Diarrea asociada a
Clostridium
difficile
Diagnóstico, Tratamiento y
Prevención
Dr. Roberto Olivares C. Sección Infectología Departamento de Medicina
Hospital Clínico Universidad de Chile
Objetivos
!
Concepto de diarrea asociada a antibióticos
!
Causas y mecanismos no asociados a
Clostridium difficile
Objetivos:
Clostridium diffcile
Historia
Microbiología
Epidemiología y patogénesis
Cuadro Clínico
Diagnóstico
Tratamiento
Prevención
Nueva epidemia de CDAD
(Cambios epidemiológicos y clínicos
Diarrea asociada a Antibióticos
! Definida como aquella diarrea que ocurre enasociación al uso de algún antibiótico y que no es explicada por otra causa
! Alrededor del 3 al 29% de los pacientes que reciben Abs. desarrollan diarrea
! Clostridium difficile puede causar 10-25% de las DAAB
! Existen otras causas de DAAB no relacionadas con el
C.difficile
Diarrea asociada a Antibióticos
!
Otros patógenos entéricos 2-3%
(
Salmonella, Staphylococcus aureus,
Clostridium perfringens tipo A, Candida, E.
coli, Klebsiella oxytoca
)
!
Efecto directo de los antibióticos
(irritantes, aumento del peristaltismo)
!
Efecto sobre la flora comensal fecal
Raveh D. Int J Antimicrob Agents 28 (2006):231-237 Fordtran J. Proc (Bayl Univ Med Cent)2006;19:3-12
Efecto directo de los antibióticos
!
Eritromicina
"
agonista motilinoreceptor
acelerando el vaciamiento gástrico
!
Amoxicilina – Ácido Clavulánico
"
estimula la motilidad del intestino delgado
!
Penicilina
"
en algunos casos ocasiona
colitis segmentaria
Efecto en la reducción de la flora digestiva
comensal
!
ATB en el tubo digestivo
"
Reducen los
anaerobios
"
Reduce el metabolismo de
los carbohidratos
"
Diarrea osmótica
!
Menor reabsorción de ácidos biliares
(potentes agentes secretores en el colon)
!
Otros medicamentos que ocasionan
diarrea: Laxantes, antiácidos, medios de
contaste, antiarrítmicos, productos con
lactosa, etc.
Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:334-339
Asociación a antibióticos
!
Ampicilina:
5-10%
!
Amoxicilina - Ac. clavulánico:
10-25%
!Cefalosporinas de 3° generación:15-20%
!Otros: 2-5% (Tetraciclinas, macrólidos,
quinolonas)
!
Similar tasa de diarrea con antibióticos
orales y parenterales
Clostridium difficile
Historia
! Clostridium difficile descubierto 1935 (Hall y
O’Toole) investigando flora comensal de deposiciones en recién nacidos sanos (Bacillus diffiiclis)
! Su nombre proviene de la resistencia a ser aislado
y a crecer en medios convencionales
! 1974, estudio con 200 pactes. tratados con
Clindamicina detectó diarrea en 21% y colitis pseudomembranosa en 10%
! 1978 aislamiento fuente de toxina que provocaba
colitis pseudomenbranosa
LaMont J. Up To Date V 14.3 2007
Clostridium difficile
Microbiología
! Bacilo Gram positivo
! Metabolismo anaeróbico ! Formador de esporas ! Productor de al menos dos toxinas: A o enterotoxina B o citotoxina
Clostridium difficile
Microbiología
Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): 57-64
Bacilos Gram (+) Colonias de C. difficile
en agar cicloserina-cefoxitina-fructosa
Clostridium difficile
Epidemiología
! Descrito inicialmente en 1935, asociado a diarrea a finales de la década del 1970
! Es el agente etiológico del 10 a 25%(hasta 30%) de las diarreas asociadas a antibióticos, 50-75% de las colitis asociadas a Abs. y 90 a 100% de las colitis pseudomembranosa
! Problema creciente los últimos 15 a 20 años, corresponde a la cuarta causa de infección intra-hospitalaria según estadísticas del CDC
! En promedio puede aumentar 3.6 días la hospitalización y el costo en US$ 4000 por caso (1.1 billones de dólares anuales)
Clostridium difficile
Epidemiología
!
