LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO Cómo estadificar

Recomendación. Exámenes de imágenes (tomografías de tórax, abdomen y pelvis), hemograma, LDH, enzimas hepáticas, albúmina, beta-2 microglobulina y biopsia de médula ósea bilateral, excepto cualquier recomendación contraria para cada uno de los subtipos. La estadificación tiene el objetivo de descartar otros linfomas con compromiso cutáneo secundario. Los linfomas cutáneos serán discutidos a continuación, en orden de frecuencia.

Nota. El término linfoma cutáneo primario se refiere a un grupo de linfomas que presentan comprometimiento primario de la piel, sin involucracion sistémico en el momento de la presentación. Se clasifican histológicamente, de acuerdo con la propuesta realizada por el EORTC [Blood 90:354, 1997]. La inmunohistoquímica con la determinación del tipo de linfocito (T o B) es fundamental en la clasificación y el tratamiento.

Micosis fungoide Clasificación TNM

T1: placas o manchas localizadas envolviendo < del 10% de la superficie corporal; T2: placas o manchas generalizadas (> del 10% de la superficie corporal); T3: uno o más tumores cutáneos; T4: eritrodermia generalizada. N0: sin afectación clínica de ganglio linfático; N1: ganglios linfáticos aumentados clínicamente, sin compromiso histológico; N2: ganglios linfáticos clínicamente normales, aunque con daño histológico; N3: ganglios linfáticos aumentados clínicamente y con daño histológico. M0: sin compromiso visceral; M1: compromiso visceral. B0: sin células atípicas circulantes (< del 5%); B1: células atípicas (Sézary) circulantes ( > 5% de los linfócitos).

Sistema de Estadificación

IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T1-2N1M0; IIB: T3N0-1M0; IIIA: T4N0M0; IIIB: T4N1M0; IVA:T1-4N2-3M0; IVB: T1-4N0-3M 1. Tratamiento del estadio IA

Recomendación. Mostaza nitrogenada tópica - 10 a 20 mg diluida en 100 mL de agua tibia y aplicados en todo el cuerpo, diariamente, hasta la remisión con 6 meses de manutención o radioterapia localizada con haz de electrones, seguida de mostaza nitrogenada de manutención - 10 a 20 mg/100 mL/día por 6 meses o fotoquimioterapia con PUVA (Psoralénico y Rayos Ultravioleta - A).

Nota. La respuesta completa de las lesiones a la mostaza nitrogenada tópica se presenta en alrededor del 70 al 80% de los casos [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989; Arch Dermatol 132:1309, 1996]. El principal efecto colateral de la mostaza nitrogenada, a corto plazo, es la reacción de hipersensibilidad que puede ser revertida, al disminuir la concentración. A largo plazo, este tratamiento está asociado al desarrollo de cáncer de piel (carcinoma epidermoide), hiperpigmentación o hipopigmentación [J Am Acad Dermatol 14:1029, 1986]. La radioterapia localizada para lesiones pequeñas o circunscritas induce a una respuesta rápida en el 97% de los pacientes tratados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:109, 1998], aunque no sea más eficaz que el tratamiento tópico. Después de la radioterapia, se debe mantener la mostaza nitrogenada durante 6 meses [Cancer 40:2851, 1977]. La administración de fotoquimioterapia (PUVA) es igualmente eficaz en este estadio y está asociada a los mismos riesgos de una segunda neoplasia de piel [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Aconsejamos la aplicación del tratamiento tópico con mostaza nitrogenada.

Tratamiento de los estadios IB y IIA

Recomendación. Irradiación total de la piel con haz de electrones, seguida de mostaza nitrogenada o fotoquimioterapia (PUVA) adyuvante.

