Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva o mucosectomía.
Nota. Los resultados obtenidos con la resección quirúrgica curativa (resección completa de la lesión) ofrecen índices de curabilidad superiores al 90%, con una baja morbilidad. Los japoneses informaron resultados excelentes con la resección endoscópica en los pacientes seleccionados [Gut 48:225, 2001; Surgery 129:714, 2001; Gastrointest Endosc 56:708, 2002]. Sin embargo, las resecciones endoscópicas exigen una gran experiencia y una selección cuidadosa de los pacientes, que deben limitarse a los centros especializados.
Tumores T1-2N0M0 Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva.
Nota. La resección quirúrgica exclusiva ofrece índices de cura superiores al 80% para el estadio I, con baja morbilidad. Las resecciones subtotales con márgenes negativos causan una menor morbilidad perioperatoria y sus resultados son, por lo general, equivalentes a los de las gastrectomías totales, siendo preferibles en la mayoría de los casos. En todos los pacientes operados con la intención de curarlos, es muy importante el análisis cauteloso de los ganglios linfáticos resecados. En este sentido, tanto el cirujano como el patólogo tienen una participación fundamental. Aunque el nivel de resección que debe ser considerado como patrón no está definido, la resección completa de los ganglios linfáticos perigástricos (D1) es lo mínimamente aceptado, y la estadificación se torna más precisa con la resección de los ganglios linfáticos del segundo escalón (D2), cirugía que es realizada como rutina en Japón, donde parece contribuir para mejores resultados [J Clin Oncol 14:2289, 1996; J Clin Oncol 15:2767, 2005]. M ientras tanto, dos grandes estudios aleatorios occidentales no demostraron un aumento significativo de la supervivencia con la resección D2, al ser comparada a la resección D1; en estos estudios se observó una mayor morbilidad quirúrgica, especialmente en los pacientes mayores de 70 años o los sometidos a esplenectomía y/o a pancreatectomía distal [J Clin Oncol 12:417, 1999; N Engl J M ed 340:908, 1999; Br J Cancer 79:1522, 1999; J Clin Oncol 22:2069, 2004].
Tumores T3-4 o N+M0 resecables (que incluyó pacientes con un número insuficiente de ganglios linfáticos examinados) Recomendación. Tratamiento quimioterapéutico neoadyuvante por 3 ciclos, seguido de resección quirúrgica curativa y quimioterapia adyuvante por 3 ciclos adicionales, si el paciente tolera. El uso de los 6 ciclos de quimioterapia en la neoadyuvancia, sin la terapia adyuvante, es aceptable. Las opciones quimioterapéuticas que deben considerarse en el tratamiento sistémico son: DCF - docetaxel, 75 mg/m2 IV en el D1, seguido por cisplatino, 75 mg/m2 IV en el D1, seguido de 5-FU, 750 mg/m2/día IV en infusión continua del D1 al D5, cada 3 semanas o ECF - 5-FU, 200 mg/m2/día IV en infusión continua durante 3 semanas, cisplatino, 60 mg/m2 IV en el D1,
epirrubicina, 50 mg/m2 IV en el D1, cada 3 semanas. Pueden ser consideradas como opciones secundarias, otras combinaciones, incluso las basadas en 5-FU y platinos o irinotecán. Para los pacientes inicialmente tratados con la resección quirúrgica curativa, recomendamos el tratamiento adyuvante por 6 ciclos, con los mismos regímenes quimioterapéuticos recomendados en la neoadyuvancia. La radioterapia adyuvante representa uno de los puntos más polémicos en oncología gastrointestinal, sin embargo, continúa siendo recomendada en situaciones especiales, particularmente cuando es realizada en un centro de excelencia. Los pacientes con un pequeño número de ganglios linfáticos examinados, con márgenes positivos y aquellos con un gran número de ganglios linfáticos comprometidos, probablemente se beneficien de la radioterapia adyuvante. En estos casos, la alta incidencia de