Sndrome de Melkersson Rosenthal: consideraciones sobre su real posicin nosolgica

Síndrome de Melkersson-Rosenthal:

consideraciones sobre su real posición nosológica

Melkersson-Rosenthal syndrome

*Dr. Enrique Hernández Pérez, **Dr. Juan Carlos Sánz Otero, ***Dr. Hassan Abbas Khawaja

*Director, Centro de Dermatología y Cirugía Cosmética (CDCC), San Salvador ** Del Curso de Cirugía Dermatológica y Cosmética (CDCC)

***Director, Center for Dermatology and Cosmetic Surgery, Lahore, Pakistan

a b s t r a C t

Melkersson-Rosenthal Syndrome (MRS) is a rare disorder of un-known etiology, whose main features are recurrent oro-facial edema, peripheral recurrent facial paralysis, and lingua plicata. Sarcoidnon-caseating granulomas are the main histological fea-ture. We present herein a typical case of this syndrome in a 37 year-old man, we propose a therapeutical possibility, rise some hypothesis in connection with its nosological position. Which are the real relationships with other granulomatous gastroin-testinal conditions?

K

:

r e s u M e n

El Síndrome de Melkersson-Rosenthal (SMR) es un trastorno raro, de etiología desconocida. Sus principales características son: edema orofacial recurrente, parálisis facial periférica reci-divante y lingua plicata. El hallazgo más importante a la biopsia es la presencia de granulomas no caseificados. Presentamos un caso de SMR en un hombre de 37 años, planteando sugerencias terapéuticas e hipótesis sobre su posición nosológica. ¿Se trata de una auténtica entidad nosológica o es parte de un síndrome complejo?

P

:

Enrique Hernández Pérez n [email protected]

Villavicencio Plaza, 3a _{Planta, Clínicas 3-1 y 3-2, Paseo Escalón y 99 Avenida Norte, San Salvador. Tel (503) 2264 2240} Hassan Abbas Khawaja n [email protected]

CORRESPONDENCIA

Introducción

En 1928, Melkersson reportó el caso de un hombre de 35 años que sufría de edema y parálisis facial y sugirió una posible relación entre ambas entidades.1 _{En 1931,} Ro-senthal agregó el componente de la lingua plicata.2 _Desde 1940, la tríada ha sido conocida como Síndrome de Me-lkersson-Rosenthal (SMR).3,4

Las exacerbaciones y remisiones son de frecuente ob-servación. Cuando plenamente desarrollado, el síndrome consta de las siguientes características: 1) edema oro facial, mostrando labios edematizados; usualmente el edema no es pruriginoso, pero sí firme y ahulado al tacto, de colora-ción violácea o grisácea. Tal edema suele observarse, con iguales características, en el resto de la cara; 2) parálisis periférica facial recurrente, indistinguible de una

paráli-sis de Bell; 3) lingua plicata, observada entre un tercio y la mitad de los pacientes.

Esta tríada clásica no se observa en todos los casos, por lo que el diagnóstico a veces se vuelve difícil.5

Reporte del caso

teína C reactiva, la eritrosedimentación, los exámenes ge-nerales de orina y heces, incluida sangre oculta, así como el resto de exámenes generales estuvieron todos dentro de los límites normales. Los rayos X del tórax fueron tam-bién normales.

Una biopsia punch de 5 mm del bermellón tomada del labio inferior mostró una dermatitis espongiótica con in-tenso edema del corion. El hallazgo más importante, sin embargo, fue la presencia de granulomas no caseifican-tes con abundancaseifican-tes células gigancaseifican-tes, tanto de Langerhans como de cuerpo extraño, rodeados por abundantes lin-focitos y escasos histiocitos. No se observaron parásitos ni partículas extrañas al analizar las biopsias con H & E, PAS, Gomori-Grocott, Fite Faraco, o bajo la luz po-larizada. El diagnóstico que se hizo fue de una queilitis granulomatosa consistente con el diagnóstico de SMR (fotografías 4 y 5).

no especificados de la lengua (¿fisuras?) que le duraron por más de un año. Para su enfermedad actual, otro mé-dico le practicó infiltración local con corticoides, pero le explicó que no tenía un diagnóstico para su condición.

