ESPA ˜NA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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86 N´umero de solicitud europea: 96945354.7 k
86 Fecha de presentaci´on : 15.10.96 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 857 065 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 12.08.98
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54 T´ıtulo: Empleo de 2-amino-4-(4-fluorobencilamino)-1-etoxicarbonilaminobencenos para la profilaxis y el tratamiento de las secuelas de la disminuci´on aguda y cr´onica del riego sangu´ıneo cerebral, as´ı como de afecciones neurodegenerativas.
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30 Prioridad: 26.10.95 DE 195 39 861 k
73 Titular/es: ASTA Medica Aktiengesellschaft An der Pikardie 10
D-01277 Dresden, DE
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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.08.99
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72 Inventor/es: Rostock, Angelika; Tober, Christine;
Rundfeldt, Chris y Bartsch, Reni
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.08.99
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74 Agente: Elzaburu M´arquez, Alberto
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de2
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION
Empleo de 2-amino-4-(4-fluorobencilamino)-1-etoxicarbonilaminobencenos para la profilaxis y el tra-tamiento de las secuelas de la disminuci´on aguda y cr´onica del riego sangu´ıneo cerebral, as´ı como de afecciones neurogenerativas.
La invenci´on se refiere al empleo de 2-amino-4-(4-fluorobencilamino)-1-etoxicarbonilaminobenceno de la f´ormula I
o sus sales farmac´euticamente utilizables para la preparaci´on de medicamentos para la profilaxis y el tratamiento de las secuelas de la disminuci´on aguda y cr´onica del riego sangu´ıneo cerebral y de afecciones neurodegenerativas.
El compuesto I se encuentra en desarrollo como anticonvulsivo. Presenta un amplio espectro de acci´on frente a diferentes convulsiones producidas experimentalmente y en modelos gen´eticos con animales. La actividad en el animal es m´as elevada que la de muchos anticonvulsivos introducidos. Adem´as, se han descrito efectos relajantes de los m´usculos, reductores de la fiebre y analg´esicos (documento DE 42 00 259).
Un problema de muchos anticonvulsivos introducidos, ante todo de las sustancias reforzadoras de GABA, tales como fenobarbital, diazepam y clonazepam, pero tambi´en fenito´ına, un bloqueador del ca-nal del sodio, es su influencia negativa sobre la capacidad mental. Por el refuerzo de la inhibici´on en el cerebro se produce, junto al efecto anticonvulsivo, tambi´en una sedaci´on central, que reducen la capacidad de recepci´on de los pacientes.
Estos anticonvulsivos, adem´as, no tienen acci´on neuroprotectora ni en el experimento con animales ni en pacientes. Las secuelas de una disminuci´on del riego sangu´ıneo cerebral, tal como la que se presenta, por ejemplo, en caso de apoplej´ıa, no se aten´uan.
En el ataque epil´eptico se produce tambi´en una reducci´on del suministro de las zonas afectadas del cerebro que, sin embargo, no ha de atribuirse a una reducci´on del riego sangu´ıneo, sino a la fuerte acti-vaci´on celular, por lo que se provocan da˜nos en las reservas y ya no es suficiente la aportaci´on.
Por lo tanto, es deseable un anticonvulsivo que despliegue una acci´on neuroprotectora en el cerebro da˜nado.
Una acci´on neuroprotectora es tambi´en necesaria para la terapia de otras afecciones neurodegenera-tivas. Entre ´estas han de contarse, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la esclerosis m´ultiple, la encefalopat´ıa inducida por el SIDA y otras encefalopat´ıas condicionadas por la infecci´on que se deben a virus de la rub´eola, virus del herpes, borreliosis y por agentes pat´ogenos desconocidos, la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, la esclerosis lateral amiotr´ofica (ELA), la enfermedad de Parkinson, las neurodegeneraciones inducidas por traumas y los estados de sobreexcitacion neuronal tales como en la privaci´on de medicamentos o por intoxicaciones, as´ı como afecciones neurodegenerativas del sistema nervioso perif´erico, tales como polineuropat´ıas y polineuritis.