Nota. Aunque no existan estudios aleatorizados comparando el tratamiento tópico con la radioterapia, recomendamos la irradiación total de piel con electrones, debido al mayor índice de respuesta [Arch Dermatol 135:26, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:839, 1994]. La complementación de la radioterapia con el tratamiento tópico adyuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:951, 1999] o fotoquimioterapia adyuvante [Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1027, 1997] prolonga la duración de la respuesta y disminuye el riesgo de recidiva. Algunos casos seleccionados pueden ser tratados solamente con mostaza nitrogenada, con índices de respuestas del 50 al 70% [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989; Arch Dermatol 135:26, 1999] o PUVA, con índices de respuestas del 50 al 80% [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Para pacientes que no respondieron al tratamiento inicial con PUVA o mostaza tópica, la radioterapia (irradiación total de la piel con haz de electrones) es la mejor opción.

Recomendación. Irradiación total de la piel con haz de electrones, seguida de fototerapia extracorpórea (fotoféresis).

Nota. La presencia en la fase tumoral de la enfermedad empeora sensiblemente el pronóstico y, generalmente, requiere tratamiento combinando las dos modalidades. La supervivencia libre de enfermedad en 36 meses en este estadio, en pacientes tratados apenas con radioterapia, depende de la extensión del compromiso de la piel (50% para los pacientes con compromiso de la superficie de la piel < 10% y 0% para los pacientes con compromiso > 10%) [Cancer 77:1912, 1996]. El uso de fototerapia extracorpórea administrada durante o después de la radioterapia aumenta el periodo libre de enfermedad y la supervivencia en este grupo de pacientes, aunque la cantidad de pacientes tratados sea pequeña [Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:987, 1995].

Tratamiento del estadio III

Recomendación. PUVA e interferón-alfa (máximo de 18 MU SC 3x/semana) durante 2 años o fototerapia extracorpórea (fotoféresis) e interferón-alfa.

Nota. El pronóstico de este grupo de pacientes es bastante desfavorable, a pesar de una respuesta inicial al tratamiento entre 30 y 70% [Arch Dermatol 123:897, 1987; J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. El tratamiento combinado, aunque no evaluado en estudios

aleatorizados, produce un índice mayor de respuesta, y algunos pacientes tienen respuesta duradera [J Clin Oncol 13:257, 1995]. La fototerapia extracorpórea presenta los mismos índices de respuesta [J Am Acad Dermatol 27:427, 1992], pero con una toxicidad aguda menor para la piel. La asociación al interferón-alfa parece aumentar el índice y la duración de la respuesta [J Am Acad Dermatol 35:946, 1996]. Preferimos el empleo de la fotoféresis asociada al interferón.

Tratamiento del estadio IV y de la enfermedad recurrente después de múltiples tratamientos tópicos Recomendación. CHOP y terapia tópica (irradiación con electrones o PUVA) o CHOP seguido de interferón-alfa, 3-6 MU SC 3x/semana. Nota. La mayoría de los regímenes quimioterápicos resulta apenas en el control paliativo. Aunque con tasas de respuesta alrededor del 90%, la duración media de la respuesta es menor de 1 año [Ann Intern M ed 121:592, 1994; Hematol Oncol Clin North Am 9:1109, 1995]. Agentes quimioterápicos únicos, tales como: gemcitabina, 1.200 mg/m2 IV en los D1, D8 y D15 [J Clin Oncol 18:2603, 2000] y los análogos de la purina fludarabina, 20 a 25 mg/m2 del D1 al D5, cada 28 días [J Natl Cancer Inst 82:1353, 1990], o pentostatina, 4 mg/m2 IV, cada 14 días, hasta obtener una respuesta máxima [J Am Acad Dermatol 36:950, 1997], también pueden ser utilizados, con tasas de respuesta que varían del 40 al 70%. Un análisis retrospectivo de 34 pacientes con linfoma cutáneo de células T (31 pacientes con micosis fungoide) tratados con doxorrubicina liposomal, reveló una tasa de respuesta del 88% con una supervivencia libre de progresión mediana de 12 meses [Cancer 98:993, 2003], con buena tolerancia (apenas 6 pacientes tuvieron alguna toxicidad de grado 3 ó 4). Varios esquemas de dosis fueron utilizados, no siendo posible determinar una dosificación específica. En analogía a otras enfermedades, favorecemos el empleo de doxorrubicina liposomal, 40 mg/m2 IV cada 21 a 28 días. Debido al perfil de toxicidad favorable, preferimos este quimioterápico. La radioterapia local puede ser usada para paliar el acometimiento ganglionar. En pacientes con enfermedad refractaria o recurrente, cuyas células neoplásicas expresan el componente CD25 del receptor de IL-2, el empleo de denileukin diftitox (fusión recombinante de IL-2 con la proteína fusional de la toxina diftérica), de 9 a 18 mcg/kg/día IV por 5 días, cada 21 días, es una opción interesante de tratamiento, una vez que en un estudio de fase III, la tasa de respuesta global fue del 30% [J Clin Oncol 19:376, 2001], con algunas respuestas presentando larga duración. El uso de bexaroteno, 300 mg/m2/día VO (análogo del acido retinoico con especificidad para el receptor X), puede inducir respuestas parciales en alrededor del 45% de los pacientes con buena paliación de los síntomas cutáneos, adenomegalias y mejora del prurito [J Clin Oncol 19:2456, 2001]. El empleo del bexaroteno está asociado a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hipotiroidismo [J Clin Oncol 19:2456, 2001; N Engl J M ed 340: 1075, 1999].

