ASTROCITOMAS DE ALTO GRADO O MALIGNOS Tratamiento en la presentación inicial

Recomendación. Citorredución quirúrgica máxima seguida de RT (60 Gy en 30 fracciones) de campo involucrado ( involved field) combinada con temozolomida, 75 mg/m2/día VO administrada concomitantemente a la RT, seguida de 6 ciclos de temozolomida, 200 mg/m2 VO del D1 al D5 cada 4 semanas. En pacientes ancianos (> 70 anos) considerar radioterapia aislada con dosis de 40 Gy en 15 fracciones en 3 semanas o temozolomida, 150 a 200 mg/m2 VO del D1 al D5 cada 4 semanas.

Nota.. Clásicamente pacientes con astrocitoma grado III o anaplásico tienen una supervivencia media de 2 a 3 años, y pacientes con gliobastoma una supervivencia media de 12 meses. Hasta recientemente, el papel de la quimioterapia concomitante o secuencial, después de la RT, permanecía discutible. Entre tanto, los resultados de un estudio de fase III liderado por EORTC y por National Cancer Institute de

Canadá estableció un nuevo padrón en el tratamiento del glioblastoma multiforme, el cual consideramos extensivo a los astrocitomas anaplásicos. En este estudio, 286 pacientes fueron randomizados para recibir radioterapia solamente, y 287 para radioterapia concomitante a la temozolomida, 75 mg/m2/día por 6 semanas (cubriendo todo el período de la radioterapia), seguida de 6 ciclos de temozolomida, 200 mg/m2/día VO del D1 al D5 cada 4 semanas. Con un seguimiento promedio de 28 meses, el brazo con quimioterapia y radioterapia exhibió un aumento del tiempo libre de progresión (6,9 versus 5,0 meses, p<0,001), supervivencia media (15 versus 12 meses, p<0,001) y supervivencia después de 2 años (el 27 versus el 10%, p<0,001) [N Engl J M ed 352:987, 2005]. El tratamiento fue bien tolerado. Un estudio randomizado, incluyendo 100 pacientes con más de 60 años y KPS = que el 50%, comparó radioterapia aislada padrón (60 Gy en 30 fracciones en 6 semanas) versus radioterapia aislada de corta duración (40 Gy en 15 fracciones en 3 semanas). Las tasas de supervivencia media en 6 meses fueron similares en los dos brazos. Esta estrategia constituye una opción interesante y tal vez más práctica y de menor costo para este grupo de pacientes [J Clin Oncol 22:1583, 2004]. Otra opción para pacientes con más de 70 años, en los cuales los potenciales efectos colaterales de la radioterapia son temerarios, es el uso de temozolomida aisladamente. Un estudio de fase II, incluyendo 32 pacientes con edad media de 75 años, demostró tasas de respuesta parcial y estabilización de

enfermedad de 31 y 41%, respectivamente. La supervivencia media fue de 6 meses, y el tiempo libre de progresión fue de 5 meses [Cancer 100:2208, 2004]. El tratamiento fue bien tolerado. Otro estudio, de naturaleza retrospectiva, incluyendo 86 pacientes con más de 70 años indicó que la temozolomida puede presentar resultados semejantes en términos de tasas de supervivencia media y

supervivencia en 1 año, comparada a la radioterapia convencional aislada [Cancer 97:2262, 2003].

Consejo. La incidencia de trombosis venosa profunda en pacientes con glioma de alto grado es bastante alta. Por lo tanto, es

recomendable la profilaxis con enoxaparina, 40 mg SC/día en el postoperatorio y cuando los pacientes estén en cama. Por ejemplo, en estudio retrospectivo con 381 pacientes con glioma maligno se observó una incidencia del 37% en pacientes que no recibieron

anticoagulante profiláctico versus el 10% para los que lo recibieron [Ann Neurol 13:334, 1983]. Pacientes tratados con temozolomida presentan riesgo de linfopenia, en particular en la fase de concomitancia con la radioterapia, con el consecuente riesgo mayor de infección por Pneumocystis carinii . Debido a esta evidencia, varios autores recomiendan uso profiláctico de trimetoprim/sulfametoxazol en pacientes tratados en este programa terapéutico [J Clin Oncol 20:1375, 2002; N Engl J M ed 352:987, 2005].