Para el tratamiento de la disminuci´on del riego sangu´ıneo cerebral y de la apoplej´ıa se siguen en la actualidad varias estrategias. Pueden emplearse profil´acticamente medicamentos que inhiben la for-maci´on de trombos y aumentan las propiedades de flujo de la sangre, tales como el ´acido acetilsalic´ılico. Un tratamiento de este tipo, sin embargo, presenta s´olo una acci´on puramente profil´actica, con ´el no es posible una terapia.
Cuando se presenta una disminuci´on cr´onica del riego sangu´ıneo cerebral pasan a emplearse medica-mentos que poseen acci´on vasodilatadora, tales como los antagonistas del calcio.
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Para la terapia de la apoplej´ıa como disminuci´on aguda del riego sangu´ıneo pueden emplearse tambi´en preparados que tienen acci´on trombol´ıtica para eliminar una eventual oclusi´on vascular. Sin embargo, ´
estos s´olo pueden emplearse si est´a inequ´ıvocamente explicado, en minuciosas investigaciones, que la apo-plej´ıa no se debe a hemorragia cerebral alguna. En la experimentaci´on cl´ınica de la terapia de la apoplej´ıa se encuentran preparados de acci´on antagonista de NMDA que inhiben directamente la supraactivaci´on de las c´elulas con suministro reducido. Sin embargo, estas sustancias presentan un elevado potencial de efectos secundarios. Por tanto, desde el punto de vista actual, s´olo pueden emplearse bajo cuidados intensivos despu´es de un diagn´ostico inequ´ıvoco. Adem´as, los antagonistas de NMDA presentan una acci´on negativa sobre la capacidad de aprendizaje por la inhibici´on de la plasticidad del cerebro. Un empleo profil´actico de estos preparados parece por tanto excluido desde el punto de vista actual, a pesar de la buena acci´on profil´actica en experimentos con animales.
Es cometido de la presente invenci´on poner a disposici´on un medicamento con buenas propiedades neuro-protectoras y un peque˜no potencial de efectos secundarios para la profilaxis y el tratamiento de la apoplej´ıa, de la disminuci´on del riego sangu´ıneo cerebral y otros estados que provocan da˜nos en las c´elulas nerviosas.
De modo sorprendente, se ha encontrado ahora que el compuesto I presenta importantes efectos neu-roprotectores en experimentos con animales.
Con ello se abren posibilidades completamente nuevas para la profilaxis y el tratamiento de las se-cuelas de la disminuci´on aguda y cr´onica del riego sangu´ıneo cerebral, especialmente de la apoplej´ıa, as´ı como para las afecciones neurodegenerativas.
Investigaciones farmacol´ogicas:
Objeto de la investigaci´on con el compuesto I en modelos para la capacidad de aprendizaje y neu-roprotecci´on era valorar la posible modificaci´on de estos par´ametros, puesto que el compuesto I, entre otros, despliega una acci´on GABA-´ergica. Puesto que el paciente de epilepsia por los repetidos ataques a menudo padece ya de un d´eficit en su capacidad de aprendizaje, se realizaron estos ensayos en animales, a los que se hab´ıa puesto un factor amn´esico que, por tanto, estaban disminuidos en su capacidad de aprendizaje. Para ello, los animales se trataron repetidamente con electrochoque o se expusieron a una privaci´on de alcohol; para valorar la acci´on directa neuroprotectora se provoc´o en los animales una dismi-nuci´on cr´onica del riego sangu´ıneo cerebral mediante ligadura de vasos sangu´ıneos aferentes. Todas estas lesiones conducen a una reducci´on de la capacidad de aprendizaje, lo que ha de valorarse como indicador de una lesi´on de las c´elulas nerviosas. En estos modelos no presentan efectos positivos los medicamentos reforzadores de GABA de acci´on antiepil´eptica, tales como diazepam y los bloqueadores del canal del sodio tales como fenito´ına, en dosificaciones m´as elevadas pueden incluso aparecer efectos negativos sobre la capacidad de aprendizaje.
Modelos de investigaci´on:
Lesi´on de la capacidad de aprendizaje por limitaci´on del riego sangu´ıneo del cerebro
En este modelo se ligan a ratas bajo narcosis una de las arterias del cuello (car´otidas). Los anima-les despiertan de la narcosis y presentan despu´es una limitaci´on de la capacidad de aprendizaje. ´Esta se determin´o por medio del ensayo de salto a la barra. En estos ensayos los animales deben aprender a esquivar un ligero choque el´ectrico en el pie, que se les anuncia previamente por una se˜nal ac´ustica, mediante un salto a una barra que cuelga verticalmente sobre el suelo.