Consejo. El denileukin diftitox es un tratamiento de alto costo.

Linfoma cutáneo primario de células B

Inmunocitoma cutáneo primario (linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal) Recomendación. Radioterapia.

Nota. La diseminación extracutánea en este tipo de linfoma es extremamente rara; por lo tanto, el tratamiento local es suficiente [Am J Surg Pathol 21:1307, 1997]. La cirugía puede ser una opción para pacientes con lesión única o recidiva en área anteriormente irradiada [J Clin Oncol 17:2471, 1999].

Linfoma cutáneo primario de células centrofoliculares con o sin patrón folicular Recomendación. Radioterapia o 6 ciclos de CHOP.

Nota. Las lesiones localizadas o multicéntricas, pero de pequeña extensión, deben ser tratadas con radioterapia [J Clin Oncol 14:549, 1996; J Clin Oncol 17:2471, 1999]. El comprometimiento cutáneo extenso, lesiones espesas o recidiva después de radioterapia deben ser tratados con quimioterapia [J Clin Oncol 17:2471, 1999]. El compromiso sistémico es menor del 5%, y este tipo de linfoma tiene un comportamiento indolente, con recidivas cutáneas después de largo periodo de remisión [Cancer 67:2311, 1991; Blood 95:3922, 2000;

Blood 90:354, 1997]. El rituximab en esa población fue estudiado en 10 pacientes refractarios a varios tratamientos, con respuestas observadas en 7 pacientes (dos respuestas completas de larga duración) [Cancer 89:1835, 2000]. La dosis utilizada es la misma para linfomas indolentes (Ver Capítulo 33, Linfomas No Hodgkin. Bajo Grado ).

Linfoma cutáneo primario de grandes células B de la pierna Recomendación. Seis ciclos de CHOP.

Nota. Al contrario del comportamiento de los otros dos tipos de linfoma referidos anteriormente, este tipo tiene un comportamiento agresivo con recidivas frecuentes y una alta tendencia de diseminación sistémica [Blood 93:3637, 1999 y Arch Dermatol 132:1304, 1996]. En general, este linfoma se presenta en pacientes ancianos, afectando una o ambas piernas y expresa consistentemente la proteína bcl-2 [J Clin Oncol 16:2080, 1998]. Por lo menos un relato de la literatura demuestra remisión completa de larga duración en un paciente tratado con rituximab en este subtipo agresivo de linfoma de piel [Am J Clin Oncol 24:237, 2001].

Linfoma cutáneo primario de células T

Linfoma cutáneo primario de grandes células T CD30-positivo

Recomendación. Radioterapia para lesiones localizadas. Quimioterapia con metotrexato, de 5 a 25 mg (no por m2)/semana IV hasta obtener alguna respuesta y, después, manutención cada 14 ó 28 días, por 6 a 9 meses para lesiones extensas.