Aumento en frecuencia, virulencia
!Aumento de casos extra-hospitalarios
!
Grupos de pacientes atípicos
!
3 millones de casos anuales de diarrea
por
C. difficile
en hospitales de USA
!
20 mil casos ambulatorios
!Mortalidad atribuible de 1-2%
Hookman P. Dig Dis Sci (2007) 52: 1071-75
Clostridium difficile
Epidemiología
! Estado portador asintomático de C. difficile:! Adultos sanos 1% - 3%
! Adultos hospitalizados con ATB 16% - 35%
! Infantes y niños 50%
! Incidencia de diarrea asociada a C. difficile en adultos
ambulatorios:7,7 – 12 casos por 100.000 personas /año
! Incidencia de diarrea nosocomial por C. difficile 38-95-casos por
100.000 pactes./día
! Colitis pseudomembranosa :
10% de las diarreas asociadas a ATB Casi el 100% se debe a C. difficile
Clostridium difficile
Epidemiología
Factores de riesgo
:
!
Edad avanzada > 60 años
!
Hospitalización > 72 hrs.
!Patologías asociadas:
# IRC-diálisis # Quemados # Cirugía abdominal # Cáncer # Estadía en UCI # Trasplantados, HIV LaMont J. Up To Date V 14.3 2007 Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): 315-335Clostridium difficile
Epidemiología
!
Exposición a antibióticos
4-9 días
después de iniciados hasta 8 semanas
post suspensión
!
Exposición a quimioterápicos con
actividad antimicrobiana
!
Uso de sonda naso-enteral
!
Uso de inhibidores de la bomba de
protones
Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): 315-335 McFarland L. Am J Infect Control 2007; 35: 237-53
C. difficile
Epidemiología Antibióticos
relacionados
Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): 57-64
C.difficile
Patogénesis
Cd Patogénesis
Gerding D. IDSA 2006 San Diego CA USA
C.difficile
Patogénesis
C.difficile
Patogénesis
!
Transmisión es vía fecal-oral
!
Esporas son R al HCl gástrico, germinan
en el intestino delgado
!
Avanzan hacia el intestino grueso
!
Producen 2 toxinas A y B entero y
citotoxina respectivamente (pertenecen a
la superfamilia de toxinas clostridiales)
Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8
C.difficile
Patogénesis
! Se comportan como glicosiltransferasas (cambio
irreversible)
! Actúan sobre pequeñas GTPasas de la superfamilia de
proteínas Ras (GTPasas Rho)
! Alteración del citoesqueleto de actina celular, apoptosis y
muerte celular
! Aumento de permeabilidad celular, pérdida de las “tight
juntions” intercelulares
! Inducción de citoquinas pro-inflamatorias
! Con el respectivo aumento del proceso inflamatorio que
lleva a la formación formación de las pseudomembranas
Voth Daniel E. Clin Microbiol Rev 2005; (18): 247-263 Fordtran J. Proc (Bayl Univ Med Cent)2006;19:3-12
C.difficile
Patogénesis
Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8
C.difficile
Patogénesis
C.difficile
Tipos histológicos
!
Tipo 1
: necrosis epitelial en parches, con
exudación de fibrina y neutrófilos.
!
Tipo 2
: lesión más prominente, con
ulceraciones focales semejantes a
“volcanes” y mucosa cercana intacta.
!
Tipo 3
: necrosis y ulceraciones epiteliales
difusas y extendidas con
pseudomembranas que contienen mucina,
fibrina, leucocitos y células muertas.
C. difficile
Cuadro Clínico
!