recidiva loco-regional, justifica el uso de la radioterapia, incluso en pacientes operados con resección D2. El tratamiento de quimioterapia y radioterapia adyuvante clásica (INT-0116) es iniciado 3 a 6 semanas después de la cirugía, y consta de tres fases: 1 ciclo de leucovorin, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m2 IV en bolus, ambos del D1 al D5; a partir del D28, radioterapia (RT) con 4.500 cGy por 5 semanas, combinado el leucovorín, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU, 400 mg/m2 IV en bolus, ambos por 4 días en la primera semana de RT y por 3 días en la quinta semana de RT; 1 mes después del final de la radioterapia, dar 2 ciclos adicionales de leucovorín, 20 mg/m2 IV en bolus, seguido de 5-FU , 425 mg/m2 IV en bolus, ambos del D1 al D5, cada 4 semanas. El régimen quimioterapéutico del INT-0116 es anticuado y ha sido muy criticado. Para los pacientes con excelente estado general, recomendamos que uno de los regímenes incluya 5-FU y cisplatino, en lugar del 5-FU y leucovorín como quimioterapia antes y después da radioterapia, y que se use una infusión de 5-FU durante la radioterapia. Nota. El estudio MAGIC aleatorizó 503 pacientes con adenocarcinoma operable del estómago (74%), del esófago distal (15%) y de la unión gastroesofágica (11% ), entre ECF por 3 ciclos preoperatorios seguidos de 3 ciclos postoperatorios (apenas el 42% de los pacientes recibieron quimioterapia postoperatoria programada) o solo cirugía. No se observó diferencia en la morbilidad quirúrgica entre los dos brazos. Se observó un aumento de la supervivencia libre de progresión del 34%, y de la supervivencia global del 25%, a favor del brazo con quimioterapia [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):308s, 2005, abstr 4001]. Otros dos estudios aleatorios también estudiaron el tratamiento neoadyuvante en pacientes con carcinomas de esófago y de la unión gastroesofágica. Ambos estudios compararon 3 ciclos de cisplatino y 5-FU, seguidos de cirugía versus solamente cirugía. En el estudio del Radiation Therapy Oncology Group , que contó con 467 pacientes (236 pacientes con adenocarcinoma), no se observó beneficio de la supervivencia global con la suma del tratamiento neoadyuvante (p=0,53) [N Engl J M ed 339:1979, 1998]. Entretanto, en el estudio del Medical Research Council con 871 pacientes (533 pacientes con adenocarcinoma), se observó un aumento significativo de la supervivencia para los pacientes con adenocarcinoma tratados de forma neoadyuvante (p=0,02) [Lancet 359:1727, 2002]. Existe mucha controversia con relación al mejor esquema que debe utilizarse en la neoadyuvancia. En Europa, el esquema ECF es preferido para el tratamiento en la enfermedad avanzada; entretanto, en los USA, el
esquema DCF es el régimen preferido para los pacientes con un excelente estado general. El esquema DCF está asociado al 84% de neutropenia grados 3/4 y 16% de neutropenia febril. Por esta razón, debe ser limitado a los pacientes con KPS > 80% y recomendamos el uso de G-CSF. En pacientes con un buen estado clínico, preferimos el uso del DCF y recomendamos el ECF para los otros pacientes. El estudio aleatorizado INT-0116, que incluyó 556 pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico (80%) o de la unión gastroesofágica (20%) resecados, demostró un aumento mediano de la supervivencia (36 versus 27 meses, p=0,005) para los pacientes tratados con el esquema combinado con 5-FU y radioterapia, comparado solamente con la observación [N Engl J Med 345:725, 2001]. Este estudio fue objeto de muchas críticas, entre ellas: la gran variación en la calidad de la planificación de la RT, el hecho que apenas el 10% de los pacientes tuvieron resección D2 y el 54% tuvo resección < D1, y el uso de quimioterapéuticos con actividad sistémica limitada.