En el examen físico observamos a un hombre en la cuarta década de la vida, más bien obeso, con un edema firme de color rojo violáceo en la hemicara derecha, labio inferior y barbilla del mismo lado. El edema era ahulado al tacto (fotografías 1 a 3). La glicemia en ayunas, el re-cuento total de hematíes, leucocitos y plaquetas, la

pro-Fotografía 1. El labio y el lado adyacente de la cara se aprecian

hinchados y eritematosos.

Fotografía 2. Compromiso del labio inferior: edema y coloración violácea.

Sensa-ción “ahulada” a la palpaSensa-ción.

Fotografía 3. Granulomas no caseificantes y vasos sanguíneos ampliamente

dilata-dos. La inflamación alcanza hasta las capas inferiores del corion (H & E, 10 X).

Fotografía 4. Células gigantes en medio de granulomas no

aparecer y desaparecer, y cada ataque persiste días o años. Las crisis pueden acompañarse de fiebre, o bien de sín-tomas constitucionales leves. El signo más temprano del síndrome es un edema difuso de aparición súbita, ocasio-nalmente nodular, en la cara o los labios. El labio superior es el más frecuentemente comprometido, y al tacto puede sentirse blando, firme o nodular. En ocasiones puede te-ner una consistencia auténticamente ahulada. Cuando se establece la cronicidad, el labio aparece fisurado, desca-mativo y violáceo. A veces se vuelve doloroso y adquiere una consistencia elástica, pero puede ser extremadamente firme. El edema puede disminuir lentamente, con el paso del tiempo. En la mitad de los pacientes hay aumento de volumen de los ganglios regionales.

La lingua plicata aparece en 20-40% de los pacientes. La sensibilidad a los sabores y la producción de saliva pue-den estar disminuidas.

Se puede asociar con parálisis de los nervios craneales, más comúnmente del facial. La parálisis facial es del tipo de neurona motora inferior y ocurre en alrededor de 30% de los pacientes. Puede preceder los ataques de edema por meses o años, pero generalmente se desarrolla des-pués. Puede ser intermitente al principio, pero posterior-mente se vuelve permanente. Tal parálisis puede ser uni o bilateral, parcial, o bien total. A menudo otros nervios craneales pueden ser afectados, incluidos el olfativo, au-ditivo, hipogloso, o glosofaríngeo.10-12

La etiología del síndrome es desconocida, aunque se han postulado varias hipótesis. Una predisposición ge-nética puede ocurrir.13 _{La enfermedad de Crohn (EC), la} sarcoidosis, y la granulomatosis oro-facial (GOF) pueden presentar un cuadro clínico similar, incluso con hallaz-gos histológicos idénticos. La dieta y otros antígenos han sido postulados como la causa más común vinculada con la granulomatosis oro-facial,14 _{así como trauma, picaduras} de insectos, mucocele, tumores submucosos, síndrome de Ascher y erisipela.15 _{Debido a que, en algunos casos, el} herpes simple oro-facial puede preceder al primer epi-sodio de Síndrome de Melkersson-Rosenthal, que existe una posible vinculación con la parálisis facial periférica, se ha postulado un posible papel etiológico del herpes vi-rus.15 _{La queilitis granulomatosa aislada se conoce como} QG de Miescher.16

El diagnóstico diferencial debe hacerse con el angio-edema adquirido, el angioangio-edema hereditario, la enfer-medad de Hansen, la sarcoidosis, los abscesos dentales, trauma, EC, GOF, y linfomas. Lógicamente, la biopsia es fundamental. Cuando el síndrome está plenamente de-sarrollado, el diagnóstico es relativamente sencillo. La enzima sérica convertidora de angiotensina puede ayudar El tratamiento se inició con dapsona 50 mg/día, más

colchicina 0,5 mg dos veces/día. No se usaron corticoi-des debido a la diabetes del paciente. Como tenía que partir hacia Estados Unidos, lo vimos nuevamente a los diez días de iniciado el tratamiento, el día anterior a su partida. Para nuestra sorpresa, su condición había mejo-rado en al menos 70%. El paciente estaba muy contento con los resultados, pero rehusó que le hiciéramos nuevas fotografías.