La capacidad de aprendizaje de los animales se mide con la proporci´on porcentual de las reacciones condicionadas (salto a la barra durante la fase de la se˜nal ac´ustica).
Los animales no tratados y los operados aparentemente (sometidos a narcosis y liberados los vasos, pero sin efectuar ligadura alguna) aprenden muy r´apidamente la relaci´on entre la se˜nal ac´ustica y el desagradable choque en el pie que sigue a la misma. Despu´es de 4 d´ıas de ensayo con 10 exposiciones diarias, los animales reaccionan casi a cada se˜nal sonora con un salto a la barra vertical.
Por la ligadura de la car´otida izquierda se reduce esta capacidad de aprendizaje aproximadamente a la mitad.
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de ensayo, a pesar de la lesi´on existente por la ligadura, aprend´ıan de forma inesperada precisamente tan bien, con tendencia incluso a mejor, que los animales no operados. Sin embargo, si los animales se trataban previamente con diazepam (0,3 mg/kg i. p. 1 hora antes de cada fase de ensayo), entonces permanec´ıa la capacidad de aprendizaje igual de mala que la de los animales lesionados y no tratados.
Lo mismo es v´alido para un tratamiento con el anticonvulsivo fenito´ına (3 y 10 mg/kg), la capacidad de aprendizaje no pod´ıa mejorarse.
Una mejora de la capacidad de aprendizaje a pesar de la disminuci´on existente del riego sangu´ıneo ha de verse como indicador de una acci´on protectora de las c´elulas, puesto que s´olo son capaces de aprender las c´elulas nerviosas con capacidad funcional completa.
Es de esperar, pues, que el compuesto I ejerza una acci´on protectora de las c´elulas, por ejemplo en la zona l´ımite de un infarto, donde tambi´en se presenta una disminuci´on del riego sangu´ıneo, o sobre c´elulas da˜nadas que admiten una relativa carencia de energ´ıa. Por ello, deb´ıa permanecer menor el volumen del infarto y, con ello, las lesiones, y hacerse posible la supervivencia de c´elulas fuertemente da˜nadas.
TABLA 1
N´umero de las reacciones condicionadas en % en el salto a la barra despu´es de lesi´on por ligadura de la car´otida izquierda Ligadura car´otida izquierda 1er d´ıa 2◦ d´ıa 3er d´ıa 4◦ d´ıa
Compuesto I 2 mg/kg 20±2,6 59±7,7∗ 64±9,1∗ 70±6,5∗∗ Control-ligadura 16±2,2 30±3,7++ 36±3,1++ 39±3,8++ Control-ligadura aparente 18±2,0 55±6,9 59±5,9 62±5,9 Diazepam 0,3 mg/kg 9±1,8 37±4,2∗ 38±5,1 44±5,0 Control-ligadura 13±3,0+ 30±2,1++ 37±2,6++ 38±3,6++ Control-ligadura aparente 21±2,3 52±5,1 64±4,8 71±3,8 Fenito´ına 10 mg/kg 13±2,1 38±4,2 45±5,6 48±4,4∗ Fenito´ına 3 mg/kg 14±1,6 38±3,6 39±4,1 42±4,7 Control-ligadura 13±3,0+ 30±2,1++ 37±2,6++ 38±3,6++ Control-ligadura aparente 21±2,3 52±5,1 64±4,8 71±3,8
Las direrencias significativas entre el grupo de control aparentemente operado y el grupo de control con ligadura (ensayo t) est´an marcadas con
+ p<0,05 y ++ p<0,01
Las diferencias significativas entre el grupo de control con ligadura y el grupo tratado est´an carac-terizadas con
∗ p<0,05 y ∗∗ p<0,01
El compuesto I no s´olo presentaba en este modelo una extraordinaria acci´on, tambi´en la disminuci´on de la capacidad de aprendizaje provocada por la repetida aplicaci´on de electrochoques pod´ıa reducirse por un tratamiento previo con 2 mg/kg el compuesto I una hora antes del ensayo.