Adicionalmente, el régimen usado ( Mayo Clinic) es relativamente tóxico (ver Capítulo 10. Colon). Se evaluaron regímenes opcionales de quimioterapia combinada a la RT, y opciones como el cisplatino y la capecitabina parecen ser bien tolerados. El papel de la
quimiorradiación en los pacientes sometidos a la resección D2 es menos evidente, y no está definido en la literatura [Br J Cancer 91:11, 2004; Ann Oncol 15:356, 2003]. Es importante resaltar que en otros dos estudios aleatorizados anteriores (un estudio inglés con 436 pacientes y el estudio del European Organization for Research and treatment of Cancer - EORTC con 115 pacientes), no se observó beneficio de la supervivencia con la inclusión de radioterapia adyuvante [Lancet 343:1309, 1994; Eur J Surg Oncol 15:535, 1989]. En lugares donde la combinación de RT y quimioterapia no son factibles, consideramos adecuado discutir apenas el uso de quimioterapia adyuvante por 6 ciclos, con los mismos esquemas discutidos en la neoadyuvancia [J Clin Oncol 11:1441, 1993; J Clin Oncol 12:879, 1994; Eur J Cancer 35:1059, 1999; Eur J Surg 168:597, 2002; Tumori 88:21, 2002]. Para los pacientes debilitados, que no se recuperaron bien de la cirugía, consideramos apropiado mantenerlos solo en observación.
Consejo. La estadificación clínica y patológica es fundamental para la selección de pacientes que pueden beneficiarse de los tratamientos neoadyuvantes y adyuvantes (ver Cómo estadificar). La estadificación también permite deducir un probable patrón de recidiva [Ann Surg Oncol 9:394, 2002; Br J Surg 90:1113, 2003]. En los pacientes que inicialmente se decidió operar, la colocación de clips metálicos, en el intraoperatorio, ayuda bastante en la definición del campo de irradiación. Debido a la alta toxicidad, la planificación cuidadosa del campo de irradiación y de la dosimetría son fundamentales. La combinación de la radioterapia y de la quimioterapia exige cuidados para que no se cause más daños que beneficios, y solamente debe ser realizada por médicos con mucha experiencia en este tipo de tratamiento. La introducción anticipada de antieméticos, de los suplementos alimenticios y del fraccionamiento de la dieta son importantes para mantener el estado general del paciente durante el tratamiento. En caso que esto no funcione, considere la colocación de una sonda para
alimentación enteral.
Tumores T4 o N3M0 irresecables
Recomendación. Quimioterapia como tratamiento inicial. Considere la posibilidad de la cirugía en pacientes con enfermedad localmente avanzada que se tornan operables después de la quimioterapia, con o sin radioterapia.
Nota. El tratamiento neoadyuvante puede convertir resecables hasta el 40 a 50% de los pacientes con enfermedad localmente avanzada, inicialmente consideradas irresecables [Ann Surg Oncol 7:45, 2000; World J Surg 26:1155, 2002], y el rescate quirúrgico de estos pacientes parece resultar en un aumento de la supervivencia [Am J Clin Oncol 23:53, 2000; Cancer 91:918, 2001]. Entretanto, se debe tener gran cautela con esta estrategia, pues el uso de la quimioterapia preoperatoria puede estar asociada a la mortalidad inducida por el tratamiento, lo que depende de la agresividad del régimen utilizado [Proc GIASCO: 84, 2005, abstr 3]. No existe un régimen
quimioterapéutico estándar, sin embargo, varias opciones son aceptables, inclusive, entre otros, DCF, ECF y 5-FU con uno de los platinos (ver Tumor M1). El uso de la radioterapia neoadyuvante puede ser considerada, sin embargo, su beneficio real todavía es incierto.
Tumores M1
Recomendación. Inicie el tratamiento sistémico, independientemente que el paciente presente o no, sintomatología de la enfermedad, pues resulta en un aumento significativo de la supervivencia. Sugerimos las siguientes opciones como prioritarias, considere las características del paciente y la familiaridad del oncólogo con el régimen: ECF y DCF (descrito anteriormente). Otro régimen bastante activo es el FOLFIRI: irinotecán, 180 mg/m2 IV durante 2 horas en el D1, combinado al leucovorín, 400 mg/m2 IV durante 2 horas seguidas por 5-FU, 400 mg/m2 IV en bolus y por 5-FU, 2.400 mg/m2 IV en infusión continua de 46 horas, cada 2 semanas. Considerar, en pacientes ancianos o muy debilitados, el uso exclusivo de la capecitabina, 2.000 mg/m2/día en 2 dosis, del D1 al 14, cada 3 semanas. Otros regímenes quimioterapéuticos, como FOLFOX e irinotecán con cisplatino también son aceptables.