Discusión y comentarios

Al revisar nuestros archivos, encontramos otros cuatro casos de SMR estudiados en los últimos 10 años. En tres de ellos hubo asociación entre queilitis granulomatosa (QG) y parálisis facial periférica recurrente. Sólo en uno la tríada estuvo completa, incluyendo la lingua plicata. Adi-cionalmente, este paciente desarrolló una vasculitis leu-cocitoclástica, de la que sólo fuimos capaces de mostrar componente cutáneo, sin etiología específica. Todos los pacientes habían sido varones, entre 16 y 49 años de edad. El más joven fue el paciente de la vasculitis. Aparte de los hallazgos granulomatosos a la biopsia, todos los de-más exámenes de laboratorio fueron normales. En nin-guno se encontraron signos o síntomas gastrointestinales. El tratamiento se hizo con corticoesteroides en dos ca-sos, mejorando solamente el de la vasculitis. En los otros dos combinamos dapsona más colchicina. Estos pacien-tes mejoraron en 2 a 3 semanas, pero finalmente todos se perdieron para su seguimiento.

La queilitis granulomatosa aparece como una inflama-ción no dolorosa de uno o ambos labios.6-9 Característica-mente, los primeros episodios duran solo pocas horas o días. Después de varias recurrencias, el edema puede au-mentar, volviéndose persistente. Las recurrencias pueden

Fotografía 5. SMR: en este paciente la tríada clásica estuvo presente.

Aparte de lo anterior, es bien conocido su uso como mo-dulador de la respuesta inmune. Su mecanismo de acción es inhibir la polimerización de los microtúbulos, afectan-do la expresión de los genes, la diferenciación y prolifera-ción de múltiples tipos celulares. Aun más: incrementa el adenosin monofosfato cíclico de los leucocitos (cAMP), modulando la adhesión de la expresión de las proteínas y su organización funcional.29 _{Los buenos resultados} ob-tenidos con la combinación colchicina-dapsona en dos pacientes previos (aparte de nuestro caso principal) pa-recieron promisorios. Sin embargo, el reducido número de pacientes, así como el corto periodo de evaluación y seguimiento, solo nos autorizan para mencionarlo.

Comprendemos que, en relación con la terapia, este es un reporte meramente anecdótico y únicamente constitu-ye una atenta invitación para que otros colegas lo ensaconstitu-yen en sus propios casos.

Un concepto unificante

La queilitis granulomatosa y el síndrome de Melkersson-Rosenthal son enfermedades raras y benignas. Debido a su carácter granulomatoso, se ha sugerido una posible re-lación con la enfermedad de Crohn.26 _{Una conexión entre} QG y EC parece muy atractiva.30, 31, 32 _{La EC se caracteriza} por una inflamación crónica de todo el intestino, más co-múnmente el ileon distal y el colon, en cuya patogénesis se mencionan microorganismos luminales;33 _{la ruptura} del equilibrio entre las así llamadas bacterias intestinales “protectoras” versus “nocivas” (“disbiosis”),34 _{así como} au-tofagia celular.35

Tanto la EC como la Colitis Ulcerativa son enferme-dades inflamatorias crónicas debidas a una respuesta inmune inapropiada hacia antígenos microbianos de mi-croorganismos comensales en individuos genéticamente susceptibles. Esa respuesta inapropiada la promueven factores ambientales. Ambas enfermedades se manifies-tan primariamente en el tracto gastrointestinal, pero ob-viamente pueden afectar otros órganos del cuerpo.36 _La EC es un trastorno multisistémico, con potencial para ma-nifestaciones sistémicas y extraintestinales.37 _{La conexión} entre ambas enfermedades amerita ser cuidadosamente investigada.

