Lista de Colaboradores

Presentación

Es con gran placer que presentamos la más nueva versión para Internet del Manual de Oncología Clínica del Hospital Sirio Libanés de São Paulo-Brasil. Esta obra, prima siempre llevar al lector un texto resumido y actualizado; y fue concebida para ser utilizada en el verdadero "campo de batalla" que es el cotidiano de todos los médicos envueltos en el tratamiento del cáncer. M antener el Manual constantemente actualizado requiere un gran esfuerzo y una constante dedicación. Nos llena de orgullo el hecho de que el Manual sea hoy un best-seller en la categoría, y creemos que este suceso se debe a las magníficas credenciales de los colaboradores que lo componen. La edición 2006 cuenta ahora con dos editores, ambos originados del grupo de Profesores del M. D. Anderson Cancer Center , y ambos laureados con el premio "Profesor del Año" ( Teacher of the Year), concedido por los colegas de aquella institución. Creemos que trayendo las diversas experiencias que se complementan, haremos un trabajo aún mejor.

La reciente traducción para el español confirma el interés generado por el Manual en América Latina en general. Esta nueva versión en español cuenta con dos editores invitados, Jose Luis Aguilar P. y Jaime G. de la Garza S. El Dr. Aguilar es Oncologo M edico, y el Dr de la Garza es Investigador Clinico, ambos del Instituto Nacional de Cancerologia de M éxico. Es de nuestro genuino interés intentar contribuir para el crecimiento y enriquecimiento de la Oncología brasileña y latinoamericana, y la colaboración de los editores invitados, que en mucho enriqueció nuestro Manual, fue esencial para ayudarnos a llevar enfrente esa misión.

Antonio Carlos Buzaid

Director General del Centro de Oncología Paulo M . Hoff

Director Ejecutivo del Centro de Oncología

Lista de Editores Antonio Carlos Buzaid

Director General del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of M edicine, Department of M edicine, Section of M edical Oncology, Yale University School of M edicine. Ex-Associate Professor of M edicine, Department of M elanoma/Sarcoma M edical Oncology, M elanoma Section, The University of Texas, M D Anderson Cancer Center. Ex-M edical Director of the M elanoma and Skin Cancer, The University of Texas, M D Anderson Cancer Center.

Paulo Marcelo G. Hoff

Director Ejecutivo del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanes. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, University of Texas, M D Anderson Cancer Center. Ex-Associate Professor of M edicine and Deputy Chairman for Clinical Research, Department of Gastrointestinal M edical Oncology, University of Texas, M D Anderson Cancer Center.

Aina Marcia Freitas Colli

Coordenadora Administrativa de Enfermería del Centro de Oncología Clínica del Hospital Sirio Libanés. Andrea Fargione

Hematóloga del Hospital Sirio Libanés y ex-residente de Hematología y Hemoterapia del Hospital de Clínicas de la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo (USP).

Auro Del Giglio

Professor Livre Docente pela FM USP, Professor Titular de Hematologia e Oncologia da FM ABC, Fellow do American College of Physicians.

Bernardo Garicochea

Profesor Adjunto de M edicina Interna y Director del Servicio de Oncología de la Facultad de M edicina de Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS). Post-Doctorado en Biología M olecular por el Royal Post Graduate M edical School de Londres - UK y Post-Doctorado en Oncogenética por el M emorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York.

Carlos Dzik

M iembro Integrante del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Titular del Departamento de Oncología Clínica del Hospital del Cáncer- São Paulo-Brasil. Ex-Fellow en Oncología Clínica y Hematología de la Universidad de Pittsburgh-EUA. Ex-Fellow en Transplante de M edula Ósea de la Universidad de Utah-EUA.

Carlos Eduardo Altieri

M édico Neurólogo y Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio Libanés, Coordenador del Curso de Especialización en Dolor del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital Sirio Libanés.

Celso Massumoto

M iembro Asociado del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, Fred Hutchinson Cancer Research Center, University of Washington.

Drauzio Varella

Oncólogo Clínico del Hospital Sirio Libanés. Edva Bonassa

Enfermera Oncológica. Autora del Libro "Enfermagem em Terapêutica Oncológica" - Editora Atheneu. Elias Abdo Filho

Oncólogo Clínico del Hospital Sirio Libanés. Director Técnico del Núcleo de Oncología del Centro de Referencia de la Salud de la M ujer de São Paulo-Brasil.

Erich Talamoni Fonoff

Neurocirujano de la División de neurocirugía funcional del Hospital de Clínicas de la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo (USP) y miembro del grupo de dolor del Hospital Sirio Libanés.

Everardo D. Saad

Oncólogo Clínico del Hospital Sirio Libanés y del Grupo M ultidisciplinar de Oncología de la Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology, The University of Texas, M D Anderson Cancer Center. Director de DENDRIX - Arquitectura de la Información Científica.

Fernando Cotait Maluf

M iembro Integrante del Centro de Oncología y Coordenador del Programa de Especialización de Oncología Clínica del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, M emorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Frederico Costa

M iembro Integrante del Centro de Oncología y Coordenador del Programa de Telemedicina del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, M emorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Ingrid Mayer

Profesora Asistente de la División de Hematología/Oncología de la Vanderbilt University M edical Center. Jacques Tabacof

Oncólogo Clínico del Hospital Sirio Libanés, del Centro Paulista de Oncología y Servicio de Oncología, Hospital Israelita Albert Einstein. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, The University of Texas, M D Anderson Cancer Center.

João Valverde Filho

M édico Anestesista del Hospital Sirio Libanés, Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio Libanés y Coordenador del Curso de Especialización en Dolor del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital Sirio Libanés. Manoel Jacobsen Teixeira

M édico Neurocirujano del Hospital Sirio Libanés, Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio Libanés, Coordenador del Curso de Especialización en Dolor del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital Sirio Libanés, Profesor Doctor del Departamento de Neurología de la Facultad de M edicina de São Paulo y Director de la División de Neurocirugía Funcional del Instituto de Psiquiatría de la Facultad de M edicina de São Paulo.

Nise Yamaguchi

Oncóloga Clínica del Hospital Sirio Libanés. Directora Clínica del Instituto Avances en M edicina. Doctora en M edicina por la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo, M édica Investigadora en el Hospital das clínicas da Faculdade de M edicina da Universidade São Paulo (HCFM USP) e Instituto del Cáncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho.

M iembro Integrante del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, British Columbia Cancer Agency and Princess M argaret Hospital.

Rogério Tuma

M édico Neurólogo del Hospital Sirio Libanés, Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio Libanés, Fellow of John Hopkins Hospital and Clinical Fellow en neuro-oncología del M emorial Sloan Kettering Cancer Center.

Tatiana Rocha Santana

Farmacéutica del Centro de Oncología do Hospital Sirio Libanés. Telma Murias dos Santos

M édica Asistente de Oncología Pediátrica del Instituto de Ortopedia y Traumatología de la Facultad de M edicina de la Universidad de San Paulo.

Therezinha Verrastro

Hematóloga del Hospital Sirio Libanés. Profesora Libre Docente de la Disciplina de Hematología y Hemoterapia de la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo.

Vicente Odone

M iembro Asociado del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Jefe de la Unidad de OncoHematología del Instituto del Niño de la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo. Ex-Clinical Fellow of Pediatric Oncology and Hematology, St. Jude Children's Research Hospital.

William Nassib William Júnior

Jefe de los residentes de Oncología Clínica del Hospital Sirio Libanés. Jaime G. de la Garza S.

Investigador Clinico (Oncologia M edica) del Instituto Nacional de Cancerologia de M exico. Ex-Clinical Fellow of South Texas University (Bexar County Hospital) at San Antonio Texas. Ex-Clinical Fellow de la Clinica M ayo, Rochester, M inn. Ex-Director del Instituto Nacional de Cancerologia de M exico.

Jose Luis Aguilar P.

Oncologo M edico del Instituto Nacional de Cancerologia- M exico. Sub-Director de Docencia del INCan, (1998-2003). Presidente de la Sociedad M edica del INCan (2002-2004).

Paula Juarez S.

Anatomo Patologa del Hospital General de M exico SSA y ex Patologa en Oncologia del Hospital de la M ujer de M exico SSA y del Instituto Nacional de Cancerologia de M exico.

Parte 1 - Cáncer de Mama

· 2. M ama. Enfermedad Localmente Avanzada · 3. M ama. Enfermedad M etastásica

1. Mama. Tratamiento Adyuvante

Actualizado en 16/12/05, después de San Antonio 2005.

