 333,25 Nograve Normal

15 Varón 5 LLA 7 Inducción,intensificación,

mantenimiento

ASP MTX+6-MP

83.200,8.471+18.085 353,7 Nograve Normal

16 Mujer 9 LLA 5 Reinducción,mantenimiento Tioguanina,MTX 462, 22.344 392,8 Nograve Normal

17 Varón 6 LLA 4 Consolidación,intensificación,

mantenimiento

MTX+6-MP 11.370+3641 491,25 1grave,3no

graves

1,7

18 Varón 5 LLA 6 Inducción,mantenimiento 6-MP 13.512 617,8 Nograve Normal

19 Varón 3 Linfoma

linfoblás-tico

7 Mantenimiento MTX+6-MP 13.200+12948 282,7 Nograve Normal

20 Varón 5 LLA 4 Inducción,mantenimiento 6-MP 6.123 354 Nograve Normal

21 Varón 13 Linfoma

linfoblás-tico

4 Reinducción,mantenimiento Tioguanina,

MTX+6-MP

1.344,34.578+16.454 426,5 Nograve Normal

22 Varón 8 Histiocitosis 3 Mantenimiento MTX+6-MP 281+4752 436,3 Nograve Normal

(7)

comúnmenteenestapoblacióndepacientes,la identifica-cióndesuetiologíaesamenudodifícil.Lainmunosupresión, losfenómenosparaneoplásicos,lasenfermedades infeccio-sas,lasmetástasisylapolifarmaciapuedenensombrecerla situación.Sonnecesariosprotocolosestandarizados,como seharealizadoenestetrabajo,paraconocermejorla toxi-cidadhepáticadelaquimioterapia.

Las 2categorías principales de DILI son

intrínsecas/dependientes de la dosis e idiosincrási-cas/independientes de la dosis. La primera se refiere a fármacos que son capaces de causar da˜no hepático de

manera predecible en humanos o en modelos animales

cuando se administran en dosis suficientemente altas. El hecho de que la elevación de transaminasas se haya repetido en el 100% de los enfermos estudiados, a pesar dequeenel95,9%seredujoladosis,induceapensarque los episodios de hepatotoxicidad por quimioterapia son idiosincrásicosy,portanto,independientesdelasdosis.

Comoel diagnóstico deDILIsigue siendodeexclusión, setrata deuno delos trastornosmásdifíciles que deben sermanejados poroncólogospediátricos. Los mecanismos multifactorialesparecen ser la base dela DILI14_._Los fac-toresde riesgo relacionados con el fármaco desempe˜nan un factor importante; metotrexato fue el medicamento implicadoenel 95,9%delosepisodios dehepatotoxicidad observadosenelpresenteestudio.Delosfactoresderiesgo relacionadosconel huésped,losepisodios previos deDILI fueronlosmásimportantesennuestrapoblación,pues,en todosloscasos,seprodujeronnuevosepisodiosal reintro-ducirelfármaco.Otrosfactoresdetipoambientalhansido relacionadostambiénconlahepatotoxicidadenoncología: característicasmetabólicasdelpaciente(p.ej.,obesidad), eltipodedieta,elconsumo dealcohol,café ytabaco,la terapia multimedicamentosa, el estado inmunológicoy el estadonutricional14-16_._El_presente_estudio_no_puede_poner demanifiestoestosfactoresambientalesporelbajonúmero depacientesqueintegranlamuestra.Sonnecesarios estu-diosmulticéntricosampliosparadeterminarlaimportancia delosfactoresambientales.

Despuésdeundesafío positivo,lospacientesque reci-ben beneficios de un medicamento muy crítico para su enfermedad, o incluso para su vida como ocurre en los pacientes oncológicos, sin duda pueden ser considerados para la reexposición a fármacos17_, _como _ocurrió _con _los pacientesanalizados.Estudiosclínicosprospectivos recien-tes, que examinan cientos deeventos de reintroducción, actualmentedefinenunanuevaexposiciónpositiva al

fár-maco como un nivel de ALT de 3-5 × LSN o mayor,

que generalmenteocurre muchomás rápidamenteque la DILI inicial12,14,15_. _La _{reexposición} _a _fármacos _puede _ser apropiadaparamedicamentoscríticos,cuandonohay alter-nativasmássegurasdisponiblesyelbeneficioobjetivodel pacienteexcedesuriesgo16_.