El término granulomatosis orofacial (GOF) se aplica a lesiones orales simulando EC del intestino, pero sin le-siones demostrables en ese nivel.38 _{La GOF se considera} como una enfermedad rara y su nomenclatura ha sido de-batida por largo tiempo.38 _{Las lesiones de granulomatosis} oral se pueden hallar en tuberculosis, EC, sarcoidosis, y como resultado de una reacción tisular a cuerpo extraño. A decir verdad, hay un considerable traslape clínico e a excluir la sarcoidosis. La prueba de la tuberculina,

in-dicando inmunidad retardada, es negativo en 80% de los casos.17 _{Los patch tests pueden excluir reacciones a metales,} aditivos en alimentos, u otros antígenos orales. Las en-doscopías, estudios por imágenes y biopsias del tubo di-gestivo pueden practicarse investigando EC.18 _Las radio-grafías del tórax y tomoradio-grafías con emisión de positrones pueden ser útiles si se investiga sarcoidosis.19 _{La prueba} de Kveim-Siltzbach, usada durante muchos años para el diagnóstico de sarcoidosis, se utiliza mucho menos aho-ra.20 _{La sarcoidosis también se presenta como una} “para-doja inmunológica”; a pesar de intensa inflamación local, puede ocurrir anergia, como lo indica la supresión de la respuesta inmune a la tuberculina.20 _{Para descartar} absce-sos dentales crónicos, se usan rayos X panorámicos.21

Las modalidades terapéuticas propuestas han sido múltiples, incluidas la simple compresión por varias ho-ras al día, o los corticoides intralesionales.22 _{De manera} anecdótica, se han mencionado los AINES, los estabiliza-dores de mastocitos, la clofazimina,23 _{hidroxicloroquinas,} talidomida, tetraciclinas,24 _dapsona,25 _{metotrexato, e} in-fliximab.26 _{La cirugía extensa y la radioterapia también se} han reportado. Sin embargo, la cirugía sola parecería ser relativamente inútil.27 _{La queiloplastía de reducción, más} triamcinolona intralesional y tetraciclinas orales podrían ofrecer mejores resultados.27 _{Al estudiar 14 casos recientes} de SMR, Ratzinger, Sepp, Vogetseder y Tilg,26 encontra-ron que EC había sido diagnosticada previamente, simul-táneamente o subsecuentemente en 4 de ellos. En 6 casos hubo síntomas gastrointestinales menores, aun cuando no pudieron detectar ningún signo de enfermedad intesti-nal inflamatoria usando endoscopía por cápsula. Nueve pacientes recibieron clofazimina y ocho respondieron al tratamiento (4 respuestas completas, 3 parciales). Sin em-bargo, se requirió tratamiento a largo plazo, con frecuen-tes agravaciones. Dos pacienfrecuen-tes fueron tratados satisfacto-riamente con infliximab. La metilprednisolona sistémica no tuvo ningún resultado en 2 casos.26

Nuestro tratamiento

de los fluidos, o pruebas hematológicas, la sarcoidosis queda como un diagnóstico de exclusión.39 _{Aunque raro,} se ha notado compromiso oral en varios casos reportados de sarcoidosis. En un reporte reciente, los autores encon-traron neuropatía del trigémino, tumefacción de las glán-dulas salivares y lacrimales, inflamación de las parótidas, xerostomía, inflamación gingival, e inflamación de los labios y el paladar.20 _{Este último hallazgo es interesante} en relación con nuestra presente discusión.