1. Mama. Tratamiento Adyuvante » SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL AJCC 2002 » Definición de TNM

Definición de TNM Antonio C. Buzaid y Ricardo M arques

T1 < 2 cm. (T1mic - microinvasión < 0,1 cm.; T1a > 0,1 cm. y < 0,5 cm.; T1b > 0,5 cm. y < 1 cm.; T1c > 1 cm. y < 2 cm.); T2 > 2 cm. y < 5 cm.; T3 > 5 cm.; T4 cualquier tamaño, con extensión directa para la pared torácica ( T4a), piel (T4b) o ambos (T4c); T4d cáncer

inflamatorio. N1 metástasis a ganglios axilares ipsilaterales móviles; N2a metástasis axilares ipsilaterales fijos entre ellos y/o a otras estructuras; N2b metástasis clínicamente aparente apenas a ganglios axilares de la cadena mamaria interna ipsilaterales, en la ausencia de metástasis clínicamente aparente en la cadena axilar; N3a metástasis para ganglios de la cadena infraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de la cadena axilar; N3b metástasis clínicamente aparente en la cadena mamaria interna ipsilateral, en la presencia de metástasis clínicamente positivas en la región axilar ipsilateral ; N3c metástasis en la cadena supraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de las cadenas axilar o mamaria interna. M1 metástasis a distancia.

Nota. Con el advenimiento del ganglio centinela, la nueva estadificación detalló aún más la categoría pN. Por ejemplo, las micrometástasis ganglionares (pN1mi) son definidas como metástasis > 0,2 mm., pero sin ninguna lesión > 2 mm. La categoría pN0 incluye los casos en que solamente células tumorales aisladas o pequeños (< 0,2 mm.) grupos de células tumorales son identificadas, por lo general, sin evidencia de proliferación o reacción del estroma, descrito como N0(i+). El valor pronóstico de las micrometástasis o de células tumorales identificados apenas por inmunohistoquímica es contradictorio [Cancer 80:1188, 1997]. En el encuentro de ASCO de 2002, investigadores de M SKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ) presentaron los resultados de un estudio retrospectivo con seguimiento medio de 17,6 años, demostrando que pacientes con ganglios negativos por evaluación convencional, pero positivos por inmunohistoquímica, tenían un pronóstico a largo plazo claramente inferior. Las pacientes con H&E y inmunohistoquímica negativas (n=289) tuvieron una

supervivencia libre de enfermedad a los 20 años del 79%, en comparación con el 66% para pacientes con H&E negativa y

inmunohistoquímica positiva (n=28) y el 49% para pacientes con H&E y inmunohistoquímica positivas (n=56) [Proc ASCO 21:37a, 2002, abstr 146]. Por otro lado, un estudio inglés analizó el significado de metástasis axilares diagnosticadas por inmunohistoquímica en un grupo de 477 pacientes con ganglios negativos. Después de un seguimiento promedio de 19 años, el análisis multivariado no reveló diferencias entre la supervivencia de las 60 pacientes (13%) con inmunohistoquímica positiva y la supervivencia del grupo restante [Br J Cancer 86:396, 2002]. Hallazgos semejantes fueron reproducidos por un grupo francés, después de evaluar 218 pacientes con ganglios negativos, 50 de las cuales tenían metástasis ganglios por inmunohistoquímica. A pesar del prolongado seguimiento (18 a 24 años), no fue posible demostrar diferencia de supervivencia entre los dos grupos [Br J Cancer 87:70, 2002]. Recientemente se evaluó el valor pronóstico de los pacientes con pN1mi, accediendo al banco de datos del SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S78, 2004, abstr 2006]. En esta serie, un total de 42.197 pacientes fueron calificadas como pN0 y 1.724 como pN1mi. Al considerar los grupos con tumores de todos los grados, la supervivencia a 12 años fue del 92,8% para las pacientes pN0, del 87,8% y para aquellas con pN1mi con una micrometástasis y el 89,2% para, pN1mi con más de una micrometástasis. El mayor impacto de las micrometástasis fue en pacientes con tumores grado 3 (pN0 89,8%, pN1mi con una micrometástasis del 76,1% y pN1 con más de una micrometástasis del 80,7%). La presencia de micrometástasis no tuvo efecto pronóstico en pacientes con tumores menores de 1 cm (96,4 versus 96,2%). Actualmente no recomendamos que la decisión sobre el tratamiento adyuvante se base exclusivamente en los hallazgos de inmunohistoquímica de los ganglios , hasta que el asunto sea mejor aclarado. La clasificación patológica de los ganglios en el nueva estadificación es bastante extensa; sugerimos consultar la sexta edición de AJCC Cancer Staging Manual (2002) para mayores detalles.

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL AJCC 2002 Definición de TNM

T1 < 2 cm. (T1mic - microinvasión < 0,1 cm.; T1a > 0,1 cm. y < 0,5 cm.; T1b > 0,5 cm. y < 1 cm.; T1c > 1 cm. y < 2 cm.); T2 > 2 cm. y < 5 cm.; T3 > 5 cm.; T4 cualquier tamaño, con extensión directa para la pared torácica ( T4a), piel (T4b) o ambos (T4c); T4d cáncer

inflamatorio. N1 metástasis a ganglios axilares ipsilaterales móviles; N2a metástasis axilares ipsilaterales fijos entre ellos y/o a otras estructuras; N2b metástasis clínicamente aparente apenas a ganglios axilares de la cadena mamaria interna ipsilaterales, en la ausencia de metástasis clínicamente aparente en la cadena axilar; N3a metástasis para ganglios de la cadena infraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de la cadena axilar; N3b metástasis clínicamente aparente en la cadena mamaria interna ipsilateral, en la presencia de metástasis clínicamente positivas en la región axilar ipsilateral ; N3c metástasis en la cadena supraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de las cadenas axilar o mamaria interna. M1 metástasis a distancia.

Nota. Con el advenimiento del ganglio centinela, la nueva estadificación detalló aún más la categoría pN. Por ejemplo, las micrometástasis ganglionares (pN1mi) son definidas como metástasis > 0,2 mm., pero sin ninguna lesión > 2 mm. La categoría pN0 incluye los casos en que solamente células tumorales aisladas o pequeños (< 0,2 mm.) grupos de células tumorales son identificadas, por lo general, sin evidencia de proliferación o reacción del estroma, descrito como N0(i+). El valor pronóstico de las micrometástasis o de células tumorales identificados apenas por inmunohistoquímica es contradictorio [Cancer 80:1188, 1997]. En el encuentro de ASCO de 2002, investigadores

de M SKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ) presentaron los resultados de un estudio retrospectivo con seguimiento medio de 17,6 años, demostrando que pacientes con ganglios negativos por evaluación convencional, pero positivos por inmunohistoquímica, tenían un pronóstico a largo plazo claramente inferior. Las pacientes con H&E y inmunohistoquímica negativas (n=289) tuvieron una

supervivencia libre de enfermedad a los 20 años del 79%, en comparación con el 66% para pacientes con H&E negativa y

inmunohistoquímica positiva (n=28) y el 49% para pacientes con H&E y inmunohistoquímica positivas (n=56) [Proc ASCO 21:37a, 2002, abstr 146]. Por otro lado, un estudio inglés analizó el significado de metástasis axilares diagnosticadas por inmunohistoquímica en un grupo de 477 pacientes con ganglios negativos. Después de un seguimiento promedio de 19 años, el análisis multivariado no reveló diferencias entre la supervivencia de las 60 pacientes (13%) con inmunohistoquímica positiva y la supervivencia del grupo restante [Br J Cancer 86:396, 2002]. Hallazgos semejantes fueron reproducidos por un grupo francés, después de evaluar 218 pacientes con ganglios negativos, 50 de las cuales tenían metástasis ganglios por inmunohistoquímica. A pesar del prolongado seguimiento (18 a 24 años), no fue posible demostrar diferencia de supervivencia entre los dos grupos [Br J Cancer 87:70, 2002]. Recientemente se evaluó el valor pronóstico de los pacientes con pN1mi, accediendo al banco de datos del SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S78, 2004, abstr 2006]. En esta serie, un total de 42.197 pacientes fueron calificadas como pN0 y 1.724 como pN1mi. Al considerar los grupos con tumores de todos los grados, la supervivencia a 12 años fue del 92,8% para las pacientes pN0, del 87,8% y para aquellas con pN1mi con una micrometástasis y el 89,2% para, pN1mi con más de una micrometástasis. El mayor impacto de las micrometástasis fue en pacientes con tumores grado 3 (pN0 89,8%, pN1mi con una micrometástasis del 76,1% y pN1 con más de una micrometástasis del 80,7%). La presencia de micrometástasis no tuvo efecto pronóstico en pacientes con tumores menores de 1 cm (96,4 versus 96,2%). Actualmente no recomendamos que la decisión sobre el tratamiento adyuvante se base exclusivamente en los hallazgos de inmunohistoquímica de los ganglios , hasta que el asunto sea mejor aclarado. La clasificación patológica de los ganglios en el nueva estadificación es bastante extensa; sugerimos consultar la sexta edición de AJCC Cancer Staging Manual (2002) para mayores detalles.