"
Pacientes portadores asintomáticos
!"
Diarrea asociada a Abs. sin colitis
!"
Colitis asociada a ATB sin
pseudomembranas
!
"
Colitis pseudomembranosa
!"
Colitis fulminante, megacolon y
perforación intestinal
LaMont J. Up To Date V 14.3 2007 Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): 57-64
Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8
C. difficile
Cuadro Clínico
Cuadro leve
!
Diarrea: 3-4 deposiciones al día
!
Dolor abdominal cólico poco frecuente
!
Discreta sensibilidad abdominal
!
Fiebre, leucocitosis, deshidratación leves
C. difficile
Cuadro Clínico
Cuadro moderado
! Fiebre
! Deshidratación
! Náuseas, anorexia, malestar general ! Diarrea profusa
! Distensión abdominal y calambres ! Leucocitosis moderada
! Leucocitos fecales
! Endoscopía: puede revelar una inflamación difusa o en parches, no específica de colitis.
C. difficile
Cuadro Clínico
Cuadro severo
! Usualmente diarrea abundante ! Dolor abdominal severo
! Fiebre alta y apariencia tóxica del paciente ! Deshidratación
! Leucocitosis marcada ! Signos peritoneales ! Leucocitos fecales
! Radiografía: íleo paralítico, colon dilatado, con
“impresión digital” y una mucosa del colon engrosada y edematosa
C. difficile
Cuadro Clínico Recurrencias
! Recurrencia observada en 5-40% de los casos! Existen 2 tipos: recaídas verdaderas y re-infecciones, 50% cada una aproximadamente
! FR: recurrencia misma (65%), > 65 años, severidad de la enfermedad de base, re-exposición a Abs. ! Débil respuesta de Acs. en el primer episodio de
diarrea
! Estadía en UCI, albuminemia < 2.5 gm/dL, estadía hospitalaria prolongada (16-30 días)
Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): 315-335
C. difficile
Recurrencias
!
Usualmente ocurre dentro de los primeros 3
a 21 días de finalizado el tratamiento previo
!
Pruebas para la toxina del
C. difficile
son
innecesarias
!
Muchos responden a otro ciclo de 10 días,
C. difficile
Complicaciones
! Colitis fulminante " íleo, megacolon tóxico,
perforación y muerte " 1% (mortalidad 24-38%) ! Hiperpirexia
! Diarrea crónica
! Hipoalbuminemia asociada a anasarca
! Puede complicar una EII preexistente
! Artritis reactiva 1 a 4 semanas luego de la colitis.
C.difficile
Diagnóstico
!
Laboratorio habitual: Leucocitosis al
hemograma, leucocitos fecales (+) 30 a 60%
de los casos, 30% con sangre oculta en
deposiciones
!
Imágenes (Rx- endoscopía, TAC de
abdomen): Ileo, dilatación de colon,
engrosamiento de la pared intestinal
!
Diagnóstico confirmatorio
C.difficile
Diagnóstico
Mylonakis E. Arch Intern Med; 161(2001):523-33
C.difficile
Diagnóstico
C.difficile
Diagnóstico Métodos
microbiológicos
! CULTIVO : Aislamiento del agente en deposición (estudios de
brotes)
! CITOTOXICIDAD : (citotoxicidad en cultivo celular), demostración
del efecto citotóxico directo de muestras fecales en cultivos de fibroblastos, 10pg (Toxina B) S: 94-100% y E: 99% (Gold Standard)
! CULTIVO TOXIGENICO: aislamiento del agente y posterior
demostración de citotoxicidad
! DETECCION DIRECTA TOXINAS en muestra fecal mediante
enzimoinmunoensayos ( EIA ) (10-30% de Falsos negativos)
! DETECCION ANTIGENO en deposición por Látex
! PCR para Gen de agente ó Toxinas (no disponible en forma
comercial)
Fordtran J. Proc (Bayl Univ Med Cent)2006;19:3-12
C. difficile
Diagnóstico
!