Tratamiento en la recidiva

Recomendación. Considerar citorredución quirúrgica adicional, en el caso que la morbilidad sea baja. Dependiendo del tipo de recidiva, considerar el empleo de radiocirugía, si no ha sido empleada. Después de la cirugía, iniciar quimioterapia con temozolomida, 200 mg/m2 (dosis de ataque), seguida de 90 mg/m2 VO 12/12 h por 9 dosis (total de 5 días), o 200 mg/m2 VO del D1 al D5 (esquema clásico), cada 4 semanas por 6 ciclos o hasta la progresión da enfermedad, en el caso de que haya sido usada inicialmente. En pacientes previamente tratados con temozolomida, recomendamos la combinación de carmustina, 100 mg/m2 EV en el D1, y irinotecán, 175 mg/m2 EV en el D1, D8, D15 y D22 cada 6 semanas (la dosis de irinotecán es más alta, pues anticonvulsivantes tales como difenilidantoína,

fenobarbital y carbamazepina, que inducen el complexo P450 y aumentan el metabolismo del irinotecán). Otras opciones incluyen carmustina aislada, 200 mg/m2 IV cada 8 semanas; carboplatino, 100 mg/m2 IVdel D1 al D3, y etopósido, 100 mg/m2 IV del D1 al D3 cada 3 semanas; y irinotecán aislado, 125 mg/m2 IV en 90 minutos en el D1, D8, D15 y D22 cada 6 semanas (en pacientes que no están tomando anticonvulsivantes), o irinotecán, 350 mg/m2 IV en 90 minutos en el D1, D8, D15 y D22 cada 6 semanas (en pacientes

recibiendo anticonvulsivantes); talidomida, 300 mg VO/día; o imatinib, 400 mg VO/día a 500 mg VO 2x/día (en pacientes tomando anticonvulsivantes inductores de enzimas) en combinación con hidroxiurea, 500 mg VO 2x/día.

Nota.. Un estudio de fase II multicéntrico con temozolomida mostró RG del 35 al 42% en pacientes con astrocitoma o oligoastrocitoma anaplásico [J Clin Oncol 17:2762, 1999]. Un estudio randomizado de fase II con 225 pacientes evaluando procarbazina versus temozolomida en primera recidiva de pacientes con glioblastoma (el 68% de ellos previamente tratados con régimen que contenía nitrosourea), mostró aumento de la supervivencia libre de progresión a los 6 meses (el 21 versus el 8%, p=0,008) y de la supervivencia global en 6 meses (el 60 versus el 44%, p=0,019) con temozolomida, aunque no hubo aumento de la supervivencia media (p=0,33) [Br J Cancer 83:588, 2000]. Un estudio reciente multicéntrico de fase II, que incluyó 63 pacientes con astrocitoma de alto grado y GBM , sugirió que un esquema modificado de temozolomida, con dosis de ataque y división cada 12 horas, parece ser un poco más activo que el esquema clásico, con RG del 25% [Proc ASCO 20:65a, 2001, abstr 257]. Un estudio del Johns Hopkins mostró que pacientes con tumor que presentaban inactivación de la enzima O6-metilguanina-ADN metiltransferasa, debido a la metilación del promotor del gen, tenían una respuesta a la nitrosourea del 64%, en comparación al 4% para los no metilados [N Engl J Med 343:1350, 2000]. Este examen está disponible en Hospital Sirio Libanés de São Paulo y puede ser considerado para seleccionar pacientes que deben o no recibir nitrosourea después de la cirugía citorreductora. Un estudio de fase II, con 42 pacientes previamente tratados con cirugía, radioterapia y

temozolomida, reveló RG del 21,4% con la combinación de carmustina e irinotecán [J Clin Oncol 22:4779, 2004]. Otras opciones a considerar, con actividades que varían del 10 al 30%, incluyen carboplatina/etopósido [J Neuro Oncol 32:155, 1997], irinotecán solo y talidomida [Neurooncol 54:31, 2001]. Un estudio de fase II evaluó la actividad de imatinib como agente único, 600 a 800 mg/día en 51 pacientes con glioblastoma multiforme y mostró respuesta parcial en 3 pacientes, constituyéndose en una opción adicional a ser

considerar. Es interesante notar que las respuestas ocurrieron lentamente durante 3, 5 y 7 meses después del inicio del tratamiento [Proc ASCO 23:107, 2004, abstr 1501]. Recientemente, dos estudios evaluaron la eficacia de la combinación de imatinib con hidroxiurea. En un estudio alemán con 31 pacientes tratados con imatinib, 400 mg/día y hidroxiurea, 500 mg 2x/día, 1 paciente tuvo RC que duró 12 meses, y 5 tuvieron RP (RG del 20%) con duración media de 3 meses (variando de 6 semanas a 25 meses) [Ann Oncol 16:1702, 2005]. En un estudio de Universidad de Duke con 64 pacientes (32 con GBM y 32 con astrocitoma o oligoastrocitoma anaplásicos) tratados con imatinib, 400 mg/día (para pacientes sin anticonvulsivantes inductores de enzimas), y 500 mg 12/12 h (para los pacientes en uso de anticonvulsivantes inductores de enzimas), en combinación con hidroxiurea, 500 mg 2x/día, reveló RP en el 9% [J Clin Oncol 23 (Suppl

16S):117s, 2005, abstr 1515]. La combinación de imatinib con hidroxiurea representa, por lo tanto, una opción a considerar en pacientes refractarios al tratamiento inicial. La radiocirugía estereotáxica se mostró benéfica en pacientes altamente selecionados con recurrencia de pequeño volumen [Cancer 104:2168, 2005].