Clasificación TNM simplificada

I T1N0M0; IIA T01N1M0 o T2N0M 0; IIB T2N1M0 o T3N0M0; IIIA T02N2M0 o T3N12M0; IIIB T4N02M0; IIIC qqTN3M0; IV -qqTqqNM 1.

Nota. En la nueva estadificación la presencia de ganglios supraclaviculares ipsilateral comprobadamente positivos (palpación y punción de biopsia por aguja fina) no es más considerada como enfermedad metastásica, pero si como categoría N3 (incluida en el nuevo grupo IIIC). Este cambio fue influenciado por la experiencia del M DACC con pacientes tratadas de modo agresivo, en quienes la supervivencia libre de enfermedad del 32% en 10 años fue muy diferente a la del grupo de pacientes con enfermedad metastásica [J Clin Oncol 19:628, 2001]. Estos datos fueron corroborados por una serie de British Columbia con 233 pacientes, que mostró una supervivencia específica, por cáncer de mama, del 24,1%, a 20 años, para pacientes con metástasis supraclavicular aislada [J Clin Oncol 21:851, 2003].

Cómo Estadificar

Recomendación. Para pacientes con ganglios negativos o hasta diez ganglios positivos, recomendamos rayos X de tórax, US de abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, LDH y FA. En pacientes con más de diez ganglios positivos, recomendamos sustituir los rayos X de tórax y US de abdomen por TC de tórax, abdomen y pelvis y, si está disponible, PET/TC scan.

Nota. En pacientes con estadios I y II asintomáticas, las alteraciones radiológicas con metástasis se observan en menos del 2% de los casos [J Clin Oncol 18:3503, 2000; Ann Oncol 11:3(Suppl 3), 2000]. Por eso, el diagnóstico de la enfermedad metastásica debe ser siempre confirmado histológicamente en este grupo de pacientes. Los exámenes sugeridos sirven primariamente como parámetro de comparación para seguimiento futuro. Una excepción a estas recomendaciones es el caso de pacientes con diez o más ganglios positivos. Tales pacientes deben ser evaluadas con TC de tórax, abdomen y pelvis y con gammagrafía ósea, pues la enfermedad metastásica puede ser detectada por estos métodos aproximadamente en el 23% de los casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. PET/TC scan puede ser útil en pacientes en estadio III [Radiol Clin N Am 42:1113, 2004]. Todas las pacientes deben tener la determinación de los receptores hormonales (RH) de estrógeno y progesterona y del HER-2 (aplicable solamente al componente invasivo) antes del inicio del tratamiento. No existen evidencias que otros índices (p. ej. PCNA, Ki-67, p53 y angiogénesis) puedan auxiliar en la decisión terapéutica. No existe indicación para realización de CEA y CA 15-3 en estadios I y II.

Consejo. Los exámenes inmunohistoquímicos deben ser realizados en laboratorios de referencia y con amplia experiencia, pues los índices de falso positivo y falso negativo son altos. En varios centros de excelencia de Estados Unidos, los resultados de los RH son dados en porcentaje (no simplemente como negativo o positivo); usualmente se considera como positivo el examen en que más del 10% de las células son positivas (antiguamente se consideraba más que el 20%). Valores entre el 1 y el 10% son considerados inciertos; en estos casos, se deja a criterio del oncólogo la decisión de usar o no la hormonoterapia. Entre tanto, un estudio retrospectivo grande (n=1.982), publicado por el grupo de San Antonio, demostró que pacientes con el 1 al 10% de las células positivas, para receptor de estrógeno, se benefician de tamoxifeno adyuvante, aunque con menor impacto que pacientes con expresión mayor del receptor [J Clin Oncol 17:1474, 1999]. Así como en varios otros centros del mundo, adoptamos en el Hospital Sírio Libanés la misma definición y el mismo método usados por el grupo de San Antonio para evaluar los RH. Los resultados son expresados como puntajes calculados a partir del porcentaje de células positivas en la inmunohistoquímica y de la intensidad de la coloración, y no de forma cualitativa (negativo o positivo). Esto permite al médico evaluar mejor el grado de expresión de los receptores. Pacientes con puntaje > 2 (máximo de 8) son candidatos a la

TRATAMIENTO LOCAL Cirugía

La cirugía conservadora (cuadrantectomía o segmentectomía), asociada a la disección axilar, debe ser considerada el tratamiento estándar para todas las pacientes en estadios tempranos. La evaluación del compromiso ganglionar axilar, a través de la investigación del ganglio centinela, es un método aceptado en varios centros de referencia en el tratamiento del cáncer de mama, y puede sustituir la disección axilar clásica, cuando es realizada por profesionales debidamente entrenados. Pacientes con ganglio centinela positivo deben someterse a disección axilar, hasta que los estudios definan si la disección axilar es o no necesaria. Datos preliminares de NSABP B-32 sugieren que, en pacientes con ganglio linfatico centinela positivo, la disección axilar formal es recomendable [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S12, 2005, abstr 20]. La quimioterapia neoadyuvante debe ser considerada para pacientes con tumores > T3, con el objetivo de reducir el tumor y aumentar la oportunidad de realizar cirugía conservadora. Es importante enfatizar que el impacto en la supervivencia de la quimioterapia neoadyuvante es el mismo que el de la adyuvante, según lo demostrado en el estudio randomizado NSABP B-18 (n=1.523) [J Clin Oncol 16:2672, 1998]. En las pacientes tratadas de forma neoadyuvante, el pronóstico es dictado por las características histológicas observadas después de la quimioterapia [Ann Surg 230:72, 1999; J Clin Oncol 16:93, 1998]. Por ejemplo, una paciente con ganglios positivos antes de la quimioterapia, y que se torna histológicamente negativo después de la quimioterapia neoadyuvante, tiene pronóstico semejante al de una paciente con ganglios inicialmente negativos.

Radioterapia

La radioterapia está indicada para todas las pacientes con cirugía conservadora y para las pacientes sometidas a mastectomía que cumplan uno de los siguientes criterios: a) tumor mayor de 5 cm. o que invada la piel o el músculo; b) más de 3 ganglios positivos; c) ganglios con extravasamiento extracapsular [J Natl Cancer Inst 93:979, 2001]. Con base en el banco de datos del British Columbia de Canadá, también se debe considerar radioterapia adyuvante en pacientes con T1-T2 grado 3, con invasión linfovascular (riesgo de recurrencia local de aproximadamente del 20%) [Int J Radiation Oncology Biol Phys 62:175, 2005], y en pacientes con T1-T2, 1 a 3 ganglios positivos, edad < 45 años o >25% de los ganglios positivos o localización medial del tumor [Int J Radiation Oncology Biol Phys 61:1337, 2005].

TRATAMENTO ADYUVANTE SISTÉMICO Consideraciones generales

No existe duda que la quimioterapia adyuvante aumenta la supervivencia en pacientes con cáncer de mama, y que esquemas más tóxicos producen mayor aumento relativo y absoluto. El aumento relativo es básicamente semejante en los varios estadios. Entre tanto, el aumento absoluto depende directamente del riesgo de recurrencia. La gran dificultad en la elección de los esquemas de tratamiento, reside en pesar la magnitud del aumento absoluto, a pesar de la toxicidad inherente a cada tratamiento. Consideramos, arbitrariamente, y por lo tanto, sujetos a críticas, los siguientes grupos de riesgo, de acuerdo con las estimativas en la ausencia de tratamiento adyuvante: 1) bajo - pacientes sin necesidad de quimioterapia adyuvante (riesgo de recidiva < 10%); 2) intermedio - pacientes entre el riesgo bajo y el riesgo alto y 3) alto - pacientes con riesgo de recidiva sistémica superior al 20%. Esta división no se aplica a las histologías especiales, solamente a los carcinomas ductales o lobulares invasivos.

Riesgo bajo (sin necesidad de quimioterapia adyuvante; riesgo de recidiva < 10%) 1. T < 0,5 cm. (incluyendo microinvasivo);

2. T entre 0,6 y 1 cm en la ausencia de todos los siguientes factores de pronóstico adverso: grado 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo;

3. T entre 1 y 2 cm, grado histológico y nuclear 1 en la ausencia de todos los siguientes factores de mal pronóstico: invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo.

Riesgo intermedio (riesgo de recidiva entre el 10 y el 20%)

1. T entre 0,6 y 1 cm y cualquier uno de los siguientes factores de mal pronóstico: grado 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo.

2. T entre 1 y 2 cm HER-2 negativo y cualquiera de los siguientes factores de mal pronóstico: grado 2 o 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años.