Enzimo inmunoensayos (EIA) para la
detección de las toxinas A y B
# Correlación con el test de citotoxicidad " 90% # Sensibilidad variable " 53% a 100%
# Especificidad 65-100%
# Requieren entre 100 a 1.000 pg toxina para ser (+)
# Resultados indeterminados " 19% !ToxA Meridian
!Tox A Becton Dickinson (ELISAs)
C.difficile
Tratamiento
! Discontinuar el Ab. Precipitante ! Hidratación y reposición de electrolitos ! Metronidazol oral
# 500 mgs c/8 hrs o 250 mg c/6 hrs por 10 días ! Vancomicina oral
# 125-500 mgs c/6 hrs por 10 días
! Respuesta al tratamiento entre 90% a 97%
! Nuevos estudios muestran una frecuencia de fracaso de hasta un
25% (MTZ o Vancomicina)
! Vancomicina NO puede ser usado vía endovenosa (MTZ si) ! Habitualmente, la fiebre cede el 1er día y la diarrea en el 4to a
5to día de tratamiento
! Vancomicina puede ser usado en el embarazo, en la lactancia y
luego de tres a cinco días de fracaso con Metronidazol
! Agentes antiperistálticos y opiáceos contraindicados
Aslam S. Lancet Infect Dis 2005;(5): 549-57
Antibióticos alternativos
!Bacitracina
!Ácido fusídico
!Teicoplanina VO
!Asociación de Rifampicina a la
Vancomicina
Tratamiento de la recurrencia
González-García N. Rev Esp Geriatr Gerontol 2005; 40(5):310-19
Otras alternativas (Recurrencias)
!
Probióticos:
Lactobacillus rhamnosus,
Saccharomyces boulardii
!
Prebióticos: Fibra, almidón
!
Resinas de intercambio iónico:
Colestiramina
!
Enemas de deposiciones o por SNG
!
Uso de inmunoglobulina
Tratamiento quirúrgico
!Colitis fulminante
!Megacolon tóxico
!Enfermedad intratable
Prevención
! Precauciones estándar! Lavado de manos con agua y jabón (no OH gel) ! Guantes
! Pechera
! Habitación individual o aislamiento en cohorte ! Aseo rutinario de la habitación o unidad del paciente
(Hipoclorito)
! Control estricto del uso de Abs.
! Restricción de Abs.(cefalosporinas, clindamicina) ! Educación continua al personal de salud
Aparición de nueva cepa de
Clostridium difficile
Cambios Epidemiológicos y Clínicos
Antecedentes
! Desde 2002, hospitales en Montreal y Quebec, empezaron
a experimentar una epidemia de enfermedad asociada a C.
difficile
! Entre 2003-2004, más de 14000 casos se reportaron
! Se describe un aumento de la incidencia, morbilidad y
mortalidad
! Hay un aumento de casos graves con sepsis, megacolon,
ingreso a UCIs, colectomía, etc.