El sistema nervioso central se afecta en más de 25% de los pacientes que llegan a la autopsia, pero solo 10% de todos los pacientes con sarcoidosis presentan síntomas neurológicos.39 _{De acuerdo con Gatti,}20 _{tal compromiso} puede variar de 5% a 25%. Las parálisis de los nervios cráneo-faciales son los problemas más comunes. El com-promiso neurológico precede al diagnóstico de sarcoido-sis hasta en 74%, y puede ser la única manifestación en 10-17% de pacientes con neurosarcoidosis.26

Hasta este momento hemos revisado un número de condiciones cuyo único nexo común es el hallazgo, a la histología, de granulomas no caseificantes. El síndrome de Melkersson-Rosenthal es la enfermedad que detonó nuestra investigación sobre las interrelaciones entre to-das ellas. Si nosotros ubicamos el SMR como un proceso monosintomático u oligosintomático, con expresión in-completa de estos síntomas –como ha sido sugerido por Ziem, Pfroemmer, Goerdt, Orfanos, et al.–,15 _{¿por qué} no aceptar, entonces, que la llamada GOF e incluso la sarcoidosis pueden ser consideradas como parte de un mismo espectro? Todas ellas comparten características similares, como granulomas, compromiso orofacial, pará-lisis de los nervios craneales, compromiso multiorgánico, y frecuente afectación intestinal, entre otras. Todas pue-den, a su vez, ser oligo o multisintomáticas, y ninguna tiene una etiología unánimemente aceptada. ¿Sería, por consiguiente, plausible aceptar que el SMR puede repre-sentar solo una parte de un continuum y que, en la mayoría de los casos, no estamos percibiendo más que la punta de un iceberg? Pensar en un iceberg ciertamente no nos per-mite necesariamente ver la masa entera. En tal caso, ¿no será la sarcoidosis la máxima expresión, y las otras solo manifestaciones localizadas y posiblemente aisladas de una misma enfermedad? (Figura 1). Por otra parte, ¿pue-de la GOF resistir el escrutinio científico necesario para ser aceptada como una entidad separada? Todo ello ame-rita una confirmación científica estricta.

Conclusión

La granulomatosis orofacial debe ser eliminada como una entidad real y considerada únicamente como un sig-histológico entre las diferentes enfermedades

granulo-matosas.38 _{En la práctica, sin embargo, el término GOF se} usa para denominar a todas aquellas condiciones granu-lomatosas restringidas a los tejidos orales. Recientemen-te, se ha suscitado la duda de si la GOF es realmente la manifestación de una enfermedad intestinal inflamatoria específica y separada. Si las enfermedades granulomato-sas específicas pueden ser excluidas, algunos de los casos restantes de GOF podrían caer en la categoría de mani-festaciones orales de EC, previas a la enfermedad plena-mente desarrollada.38

De acuerdo con Tilakaratne,38 _{el término} granuloma-tosis orofacial idiopática debería ser aplicado a los casos restringidos a la región oral, sin ninguna enfermedad granulomatosa conocida identificable, y el diagnóstico no se debería cambiar hasta que el paciente no desarrolle las manifestaciones sistémicas de una condición granuloma-tosa específica.

La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sis-témica, de etiología desconocida, que afecta a múltiples órganos. Se caracteriza por la presencia de granulomas no caseificantes y, si bien cualquier órgano puede ser afec-tado, los ganglios linfáticos y los pulmones son los sitios más comunes. Los granulomas sarcoídicos no poseen ca-racterísticas histológicas únicas que los hagan diferentes de otros granulomas. Son esenciales las tinciones para bacilos ácido resistentes y para hongos, los cultivos para dichos organismos,20 _{y la investigación de cuerpos} extra-ños. Sin un diagnóstico definitivo por imágenes, análisis

Figura 1. La sarcoidosis puede aparecer bajo la forma de enfermedad de Crohn o

síndrome de Melkersson-Rosenthal. Este último puede aparecer con las caracte-rísticas de lingua plicata, granulomatosis oro-facial, parálisis facial, o queilitis granulo-matosa. Un mismo proceso básico bajo diferentes presentaciones clínicas. Distintas gradaciones dentro del mismo espectro.

SARCOIDOSIS

EC

SMR

LP

GOF

PF

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