Riesgo alto (riesgo de recidiva > 20%) 1. Ganglio positivo (incluye N1mi); 2 Ganglio negativo si T > 2,0 cm;

3. Ganglio negativo si T > 1 cm y HER-2 positivo.

Las pacientes cuyo tumor es positivo para ambos receptores (estrógeno y progesterona) presentan un pronóstico mejor cuando se las compara con pacientes que poseen solamente un receptor hormonal positivo o ambos negativos, como indicado por el banco de datos de SEER con 205.736 pacientes [Cancer 103:2241, 2005]. Es importante resaltar que para el tamaño del tumor se considera solamente el componente invasivo y no el componente intraductal ( in situ). El riesgo de recurrencia y muerte puede ser estimado utilizándose el programa Adjuvant! (disponible en www.adjuvantonline.com ). La supervivencia global (SG), la supervivencia específica por el cáncer de mama y la supervivencia libre de eventos previstas por este programa fueron validadas, utilizándose un banco de datos independiente del British Columbia, con 4.083 pacientes [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. Existió concordancia entre los valores estimados por el programa y los observados a 10 años, con una diferencia de apenas 1%, excepto para dos subgrupos de pacientes: edades entre 20 y 35 años y

ajuste, multiplicándose por 1,5 el valor estimado por el programa Adjuvant! [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. El Adjuvant! no incluye el status del HER-2 como factor pronóstico; entre tanto, este subgrupo debe ser considerado aislado, en función de los resultados de los estudios recientes con trastuzumab en el proceso adyuvante. El aumento relativo con tratamiento adyuvante sistémico, con quimioterapia tipo CMF y basada en antracíclico y hormonoterapia con tamoxifeno, puede ser estimado a través de los datos del meta-análisis, actualizados después de seguimiento de 15 años [Lancet 365:1687, 2005]. La tabla a seguir muestra el porcentaje de reducción del riesgo de rediciva (RR) y de riesgo de muerte (RM ), por cáncer de mama, de acuerdo con el meta-análisis del 2005.

,QT vs Obs,Tam vs Obs,QT + Tam vs Tam Edad,RR,RM ,RR,RM ,RR,RM

< 40,40,29,44,39,35,34 40 a 49,36,30,29,24,, 50 a 59,23,15,34,24,26,10 60 a 69,13,9,45,35,,

Abreviaciones: QT, quimioterapia; Obs, observación; Tam, tamoxifeno; RR, reducción relativa de riesgo de recurrencia; RM , reducción relativa de riesgo de muerte.

Observación. El número de pacientes con edad superior a 70 años, incluidas en los estudios, es muy pequeño para permitir un análisis del beneficio de la QT adyuvante. Como muestra la tabla anterior, el beneficio relativo de la quimioterapia adyuvante disminuye con la edad. Sugerimos, por lo tanto, individualizar la decisión de QT adyuvante en este grupo de edad; considerándose las causas concurrentes de muerte, un eventual beneficio es probablemente pequeño.

Ejemplo. El aumento absoluto de supervivencia libre de enfermedad, con la adición de quimioterapia o hormonoterapia, depende del riesgo de recurrencia. Por ejemplo, una paciente de 40 años con tumor de 2,0 cm., grado3 y ganglios negativos tiene un riesgo de recurrencia aproximado del 30%, de acuerdo al programa Adjuvant!. Una reducción de riesgo del 36% con quimioterapia (30 x 0,36) ocasiona una reducción absoluta estimada 10,8%. De esta forma, el riesgo de recurrencia a en 10 años de esta paciente pasa del 30% sin tratamiento para el 19,2% con quimioterapia.

Hormonoterapia adyuvante

La hormonoterapia adyuvante está indicada solamente para pacientes con RH (estrógeno, progesterona o ambos) positivos y debe ser administrada solamente después del término de la quimioterapia. Se debe recordar que el uso concomitante de hormonoterapia y quimioterapia diminuye la eficacia de la quimioterapia, según demostró el estudio randomizado Intergroup 0100, que comparó CAF seguido de tamoxifeno (T) (n=566) versus CAFT seguido de T (n=550) versus T solamente (n=361). Los resultados, con seguimiento de 10 años, fueron actualizados en el congreso de San Antonio en 2004 [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1): late entry, 2004, abstr 37] y revelaron que la sobrevida libre de enfermedad para CAF seguido de T fue del 60%, en comparación con el 53% para CAF concomitante con T (reducción de riesgo relativo del 20%, p=0,030). Resultados semejantes, aunque no estadísticamente significativos, fueron

observados en un estudio español con solamente 474 pacientes [Ann Oncol 15:79, 2004]. M ás allá de disminuir la eficacia, el uso concomitante de tamoxifeno y quimioterapia, aumenta también de modo considerable los fenómenos trombóticos provocados por el tamoxifeno [N Engl J Med 318:404, 1988].

Paciente premenopáusica

Recomendación. Tamoxifeno, 20 mg VO/d por 5 años. Considerar para pacientes de alto riesgo de recurrencia, con menos de 40 años y que presentan la menstruación regularmente o que mantienen nivel de estradiol elevado, después del término de la quimioterapia, la adición de análogo de LHRH al tamoxifeno por 3 a 5 años. En pacientes HER-2 + y de alto riesgo, el uso de análogo de LHRH y inhibidor de la aromatasa por un total de 5 años, aunque no exista ningún trabajo de la literatura que soporte (o contraindique) esta conducta en la adyuvancia.

Nota.. La recomendación de adición del análogo de LHRH se fundamenta en un estudio intergrupo INT 0101, presentado en ASCO en 2003, en el cual 1.504 pacientes premenopáusicas fueron aleatorizados para CAF x 6 versus CAF + goserelina x 5 años versus CAF + goserelina + tamoxifeno x 5 años. Con un seguimiento medio de 9,6 años, se observó que la adición de tamoxifeno a la goserelina llevó a la reducción del 27% del riesgo de recurrencia a (P<0,01), pero no se observó reducción significativa de la tasa de recurrencia en el brazo con goserelina aislada. Un estudio retrospectivo, entre tanto, reveló beneficio para la goserelina aislada en pacientes menores de 40 años que persistían menstruando o con nivel de estradiol elevado después del término de la quimioterapia [J Clin Oncol 23:5869, 2005]. Un estudio aleatorio que incluyó 960 pacientes, publicado recientemente, evaluó el papel de la supresión ovárica después de la

quimioterapia [Ann Oncol 16:389, 2005]. La supervivencia libre de enfermedad en 10 años fue la misma, con o sin supresión ovárica (49% en ambos los brazos). Entre tanto, las pacientes no recibieron tamoxifeno (tratamiento padrón) en ninguno de los brazos y apenas el 80% de las pacientes incluidas en el estudio tenían RH positivos. El análisis del subgrupo de pacientes menores de 40 años y con RH positivo mostró una reducción del riesgo de recurrencia y muerte del 51%. Nuevamente, estos datos son de difícil interpretación en la ausencia de tamoxifeno como tratamiento padrón. Un estudio aleatorio reciente, con un total de 2.144 pacientes premenopáusicas, no demostró inclusive aumento de supervivencia libre de enfermedad en pacientes en estadios I a III que recibieron ablación ovárica con tamoxifeno versus tamoxifeno aislado [Proc ASCO 23:10, 2004, abstr 535]. Por lo tanto, el valor de la ablación ovárica en la adyuvancia permanece controvertido.

Consejo. Los bochornos son quejas frecuentes y comprometen la calidad de vida de las pacientes que hacen uso de tamoxifeno. Aunque el uso de antidepresivos serotoninérgicos pueda ayudar en el control de los bochornos asociados al uso de tamoxifeno, un estudio reciente demostró que el uso concomitante de paroxetina puede disminuir en hasta el 64% el nivel sérico de endoxifeno, el metabolito activo del tamoxifeno, dependiendo del polimorfismo de la enzima citocromo P450 (CYP) 2D6 [J Natl Cancer Inst 95:1758, 2003]. Esta disminución ocurre porque esta enzima, responsable por la conversión del tamoxifeno en endoxifeno, puede ser inhibida por los serotoninérgicos. Otro estudio reciente confirma esta inhibición y demostró que la alteración del nivel sérico del endoxifeno depende del alelo de la enzima CYP 2D6, siendo diferente entre la paroxetina (inhibidor potente de la enzima) y la venlafaxina (inhibidor débil) [J Natl Cancer Inst 97:30, 2005]. Estos datos sugieren que en pacientes recibiendo tamoxifeno, se debe evitar la paroxetina y tener gran cautela con el uso de otros serotoninérgicos, aunque el uso de la venlafaxina parezca seguro. Recomendamos el uso rutinario del zoledronato en dosis de 4 mg IV, a cada 6 meses, a fin de evitar la reducción de la masa ósea inducida por análogos de LHRH en la adyuvancia [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S8, 2004, abstr 6].