! Aumento de casos graves comunitarios
! Brotes de características similares se describen en USA y
Europa
Musher D. Clin Infect Dis 2005; 40:1586-09 Pépin J. Clin Infect Dis 2006; 42: 758-64 Warny M. Lancet Sept 2005; 366:1079-84
Locus de patogenicidad “PaLoc”
Nueva cepa de
C. difficile
(Quien)
! Muestras recolectadas de 8 centros (6 estados en USA), 187 aislamientos de C. difficile, 2000-03
! Se caracterizó a través de endonucleasas de restricción, electroforesis de campos pulsados y toxinotipificación
! Se comparó con una base de datos de 6000 aislamientos (antes de 2001)
! Se utilizó PCR para detectar toxina binaria y deleción en el gen tcdC del locus de patogenicidad
Mc Donald. N Engl J Med Dic 2005; 353:2433-41
Nueva cepa de
C. difficile
! Cepa epidémica identificada como grupo BI/NAP1,
toxinotipo III
! Corresponde al menos a la mitad de los aislados en 5
centros
! BI/NAP1 positivos para la toxina binaria CDT y contenían
la deleción 18-pb tcdC
! R a gati y moxifloxacino más común en grupo BI/NAP1
que controles históricos
! CC: Una cepa previamente poco común con variaciones en
genes codificadores de las toxinas ha llegado a ser más R a quinolonas y emerge como causa de brotes
geográficamente dispersos de enf. asociada a C. difficile
Nueva cepa de
C. difficile
! 12 hospitales en Quebec, incidencia, complicaciones y
factores de riesgo (estudio c-c)
! EF campos pulsados y PCR (CDT y deleciones) para
caracterizar la cepa epidémica (157 aislamientos)
! 1709 episodios de EACD, incidencia de 22.5 por 1000
admisiones.
! Mortalidad a 30 días 6.9%
! Casos recibieron quinolonas y cefalosporinas
! Cepa predominante, R a quinolonas, 129 de 157 aislados
(82.2%)
! Presencia de toxina binaria y deleción del gen tcdC
presente en 132 aislados
Loo V. N Engl J Med Dec 2005; 353: 2442-9
Nueva cepa de
C. difficile
(Por qué)
! Se caracterizó a la cepa dominante de la epidemia y
determinar si producía mayor cantidad de toxinas A y B que cepas no epidémicas
! Aislamientos de 124 pacientes (Canadá, USA, UK),
> diversidad genética
! Toxinotipificación, EFCP, ribotipificación-PCR, detección de
CDT y deleciones gen tcdC
! Enzimo-inmunoensayo se midió producción de toxinas A y B
Nueva cepa de
C. difficile
! Toxinotipo III, EFCP-tipo 1, PCR-ribotipo 027 (NAP1/027),
portadora de CDT y deleción 18-pb en tcdC
! Se aisló en 58 de 86 casos, 67% (IH) y 14 de 38 (37%)
comunitarios
! El peak promedio de producción de toxina A y B producido
in-vitro fue 16 y 23 veces mayor respectivamente que en el resto de otras cepas (toxinotipo 0)
! CC: La severidad de EACD causada por NAP1/027
resultaría de la hiperproducción de toxinas A y B
Warny M. Lancet Sept 2005; 366:1079-84
Crecimiento CD y producción de toxinas
Nuevas alternativas terapéuticas
! Necesita una tasa de respuesta >85-90%
! Asociado a una tasa de recurrencia de < 16-21% ! No inducir organismos IH R (VRE-VISA)
! Perfil de efectos adversos bajo ! Costo aceptable
Thomas Louie MD. ICAAC Dic 2005
Nuevas alternativas terapéuticas
!Tolevamer
!
Nitazoxanida
!Ramoplanina
!Tiacumicina B
!Rifaximina
!
Anticuerpos monoclonales anti
toxina
!
Vacunas
Resumen Tres escenarios
! 1978-1983: Clindamicina, Test de citotoxicidad, suspensión del Ab., tto. con vancomicina VO ! 1983-2003: Cefalosporinas, ELISA, Metronidazol,
medidas de control de infecciones (aislamiento, etc.) ! 2003-2006: C. difficile, más frecuente y virulento,
refractario a tratamiento, > recurrencia (nueva cepa hiperproductora de toxinas), > Resistencia, Quinolonas, enfatizar mejores técnicas diagnósticas, nuevas terapias y > atención a prácticas de control de IIH
Bartlett J. Ann Intern Med 2006; 145: 758-764
Conclusiones
! Sospecha y diagnostico precoz ! Tratamiento adecuado
! Medidas de control y restricción de antibióticos ! Estar alerta ante la aparición de la nueve cepa
(aumento en frecuencia y virulencia) ! No olvidar “LAVARSE LAS MANOS”