Mientras que al 4◦ d´ıa de ensayo los animales de ensayo lesionados mostraban s´olo 32 ± 2,9 % de reacciones condicionadas, los animales tratados pod´ıan realizar correctamente 45± 4,5 % de reacciones condicionadas. Este efecto tambi´en era detectable despu´es de un tiempo de tratamiento previo de 2 horas. La proporci´on de las reacciones condicionadas subi´o aqu´ı desde 35± 3,7 % en el grupo de control a 52± 3,9 % en el grupo tratado.
Tambi´en la disminuci´on de la capacidad de aprendizaje pudo modificarse positivamente por privaci´on de alcohol.
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El compuesto I puede emplearse por tanto como principio activo altamente espec´ıfico para el trata-miento de las secuelas de la disminuci´on aguda y cr´onica del riego sangu´ıneo cerebral, especialmente de la apoplej´ıa, as´ı como en todos los estados durante la provocaci´on de da˜nos en las c´elulas nerviosas y despu´es de la misma.
En virtud de los escasos efectos secundarios de la sustancia en el experimento con los animales puede emplearse el compuesto I tambi´en para la profilaxis de las afecciones y estados antes citados.
El compuesto I est´a estructuralmente relacionado con flupirtina, un analg´esico central introducido cl´ınicamente. Mientras que en el caso de la flupirtina se encontr´o una acci´on antagonista de NMDA (documento WO 95/05175), pudo excluirse una acci´on de este tipo para el compuesto I en experimentos in vitro.
No se ha encontrado ni afinidad para los diferentes puntos de uni´on del receptor de NMDA ni una influencia directa de la corriente desencadenada por NMDA.
Al investigar en profundidad la acci´on analg´esica central del compuesto I en el ensayo de placa ca-liente, pudo excluirse, al contrario que para flupirtina, una acci´on analg´esica central, tal como la que se detect´o en el ensayo de placa caliente con ratones para la flupirtina con una dosis eficaz media de 30 mg/kg.
Los antagonistas de NMDA pueden provocar graves trastornos psic´oticos, tales como ataxia con fen´omenos estereot´ıpicos.
Son conocidos el compuesto I y el procedimiento para su preparaci´on (documento DE 42 00 259). El compuesto puede transformarse, de forma conocida, en las formulaciones habituales, tales como tabletas, c´apsulas, grageas, p´ıldoras, granulados, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, con em-pleo de veh´ıculos y/o coadyuvantes inertes, no t´oxicos y farmac´euticamente apropiados.
En este caso, la dosis diaria del compuesto I deb´ıa ascender por v´ıa oral o parenteral a 50-500 mg. En caso necesario puede desviarse de las citadas cantidades y ciertamente en relaci´on con el peso corporal y la clase especial de la v´ıa de aplicaci´on.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES 1. Empleo del compuesto I
o sus sales farmac´euticamente utilizables para la preparaci´on de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de las secuelas de la disminuci´on cr´onica del riego sangu´ıneo cerebral, especialmente de la apoplej´ıa.
2. Empleo de los compestos de la f´ormula I para la preparaci´on de medicamentos para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas.
3. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medi-camentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
4. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medi-camentos para el tratamiento de la corea de Huntington.
5. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medi-camentos para el tratamiento de la esclerosis m´ultiple.
6. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medi-camentos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotr´ofica.
7. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medica-mentos para el tratamiento de la encefalopat´ıa inducida por el SIDA y otras encefalopat´ıas condicionadas por infecci´on que son provocadas por virus de la rub´eola, virus del herpes, borreliosis y por agentes pat´ogenos desconocidos.
8. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medi-camentos para el tratamiento de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
9. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medi-camentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
10. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medi-camentos para el tratamiento de neurodegeneraciones inducidas por traumas y estados de sobreexcitaci´on neuronal tales como en la privaci´on de medicamentos o por intoxicaciones.
11. Empleo de los compuestos de la f´ormula I seg´un la reivindicaci´on 2, para la preparaci´on de medi-camentos para el tratamiento de las afecciones neurodegenerativas del sistema nervioso perif´erico, tales como polineuropat´ıas y polineuritis.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