Paciente postmenopáusica

Recomendación. Favorecemos, como primera opción, el uso de inhibidor (o inactivador) de la aromatasa ( anastrozol, 1 mg o letrozol, 2,5 mg o exemestano, 25 mg, todos VO 1x/día) durante 5 años. Para pacientes que ya iniciaron con tamoxifeno, recomendamos cambiar para inhibidor de la aromatasa, completando un total de 5 años de hormonoterapia. Para las pacientes que ya recibieron tamoxifeno por 5 años, recomendamos 5 años adicionales de un inhibidor de la aromatasa. Actualmente consideramos el tamoxifeno aislado (20 mg VO 1x/día por 5 años) como segunda opción.

Nota.. El primer estudio que evaluó el papel de los inhibidores de la aromatasa en la adyuvancia, el estudio ATAC, fue recientemente actualizado con seguimiento medio de 68 meses [Lancet 365:60, 2005]. Este estudio involucró a 9.366 pacientes posmenopáusicas y comparó tamoxifeno versus anastrozol versus la combinación de tamoxifeno y anastrozol durante 5 años. En comparación con tamoxifeno, el tratamiento adyuvante con anastrozol llevó a la reducción relativa del riesgo de recurrencia de 17% (p=0,005) y a la reducción relativa de la tasa de cáncer de mama contralateral del 53% (p=0,001). Por motivos no claros, pacientes con receptor de estrógeno positivo, pero con receptor de progesterona negativo, tuvieron mayor reducción del riesgo de recurrencia (52%), comparado con pacientes con ambos receptores positivos (18%) [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl 1):S7, 2003, abstr 4]. Aunque no se observó aumento de la SG (HR 0,97, p=0,7), se evidenció una tendencia para aumento del tiempo para recurrencia a distancia (HR 0,84, p=0,06). Los perfiles de efectos colaterales del tamoxifeno y del anastrozol fueron distintos. Aunque ocurrió un aumento de la incidencia de fracturas en las pacientes que recibieron anastrozol (debido a la perdida de masa ósea), hubo disminución de la incidencia de bochornos, trombosis, sangrado vaginal y cáncer de endometrio [Lancet 359:2131, 2002]. Otros siete estudios randomizados de fase III corroboran la importancia de los inhibidores de la aromatasa en la adyuvancia en pacientes posmenopáusicas. Un estudio, conducido por el Instituto Nacional del Cáncer del Canadá, randomizó 5.187 mujeres que recibieron tamoxifeno por 5 años, para tratamiento con placebo o letrozol , por 5 años adicionales. Con un seguimiento medio de 30 meses, las pacientes que recibieron letrozol tuvieron reducción significativa del riesgo de recurrencia del 42% (p<0,001), de recurrencia a distancia del 40% (p<0,001), pero aún no significativa del riesgo de muerte (reducción del 18%, p=0,3) [N Engl J M ed 349:1793, 2003, actualizado en J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. Un estudio de menor porte, conducido por el Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-6a), con 856 pacientes, mostró resultados semejantes al de NCIC con uso de anastrozol después de 5 años de tamoxifeno, con reducción del riesgo de recurrencia del 36%, p=0,047), pero sin aumento de SG [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):10s, 2005, abstr 527]. Un estudio pequeño, conducido por un grupo italiano (ITA) con

solamente 448 pacientes, evaluó el impacto de tamoxifeno por 2 años, seguido de anastrozol por 3 años versus tamoxifeno por 5 años. Con seguimiento de 52 meses, el brazo que recibió anastrozol reveló una reducción del riesgo de recurrencia del 58% (p=0,0001) y reducción del riesgo de metástasis a distancia del 43% (p=0,06) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):10s, 2005, abstr 526; J Clin Oncol 23:4850, 2005]. El estudio IES ( Intergroup Exemestane Study ), con 4.742 pacientes, comparó 2 a 3 años de tamoxifeno, seguido de 2 a 3 años de exemestano (total de 5 años de hormonoterapia) versus 5 años de tamoxifeno. En este estudio, el uso del inactivador de la aromatasa, después de tamoxifeno, resultó en reducción relativa del riesgo de recurrencia a del 32% [N Engl J M ed 350:1081, 2004]. Con

seguimiento medio de 42 meses, ya se observa una tendencia para aumento de SG (p=0,08) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S7, 2004, abstr 3]. Recientemente fueron reportados los resultados de dos estudios combinados: el ABCSG y el ARNO 95 (grupo alemán). En este estudio de fase III, 1.618 pacientes fueron tratadas con tamoxifeno por 2 años, seguido de 3 años de anastrozol, y 1.606 recibieron tamoxifeno por 5 años. Con seguimiento medio de solamente 28 meses, ya se observó aumento significativo del intervalo libre de enfermedad del 40% (p<0,0009) en favor del brazo con anastrozol [Lancet 366:455, 2005]. Aunque el análisis conjunto de estos dos estudios no reveló aumento de la supervivencia, un meta-análisis presentado en el congreso de San Antonio del 2005, incluyendo los tres estudios: el ABCSG 8 (n=2.262), el ARNO 95 (n=962) y el ITA (n=448), mostró, con un seguimiento medio de 30 meses, que las pacientes que substituyeron el tamoxifeno por anastrozol presentaron un aumento del 29% de la supervivencia global (p=0,0377), un aumento del 45% de la supervivencia libre de eventos (p<0,0001) y un aumento del 39% de la supervivencia libre de recurrencia en distancia

(p=0,0015) [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S11, 2005, abstr 18]. En el Congreso de Saint Gallen del 2005, fueron presentados los resultados de un estudio colaborativo de fase III, conducido por IBCSG y por BIG ( Breast International Group ) 1-98. Este estudio aleatorio en un total de 8.026 pacientes con RH positivo para uno de los cuatro brazos: letrozol por 5 años, tamoxifeno por 5 años, tamoxifeno por 2 años, seguido de letrozol por 3 años o letrozol por 2 años, seguido de tamoxifeno por 3 años. El análisis inicial fue planeado después de 647 eventos de intervalo libre de enfermedad. En las pacientes que tenían el cambio planeado para otra antihormona, el análisis fue truncado en la fecha del cambio para no incluir el impacto del cambio de la antihormona. Con seguimiento medio global de 35,5 meses (25,8 meses para las pacientes que tuvieron la mudanza planeada de antihormona), se observó reducción del riesgo de recurrencia del 19% (p=0,003) y reducción del 17% del tiempo para metástasis a distancia (p=0,0012) en favor de letrozol. No existió aumento de SG (reducción del riesgo de muerte del 14%, p=0,16) [J Clin Oncol 23 (suppl 16S):6s, 2005, abstr 511]. Semejante al estudio ATAC, los

eventos óseos fueron más frecuentes en el brazo con letrozol, y los eventos trombóticos fueron más frecuentes en el brazo con

tamoxifeno. No está claro si es mejor iniciar el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa o con tamoxifeno, introduciendo un inhibidor de la aromatasa después de 2 a 3 años, o por cuanto tempo debe durar el tratamiento. También no está claro cual es el mejor

inhibidor/inactivador de la aromatasa a ser empleado en la adyuvancia. Todos estos datos, considerados en conjunto, sugieren que, en las pacientes que están iniciando la adyuvancia, no sea correcto esperar más de 2 a 3 años para iniciar un inhibidor de la aromatasa.

Consejo. Recomendamos el uso rutinario de zoledronato en la dosis de 4 mg IV, cada 6 meses, a fin de evitar la reducción de la masa ósea inducida por el inhibidor de la aromatasa [Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl 1):S31, 2002, abstr 12].

Quimioterapia adyuvante

Paciente con HER-2 negativo y riesgo intermedio

Definición. T entre 0,6 y 1 cm y cualquiera de los siguientes factores de mal pronóstico: grado 3, invasión vascular o linfática, o edad < 35 años; T entre 1 y 2 cm y cualquiera uno de los siguientes factores de mal pronóstico: grados 2 ó 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años.

Recomendación. 6 ciclos de CMF "oral" (ciclofosfamida, 100 mg/m2 VO del D1 al D14, metotrexato, 40 mg/m2 IV en el D1 y en el D8 y 5-FU, 600 mg/m2 IV en el D1 y en el D8, cada 28 días) o 9 ciclos (aunque sea usual, de costumbre y "aceptado" el uso de 6 ciclos) de CMF "IV" (ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, metotrexato, 40 mg/m2 EV, 5-FU, 600 mg/m2 EV, todos en el D1 cada 21 días) o 6 ciclos de CAF (ciclofosfamida, 100 mg/m2 VO del D1 al D14, doxorrubicina, 30 mg/m2 IV en el D1 y en el D8, 5-FU, 500 mg/m2 IV en el D1 y en el D8, cada 28 días) o 4 ciclos de AC (doxorrubicina, 60 mg/m2 IV en el D1 y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV en el D1, cada 21 días) o 6 ciclos de FEC100 (5-FU, 500 mg/m2 IV, epirrubicina, 100 mg/m2 IV, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, todos en el D1 cada 21 días) o 6 ciclos de FAC (5-FU, 500 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV todos en el D1 cada 21 días). En pacientes jóvenes (< 50 años), con tumores > 1 cm, grado 3 y con RH negativos (llamados basal-cell like o triple negativos), favorecemos esquema con antracíclico tipo FEC100.