Desde unaperspectiva nosográfica, existe una propen-sión a tratar de distinguir los diversos patrones de da˜no hepático y asociarfármacos específicos con cada patrón. Sin embargo, no siempre es posible hacer tales asocia-ciones.El patrón clínicode hepatotoxicidad puede variar segúnlainteracciónentrelosfactoresdelfármaco(dosis, biodisponibilidad y duración del tratamiento) ylos facto-resdelhuésped(edad,sexoyabsorcióndelfármaco)18_._El presenteestudio nopudoponerde manifiestodiferencias

entreelpatróndeDILIylosdistintosfármacos,puestoque metotrexatointervinoenlamayoríadelosepisodios(95,9%) de hepatotoxicidad, bien de formaaislada (63,3%) o aso-ciadoconmercaptopurina(32,6%).Además,el91,8%delas reaccionesfuerondetipohepatotóxico.Elpatrónmixtofue raro(8,2%),sinhaber detectado ningunareacción detipo colestásico.

Se han utilizado los marcadores tradicionales de daño hepático (ALT, ALP y bilirrubina); no obstante, hay que señalar que, en niños con cáncer, los patrones de daño hepático pueden estar determinados por las condiciones patológicasyeventossubyacentesdescritosenlaliteratura tales comoapoptosis, necrosisynecroptosis, inflamación, estrésoxidativoyactivacióndelsistemainmunitario18_._Son necesarios nuevos biomarcadores de DILI para la detec-cióntempranadehepatotoxicidad,que,además,ayudenal diagnóstico másadecuadoenlas circunstancias queestán presentesenenfermosoncológicos.

Recientemente,sehapublicadoquelaesteatosis hepá-ticapreviapuedeafectaralasusceptibilidadylospatrones deDILI19_._No_se_conoce_la_importancia_que_pueda_tener_este hecho en la población pediátrica en la que la esteatosis hepática constituye la primera causade hipertransamina-semia.

EldiagnósticodeDILIsebasaeneldiagnóstico diferen-cialdeexclusióndeotrasetiologíasplausibles.Enpacientes concáncertratadosmediantetratamientoconterapias anti-cancerosas,laidentificacióndeDILIgraveesespecialmente desafiante, debido a las complejidades de la polifarma-cia anticancerosa y a que los mecanismos por los cuales lasterapiasanticancerígenaspuedencausarda˜nohepático en individuos susceptibles noson todavía completamente conocidos20-22_._Este_hecho_condicionó_que_no_hayan_podido ser incluidos en el registro otros ni˜nos oncológicos con aumentodetransaminasasperosinquelaescaladeCIOMS losclasificaracomoposibleDILIalperderpesola probabili-dadporlaenfermedadsubyacenteylosrigurososcriterios deselección.

Apesardequesehanestablecidoloscriteriospara estan-darizarla lesiónhepática,lasmodificacionesdeladosis a menudosebasaneneljuicioclínicoempírico.Porlotanto, esesencial unacomprensión exhaustiva delas manifesta-cioneshepatotóxicasdelosagentesquimioterapéuticosmás comunes20_._En_el_presente_estudio,_el_clínico_encargado_de tratamiento decidió, en la mayoría de los casos (95,9%), la reduccióndela dosis delfármaco, biencontinuando la cadenciadetratamientooretrasandolapautasiguiente.En elmomentoactual,noexistenpautasestablecidasparala decisióndelamedidaterapéuticamáscorrectaantela apa-ricióndeunepisodiodeDILI.Losoncólogosqueintervinieron eneltratamientodelosni˜nosdelpresentetrabajo decidie-ronconductasterapéuticasdistintasantela hipertransami-nasemiadetectada(conductaexpectante,mantenerdosisy retrasarelcicloposterior,disminucióndedosisoretrasodel cicloposterior,fundamentalmente);noexistió,puescriterio estandarizado.

Latasade reintroducciónpositiva del100% hace

reco-mendar una reintroducción controlada y prudente de

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enzimashepáticasdurantelosperíodos dealtoriesgo.No consideramos la posibilidad de interrupción definitiva del fármacoquehaprovocadounepisodiodeDILIportratarse demedicamentoscríticos,sinqueexistanalternativas segu-ras disponibles, de manera que el beneficio objetivo del pacienteexcedesuriesgo.

Financiación

El presente estudio ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (números de contrato: PI12 / 00378, SAS-PI-0239/2012, AC-0073-2013). CIBEREHD es financiadopor el Institutode SaludCarlos III. Las fuentes de financiamiento no tuvieron participación en el dise˜no del estudio; en la recopilación, análisis e interpretación dedatos; enlaredacción delinformeo enladecisión de enviarelmanuscritoparasupublicación.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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