Nota. Cuatro pequeños estudios aleatorizados demostraron un claro aumento de la supervivencia mediana (9 a 11 versus 3 a 5 meses), de la supervivencia global en 1 año (35 a 40 versus 6 a 10%) y de la supervivencia global en 2 años (6 a 10 versus 0%), en los pacientes tratados con quimioterapia sistémica, al ser comparados con aquellos que tuvieron apenas cuidado clínico como soporte [Semin Oncol 23:397, 1996]. Existen varios estudios aleatorizados que evaluaron diferentes combinaciones para el tratamiento de la enfermedad metastásica. Un estudio coordinado por el EORTC, que comparó los regímenes ELF (etopósido, leucovorín y 5-FU), CF (cisplatino y 5-FU) y FAMTX (5-FU, doxorrubicina y metotrexato) no demostró diferencias significativas entre estas combinaciones, en cualquiera de los parámetros evaluados [J Clin Oncol 18:2648, 2000], y el régimen CF continua siendo popular en la Europa continental. Un estudio aleatorizado demostró la superioridad del régimen ECF, en relación al régimen FAMTX, tanto para la respuesta objetiva, como para la supervivencia global, [J Clin Oncol 15:261, 1997; Br J Cancer 80:269,1999], y ese régimen es el tratamiento estándar en el Reino Unido, aunque un segundo estudio aleatorizado no demostró diferencias significativas en la respuesta objetiva o en la supervivencia global cuando el régimen ECF se comparó al régimen MCF (mitomicina, cisplatino y 5-FU). Los regímenes con irinotecán o docetaxel también fueron evaluados en estudios aleatorizados en pacientes con enfermedad avanzada, con resultados variables. Un estudio
aleatorizado, que evaluó el irinotecán combinado con el cisplatino versus irinotecán combinado con el 5-FU infusional y leucovorín, demostró superioridad en relación a la respuesta objetiva (32 versus 42%) y supervivencia mediana (6,9 versus 10,7 meses), a favor del segundo régimen [Ann Oncol 15:1773, 2004]. Un segundo estudio aleatorizado de fase III con 337 pacientes no demostró superioridad del irinotecán combinado al 5-FU, al ser comparado con el cisplatino y 5-FU, en relación al tiempo libre de progresión y de la supervivencia global [Proc GIASCO:113, 2005, abstr 61]. Un estudio de fase III con 457 pacientes demostró la superiorioridad del régimen DCF ( docetaxel, cisplatino, 5-FU), en relación al régimen CF, referente a la respuesta objetiva (37 versus 25%), el tiempo libre de progresión (5,6 versus 3,7 meses) y la supervivencia global (9,2 versus 8,6 meses) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):308s, 2005, abstr 4002]. Estos fueron los mejores resultados ya obtenidos en un estudio de fase III en cáncer gástrico; sin embargo, el DCF es un esquema con alta toxicidad y debe ser utilizado solamente en pacientes con un óptimo índice de desempeño. Un pequeño estudio aleatorizado de fase II indicó un discreto aumento de la supervivencia cuando el régimen DCF fue comparado al ECF [Proc ASCO 23:317, 2004, abstr 4020]. La capecitabina aislada mostró una respuesta objetiva en 34% de los pacientes en un estudio de fase II con 44 pacientes, representando una opción interesante en pacientes ancianos o con un desempeño comprometido [Ann Oncol 15:1344, 2004].
Consejo. Considerando la naturaleza paliativa del tratamiento, se debe dar preferencia a los regímenes con baja toxicidad y con una tasa razonable de respuesta global, con los cuales el oncólogo esté familiarizado, principalmente en pacientes con bajo índice de desempeño. Por ejemplo, los resultados iniciales del estudio de fase III REAL-2 mostraron que en el régimen ECF, el cisplatino pudo ser substituido por el oxaliplatino en la dosis de 130 mg/m2 EV, y el 5-FU sustituido por la capecitabina, 1.000 mg/m2/día continuamente, manteniendo la misma tasa de respuesta global [Br J Cancer 92:1976, 2005]. El oxaliplatino, 85 mg/m2 EV en el D1 combinado al 5-FU, 3.000 mg/m2 y leucovorín, 100 mg/m2 en infusión de 48 horas, cada 2 semanas, también constituye una opción bien tolerada, con el 44% de respuesta objetiva [Proc GIASCO:110, 2005, abstr 55].