Nota.. En el meta-análisis del 2005, los más variados esquemas de quimioterapia (predominantemente basada en CMF o antracíclico) fueron comparados con observación solamente, indicando reducción del 23% del riesgo de recurrencia y del 17% del riesgo de muerte [Lancet 365:1687, 2005]. Cuando evaluado de acuerdo con la edad, se observó un impacto mayor del tratamiento en las mujeres más jóvenes sobre las pacientes con edad superior a 50 años. Del mismo modo, la adición de quimioterapia al tamoxifeno versus tamoxifeno aislado llevó a la mayor reducción de riesgo de recurrencia en pacientes jóvenes. El meta-análisis también comparó esquemas de

tratamiento, que contenían antracíclicos con el esquema CMF o similares (sin antracíclico). Por ejemplo, cuando es comparado al CMF o similares, el esquema tipo FEC proporcionó reducción adicional del riesgo de recurrencia del 19% y de muerte del 26%. Los regímenes que contienen taxanos no fueron incluidos en el meta-análisis, pues son de uso más reciente. La hormonoterapia, con supresión ovárica con o sin tamoxifeno, también fue comparada a CM F en pacientes premenopáusicas y reveló, en estudios aleatorizados de fase III, resultados semejantes en términos de intervalo libre de enfermedad y supervivencia global [J Clin Oncol 20:4621, 2002; J Clin Oncol 24:4628, 2002]. En pacientes premenopáusicas con tumores pequeños, que muestran mayor expresión de RH y rechacen quimioterapia, se puede considerar hormonoterapia aislada, con bloqueo hormonal completo (análogo de LHRH por 3 años + tamoxifeno por 5 años), como es ampliamente practicado en Europa. En la enfermedad metastásica, la combinación de análogo de LHRH con tamoxifeno aumenta la supervivencia, cuando se le compara a tamoxifeno aislado [J Natl Cancer Inst 92:903, 2000].

Consejo. En pacientes portadoras de insuficiencia cardíaca, recomendamos el esquema con ciclofosfamida, 600 mg/m2 y docetaxel, 75 mg/m2 IV, cada 3 semanas, por 4 ciclos. Esta recomendación se basa en un estudio aleatorio que comparó AC con AT y reveló un aumento de intervalo libre de enfermedad (p=0,027) aunque, hasta este momento, sin aumento en la supervivencia global [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005, abstr 40].

Paciente con HER-2 negativo y riesgo alto Definición. Ganglio positivo o Ganglio negativo si T > 2,0 cm.

Recomendación. Orientamos para esas pacientes quimioterapia basada en antracíclico y taxano, con uno de los siguientes esquemas: TAC (docetaxel, 75 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV y ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, todos en el D1 cada 21 días por 6 ciclos, con soporte de G-CSF, 300 mcg SC del D2 al D14 y ciprofloxacina, 500 mg VO 12/12 h del D5 al D14); o AC-T dosis densa (

doxorrubicina, 60 mg/m2 EV y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, ambos en el D1 cada 14 días por 4 ciclos, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas, cada 14 días por 4 ciclos; el G-CSF, 300 mcg SC es prescrito del D2 al D12 de cada uno de los 8 ciclos) o FEC90 ( ciclofosfamida, 600 mg/m2, epirrubicina, 90 mg/m2 EV, 5-FU, 600 mg/m2 EV cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de paclitaxel, 100 mg/m2 IV en 3 horas semanalmente por 8 semanas).

Nota.. Un estudio aleatorio de fase III, conducido por Breast Cancer International Research Group (BCIRG 001), con 1.491 pacientes, comparó FAC (500/50/500) con TAC y mostró, después de seguimiento medio de 55 meses, reducción del riesgo de recurrencia del 28% (p=0,001) y reducción del riesgo de muerte del 30% (p= 0,008) [N Engl J M ed 352:2302, 2005]. TAC fue superior en todos los subgrupos definidos por RH (positivos o negativos) y por HER-2 (positivo o negativo). Es importante enfatizar que, en relación a todos los otros estudios con taxanos en la adyuvancia, TAC es uno de los pocos esquemas que mostró aumento significativo del intervalo libre de

enfermedad en pacientes con RH positivos. La toxicidad hematológica del esquema TAC fue superior a la del esquema FAC, con incidencia de neutropenía febril del 32,1% (comparado con el 1,3%), a pesar del uso de ciprofloxacina profiláctica. Entre tanto, datos de un estudio español, conducido por GEICAM , que comparó TAC versus FAC en la adyuvancia de pacientes con ganglios negativos, demostró que, adicionando G-CSF al régimen TAC, la incidencia de neutropenia febril cae para 3,5% [J Clin Oncol 22 (Suppl 14S):32, 2004, abstr 620]. Por lo tanto, consideramos recomendable el uso de G-CSF (junto al antibiótico) en la adyuvancia. La recomendación del esquema AC-T, con dosis densa, se basa en el estudio conducido por CALGB 9741 y INT C9741 [J Clin Oncol 21:1431, 2003]. En este estudio, 2.005 pacientes fueron aleatorizados uno de sus cuatro brazos de tratamiento, por medio de diseño factorial 2 x 2. Los brazos de tratamiento contenían quimioterapia secuencial con A, T y C; cada droga por 4 ciclos cada 3 semanas (intervalo convencional) o cada 2 semanas con soporte de G-CSF (dosis densa); o quimioterapia con AC por 4 ciclos seguida de T por 4 ciclos, ambas cada 3 semanas (intervalo convencional) o cada 2 semanas con G-CSF (dosis densa). Después de seguimiento medio de 69 meses, la reducción del riesgo de recurrencia fue del 20%, p=0,018 y la reducción del riesgo de muerte fue del 15%, p=0,12, en favor del esquema de dosis densa en comparación con los esquemas de intervalo convencional. No existió diferencia entre los brazos con quimioterapia secuencial y los brazos con quimioterapia combinada. El esquema de quimioterapia combinada con dosis densa fue el más corto, permitiendo el término de la adyuvancia en 16 semanas. El impacto de los regímenes de dosis densa no fue significativo en pacientes tratadas con tamoxifeno (reducción del riesgo de rediciva del 14%, p=0,26), pero fue significativo en pacientes con receptor estrogénico negativo, (reducción de riesgo del 25%, p=0,031) [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005, abstr 41]. La incidencia de neutropenia febril fue de solamente 2% en los brazos de dosis densa (que usaban G-CSF), versus 3 y 5% en los otros brazos con intervalo convencional. La adición de 4 ciclos de paclitaxel después de 4 ciclos de AC, administrados cada 3 semanas, llevó a la reducción del riesgo de recurrencia del 17% (p= 0,0011) y en reducción del riesgo de muerte del 18% (p= 0,0098) a los 5 años [J Clin Oncol 21:976, 2003]. Un análisis de subgrupo no planeado en el estudio (y, por lo tanto, expuesta a críticas) demostró que no hubo aumento para las pacientes con RH positivos,

probablemente en función del uso de tamoxifeno. El estudio NSABP B-28, que también comparó AC-T versus AC reveló una reducción del 17% del riesgo de rediciva (76 versus 72%, p=0,008) en favor del AC-T, pero sin diferencia en la SG (p=0,46) [J Clin Oncol 16:3686, 2005]. Sorprendentemente no se demostró una interacción adversa con el uso de tamoxifeno en este estudio, aunque el número de pacientes que no tomaron tamoxifeno haya sido muy pequeño. Un estudio de fase III (PACS 001) con 1.999 pacientes con ganglios positivos, que comparó FEC100 por 6 ciclos versus FEC100 por 3 ciclos seguido de 3 ciclos de docetaxel, 100 mg/m2 EV, cada 3 semanas, exhibió un aumento en el intervalo libre de enfermedad (HR 0,87, p=0,041) y en la SG (HR 0,77, p=0,05). Por razones no aclaradas, el beneficio solamente fue observado en pacientes mayores de 50 años [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S16, 2004, abstr 27]. En ASCO del 2005, fueron presentados los datos de un estudio, conducido por ECTO ( European Cooperative Trial ), que comparó doxorrubicina (A), 75 mg/m2 IV, cada 3 semanas por 4 ciclos, seguida de CM F (D1 y D8) cada 3 semanas por 4 ciclos versus A combinada con paclitaxel, 200 mg/m2 IV, en 3 horas ( AT x 4 ciclos), seguidos de CMF por 4 ciclos. Con un total de 1.355 pacientes y un seguimiento medio de cerca de 5 años, la adición de paclitaxel llevó a una reducción del riesgo de recurrencia del 44% (p=0,012), con una cardiotoxicidad de solamente l0,4% (comparado con el 0,7% del brazo A - CMF). No existen aún datos sobre SG [J Clin Oncol (Suppl 16S):7S, 2005, abstr 513]. Este esquema representa una sólida opción en instituciones que no disponen de docetaxel y/o factores de crecimiento. En el congreso de San Antonio, el grupo GEICAM informó los resultados del estudio 9906, que comparó FEC90 por 6 ciclos versus FEC90 por 4 ciclos seguido de paclitaxel, 100 mg/m2 EV, semanalmente, por 8 semanas. Un total de 1.248 pacientes con ganglios positivos fueron aleatorizado Después de un seguimiento medio de 47 meses, se observó un aumento de intervalo libre del 36% (p=0,0009), y de supervivencia global del 26% (p=0,1375) [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005, abstr 39]. También en el congreso de San Antonio fue presentado el estudio del intergrupo E1199 que comparó AC x 4 seguido de uno de los siguientes brazos: paclitaxel, 175 mg/m2 IV cada 3 semanas x 4 ciclos o docetaxel, 100 mg/m2 IV cada 3 semanas por 4 ciclos o paclitaxel, 80 mg/m2 IV semanalmente por 12 semanas o docetaxel, 35 mg/m2 IV semanalmente por 12 semanas. Después de seguimiento medio por 46,5 meses, no se observó diferencia de intervalo libre entre los brazos, aunque en análisis exploratorio, los pacientes tratados con paclitaxel semanal tuvieron un aumento de intervalo libre de enfermedad del 34% [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1): late entry, 2005, abstr 48]. Al considerar todos los estudios de taxanos en adyuvancia, se puede concluir que estas drogas adicionan un pequeño, pero real, aumento absoluto en el tratamiento adyuvante. En el presente momento, se puede concluir que el uso secuencial de paclitaxel o docetaxel produce el mismo impacto en la supervivencia. Vale resaltar que el esquema TAC, a pesar de su mayor toxicidad, ha mostrado el mayor grado de consistencia de resultados en términos de intervalo libre de enfermedad, supervivencia global y en subgrupos. La elección del esquema de tratamiento debe llevar en cuenta la experiencia de cada oncólogo, la conveniencia de la paciente y la capacidad de soporte a complicaciones. Un estudio retrospectivo hecho por el International Breast Study Group , con 1.788 pacientes, informó que el inicio de la quimioterapia adyuvante más que 3 semanas después de la cirugía, en pacientes con RH negativos, está asociado a un menor impacto en la supervivencia [J Clin Oncol 18:584, 2000]. Un estudio retrospectivo de Royal Marsden, con 1.161 pacientes, entre tanto, no corroboró este hallazgo [J Clin Oncol 21:3792, 2003]. Recientemente, un estudio retrospectivo de British Columbia Cancer Agency de Canadá, con 2.594 pacientes, sugiere que el impacto de la quimioterapia adyuvante es significativamente menor, si ella es iniciada 12 semanas después de la cirugía [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl 1):S27, 2003, abstr 130]. En contraste, el banco de datos de GEICAM ( Spanish Breast Cancer Research Group ), con un total de 2.782 pacientes, no mostró impacto en el intervalo libre de enfermedad si la quimioterapia fue iniciada con menos de 3 semanas, 3 a 6 semanas, 6 a 9 semanas o más de 9 semanas [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S279, 2005, abstr 6088]. A pesar de la controversia, hasta que este tópico sea mejor aclarado, sugerimos el inicio temprano de la quimioterapia adyuvante en pacientes con RH negativo. Los resultados de estos estudios están resumidos en la tabla de abajo.

, Consejo. Con TAC, usar dexametasona, 8 mg VO 12/12h del D1 hasta el D3. Epífora (lagrimear excesivo) es un problema

relativamente común con docetaxel (principalmente en esquema semanal) y que resulta de estenosis del conducto lacrimal. Es altamente recomendable que la paciente sea encaminada para un oftalmólogo experimentado, para colocación de tubo de silicona precozmente, evitando así la necesidad de cirugía más radical [Cancer 98:504, 2003].

Paciente con HER-2 positivo y riesgo intermedio Definición. T de 0,6 hasta 1 cm.

Recomendación. Régimen basado en antracíclico. Recomendamos el esquema FEC100 por 6 ciclos (vea esquema en Paciente con HER-2 negativo de bajo riesgo).

Nota.. Aunque exista controversia, la mayor parte de los estudios sugiere que pacientes, con hiperexpresión del oncogen HER-2 detectada por inmunohistoquímica o amplificación detectada por FISH, obtienen mayor beneficio con quimioterapia que contenga antracíclico [J Clin Oncol 19:2334, 2001]. No existen estudios evaluando el uso de trastuzumab adyuvante para pacientes con tumores HER-2 positivos < 1 cm.

Paciente con HER-2 positivo y riesgo alto Definición. N positivo o N negativo si T > 1 cm.

Recomendación. Doxorrubicina, 60 mg/m2 IV y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, ambos en el D1 cada 21 días por 4 ciclos, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m2 IV, en 3 horas (o semanal en la dosis de 80 mg/m2) o docetaxel, 75 mg/m2 IV con trastuzumab (8 mg/kg IV, en 90 minutos, como dosis de ataque en el primer ciclo y después 6 mg/kg IV, en 30 minutos, con cada dosis de taxano), cada 21 días por 4 ciclos (esquema AC-TH), seguido de 40 semanas de trastuzumab, 6 mg/kg IV, cada 3 semanas. En pacientes que terminaron la quimioterapia hace menos de 6 meses, recomendamos iniciar trastuzumab aislado, 8 mg/kg IV, en 90 minutos (como dosis de ataque en el primer ciclo) y, después, 6 mg/kg IV, en 30 minutos, cada 21 días, por un total de 1 año. M onitorear la fracción de eyección (FE) cada 3 meses. Suspender trastuzumab transitoriamente en el caso que haya reducción absoluta de la FE > 16% o si la reducción absoluta está entre el 10 y el 15%, cuando la FE esté abajo del límite inferior de la normalidad. Revisar nuevamente la función cardiaca en 4 semanas y reintroducir trastuzumab, si la FE está hasta el 5% abajo del límite inferior de normalidad. Suspender definitivamente trastuzumab, si existieron dos suspensiones temporales consecutivas o tres suspensiones temporales no consecutivas.

Nota.. Actualmente existen cinco estudios evaluando el papel de trastuzumab en la adyuvancia de paciente con carcinoma de mama con HER-2 positivo y de alto riesgo para recurrencias a: NSABP B-31, NCCTG 9831, HERA, BCIRG 006 y FinHer. Los resultados de estos estudios fueron publicados recientemente. El estudio de NSABP comparó el esquema AC x 4 ciclos seguido de paclitaxel x 4 ciclos con AC seguido de paclitaxel concomitante con trastuzumab seguido de 40 semanas de trastuzumab aislado. El estudio de NCCTG tenía tres brazos: AC seguido de paclitaxel, AC seguido de paclitaxel seguido de trastuzumab por 52 semanas y AC seguido de paclitaxel concomitante con trastuzumab seguido de 40 semanas de trastuzumab aislado. El resultado de los estudios NSABP B-31 y NCCTG 9831 fueron analizados en conjunto, eliminando de este análisis el brazo AC seguido de paclitaxel seguido de trastuzumab (llamado brazo secuencial de NCCTG 9831) [N Engl J M ed 353:1673, 2005]. En cuanto a la elección de las pacientes, el estudio de NSABP incluyo solamente aquellas con ganglios positivo, y el estudio del NCCTG incluyo también pacientes con ganglios negativo de alto riesgo, definido como T > 1 cm si RH negativo y T > 2 cm si RH positivo. Con un total de 3.351 pacientes y un seguimiento medio de 2 años, el análisis combinada mostró reducción del 52% de riesgo de recurrencia (p=3 x 10 a menos 12), del 53% de risco de metástasis a distancia, y de 33% de la mortalidad (p=0,015). La toxicidad cardiaca NYHA grado 3 ó 4 fue mayor en el brazo del trastuzumab, cuando se le comparó con el brazo control (4 versus 0,6%). En ASCO 2005 la presentación del estudio de NCCTG fue enfocada en la comparación entre el brazo que usaba el trastuzumab concomitante con paclitaxel versus trastuzumab secuencial (después de la quimioterapia) y mostró un aumento del 36% del intervalo libre de enfermedad (p=0,0114) y del 26% en la SG (p=0,26) en favor del brazo concomitante. El porcentaje de pacientes que tuvieron reducción > 15% en la FE (post-AC) fue del 3,3% para el brazo concomitante, y el 2,2% para el brazo

secuencial. La reducción del riesgo de rediciva, entre el brazo secuencial y la quimioterapia aislada, fue de solamente el 13% (p=0,29), haciendo creer que la estrategia de quimioterapia concomitante con trastuzumab sea superior a la secuencial. El estudio de HERA aleatorizó un total de 5.090 pacientes para 3 brazos: quimioterapia aislada a criterio del investigador versus quimioterapia aislada seguida de trastuzumab, 8 mg/kg EV de dosis de ataque seguida de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por 1 año, versus quimioterapia aislada seguida de trastuzumab por 2 años [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Para este estudio fueron elegibles pacientes con ganglio

linfático negativo de alto riesgo, definido como T > 1 cm, o con ganglio linfático positivo. En este estudio, la aplicación del trastuzumab tuvo inicio a partir de 9 semanas del D1 del último ciclo de quimioterapia adyuvante o dentro de 8 semanas del término de la radioterapia o cirugía definitiva (si fue el último tratamiento en el caso de pacientes sometidas a tratamiento neoadyuvante). En nuestro servicio, así como en otros centros del mundo, ofrecemos trastuzumab para pacientes que completaron el tratamiento adyuvante en menos de 6 meses e inclusive se discute su uso en pacientes que completaron el tratamiento entre 6 a 12 meses. Este abordaje más flexible fue adoptado a la luz de la grande magnitud de reducción relativa del riesgo, aliada a la baja toxicidad. Debido al seguimiento medio de solamente 1 año, fue prestentado en ASCO apenas el resultado del brazo de trastuzumab por 1 año versus quimioterapia aislada. A despecho del corto seguimiento, la adición de trastuzumab, después de quimioterapia, resultó en reducción del riesgo de recurrencia del 46% (p=0,0001), y de mortalidad del 24% (p=0,26). Semejante al estudio de NSABP y NCCTG, hubo también un aumento de la toxicidad cardiaca en pacientes tratadas con trastuzumab. Por ejemplo, el porcentaje de pacientes con reducción de FE de más del 10% o FE < 50% fue 2,2 versus 7,1%, y la tasa de insuficiencia cardiaca NYHA clase III o IV fue del 0% para la quimioterapia aislada versus 0,5% para el brazo del trastuzumab. El estudio del BCIRG 006 aleatorizó a 3.200 pacientes con ganglios positivos o negativos para uno de tres grupos: AC seguido de docetaxel (AC-T, brazo de control) versus AC seguido de docetaxel con trastuzumab (AC-TH) versus

carboplatino con docetaxel con trastuzumab (TCH) y su resultado fue presentado en el congreso de San Antonio 2005 [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S5, 2005, abstr 1]. Con un seguimiento medio de 23 meses, este estudio mostró una reducción de recurrencia del

51% con AC-TH y del 39% para el brazo del TCH cuando comparado con el brazo de control con AC-T. No existe diferencia estadística, hasta el momento, de intervalo libre de enfermedad entre los brazos AC-TH y TCH; entre tanto, el seguimiento es corto. La incidencia de insuficiencia cardiaca clínicamente significativa (reducción de la FE > 15%) fue 2,4% para el brazo del AC-TH y 0,4% para los brazos de TCH y de 0,6% para el AC-T sin trastuzumab. También en el congreso de San Antonio fueron presentados los datos del estudio FinHer utilizando trastuzumab por solamente 9 semanas. En este estudio de fase III, un total de 1.010 pacientes con ganglios positivo o con ganglios negativo, si el T > 2 cm y el receptor de progesterona negativo, fueron (primera aleatorizacion) a docetaxel x 3 ciclos seguido de CEF x 3 ciclos o vinorelbina x 9 semanas seguido de CEF x 3 ciclos [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S5, 2005, abstr 2]. Pacientes con hiperexpresión del Her-2 (n=232) por CISH tuvieron una segunda aleatorizacion con trastuzumab durante las primeras 9 semanas de quimioterapia concomitante con docetaxel o vinorelbina versus quimioterapia aislada. Con un seguimiento medio de 38 meses, se observó una reducción en el riesgo de recurrencia del 32% en favor del brazo con docetaxel (p=0,0036), cuando se le comparó con vinorelbine. La adición de trastuzumab redujo el riesgo de recurrencia en el 54% (p=0,0078) y llevó a una reducción del riesgo de muerte del 57% (p=0,08). Aunque el número de pacientes de este estudio sea pequeño, los resultados son semejantes a los de los grandes estudios multicéntricos, a pesar del período más corto de tratamiento. A pesar de la precocidad de los datos, la adición del trastuzumab en estos cinco estudios mostró el mayor aumento de intervalo libre ya observado en la adyuvancia, y representa un gran progreso en el tratamiento de pacientes HER-2 positivos. Además, enfatiza la importancia de verificar el status del HER-2 antes de iniciar el tratamiento adyuvante o neoadyuvante.

TIPOS HISTOLÓGICOS ESPECIALES

Recomendación. Recomendamos quimioterapia adyuvante para pacientes con tumores de tipos mucinoso (o coloide), tubular, cribiforme, adenoido cístico, medular típico o papilífero, desde que sean > 3 cm o cuando existan ganglios positivos. Considerar la adyuvancia de acuerdo con la situación de los receptores. Discutir individualmente quimioterapia para las pacientes con tumores entre 1 y 3 cm. Administrar adyuvancia sistémica igual para carcinoma ductal invasivo y carcinoma medular atípico, a pesar que no existan estudios prospectivos o aleatorizados en estos casos.

Nota.. Aunque raros, algunos tipos histológicos merecen consideración debido a la diferencia de pronóstico y, consecuentemente, de manejo clínico. Los carcinomas mucinoso (coloide), tubular, cribriforme infiltrativo, adenoideo cístico, papilífero invasivo y secretor tienen un pronóstico mejor cuando son comparados al carcinoma de conducto invasivo, desde que los criterios histológicos aplicados al diagnóstico sean rígidos y el tamaño inferior a 3,0 cm [Histopathology 20:479, 1992]. Carcinomas ductales invasivos con áreas de padrón histológico especial, aunque de pronóstico mejor que los de las formas sin especificación, no deben ser clasificados como especiales, pero si como de tipo mixto [Histopathology 20:479, 1992]. Tumores de tipo especial con hasta 3,0 cm tienen riesgo bajo de recurrencia y de muerte, y menor posibilidad de comprometimiento ganglionar [Histopathology 20:479, 1992; Histopathology 7:325, 1983; Human Pathol 21:333, 1990; Cancer 71:2507, 1993; J Clin Oncol 11:2090, 1993; J Clin Epidemiol 50:283, 1997; Histopathology 27:219, 1995; Cancer 94:2119, 2002]. El carcinoma medular típico, sobre todo con dimensiones de hasta 3 cm, tiene un pronóstico intermedio entre los ductales sin especificación y los tipos especiales [Histopathology 20:479, 1992]. NCCN no considera el carcinoma medular típico como una histología más favorable y recomienda tratamiento como si fuera un carcinoma ductal. Formas de carcinoma de tipo medular, sin todas las características histológicas que lo definen, fueron previamente llamadas de carcinoma medular atípico y no reflejan mejor pronóstico que los ductales, o inclusive, que los lobulares. La ocurrencia de carcinomas medulares típicos, así como el medular atípico y los carcinomas ductales de alto grado sin expresión de receptores y HER-2, en mujeres jóvenes, debe alertar para la posibilidad de mutación en el BRCA1 [J Natl Cancer Inst 90:1138, 1998; Cancer 40:1365, 1977; Human Pathol 19:1340, 1988]. El componente neuroendocrino en las neoplasias mamarias no interfiere en el pronóstico [Histopathology 40:215, 2002]. Para los demás tipos histológicos, la graduación es más importante que el tipo [Histopathology 27:219, 1995]. En pacientes con carcinoma ductal o lobular in situ se recomienda adyuvancia con tamoxifeno por 5 años (con base en el estudio NSABP B-24 [Lancet 353:1993, 1999]). Un análisis de subgrupo conducido por los investigadores de NSABP sugiere que este beneficio parece estar limitado a pacientes con RH positivo [Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl 1): S36, 2002, abstr 30]. Algunos servicios, tales como de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center , entre tanto, continúan recomendando tamoxifeno inclusive en pacientes con RH negativos.

Consejo. Estos tipos histológicos deben siempre ser confirmados por patólogos de referencia en el área de cáncer de mama, principalmente cuando existe necesidad de distinguir entre carcinoma medular y medular atípico.

(Los autores agradecen a la patóloga, Dra. Filomena Carvalho, por la valiosa colaboración en este tópico "Tipos histológicos especiales".)

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada

Antonio C. Buzaid, Ricardo M arques y Ingrid A. M ayer

Actualizado en 15/12/05, después de San Antonio 2005.

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC) Ver Capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante.

CÓMO ESTADIFICAR Recomendación. TC de tórax, abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, LDH y FA.