Nota. Este grupo de pacientes tiene un buen pronóstico (90-95% de supervivencia en 5 años), con rara diseminación para locales extracutáneos y tasa de regresión espontánea (parcial o completa) alrededor del 40% [Blood 95:3653, 1999]. La radioterapia es el tratamiento elegido, pues el 80% de los pacientes se presentan con lesión única o localizada en región anatómica única (región anatómica definida como un área de hasta 15 × 15 cm) [Blood 95:3653, 1999]. La quimioterapia con metotrexato (en dosis bajas) es capaz de inducir respuesta de larga duración en pacientes con lesiones extensas o multicéntricas [J Am Acad Dermatol 34:470, 1996]. Iniciar con el esquema semanal, aumentando progresivamente la dosis, conforme la tolerancia y, después de obtener respuesta, tratar con intervalos mayores y realizar manutención de 6 a 9 meses. La quimioterapia basada en doxorrubicina presenta una tasa de respuesta de próxima del 60%, sin embargo, las respuestas son de corta duración, y las recidivas, frecuentes [Leukemia 12:213, 1998].

Consejo. Siempre descartar el linfoma sistémico CD30-positivo con envolvimiento cutáneo y el linfoma de Hodgkin con acometimiento de la piel a través de la estadificación completa.

Papulosis linfomatoide

Recomendación. Lesión única: biopsia escisional para el diagnóstico. Lesiones mutifocales: considerar el área afectada, el

comprometimiento estético y la extensión de la lesión. Si el área afectada no envuelve riesgo estético, realizar seguimiento clínico por 4 a 6 semanas. Si existe regresión, continuar el seguimiento. En el caso de persistencia o lesiones múltiplas, metotrexato, de 5 a 25 mg/semana IV hasta obtener respuesta y después manutención, cada 14 ó 28 días, por 6 a 9 meses.

Nota. La papulosis linfomatoide y el linfoma cutáneo primario de grandes células T CD30-positivo hacen parte del espectro de la misma enfermedad, y la diferenciación entre los dos no es siempre posible en el momento del diagnóstico [J Am Acad Dermatol 28:973, 1993; J Am Acad Dermatol 36:765, 1997]. La coexistencia de papulosis linfomatoide y de linfoma cutáneo ocurre en alrededor el 20% de los pacientes; el riesgo de linfoma sistémico está alrededor del 4 y 12%, después de 10 y 15 años del diagnóstico, respectivamente [Blood 95:3653, 2000].

Linfoma cutáneo primario de grandes células T CD30-negativo Recomendación. Quimioterapia sistémica.

Nota. Este grupo de pacientes tiene un comportamiento clínico agresivo (supervivencia a 5 años del 15 al 20%), y frecuentemente existe envolvimiento sistémico por el linfoma [Blood 93:3637, 1999; Blood 90:354, 1997]. El mejor esquema de quimioterapia no está definido en la literatura, en vista de la pequeña cantidad de pacientes tratados. Recomendamos 4 a 6 ciclos de CHOP, según la respuesta. Para pacientes refractarios o con recidiva, la gemcitabina (1.200 mg/m2 IV en los D1, D8 y D15, cada 4 semanas) presentó una respuesta al alrededor del 70% (10 en 14 pacientes tratados) [J Clin Oncol 18:2603, 2000]. La doxorrubicina liposomal (20 mg/m2 IV a cada 28 días) fue utilizada en 10 pacientes, con respuesta en 9 (seis respuestas completas y tres parciales) [Ann N Y Acad Sci 941:214, 2001].

Linfoma de la tiroides Cómo estadificar

Recomendación. Ecografía de la tiroides, biopsia por aguja fina para establecimiento de la monoclonalidad por medio de análisis inmunohistoquímico, TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis, mapeamiento con galio y exámenes de laboratorio (ver, p. ej estadificación del linfoma primario del sistema nervioso central).

Nota. Representan apenas 2% de los linfomas no Hodgkin extranodales y 2% de los tumores de tiroides [Cancer 39:252, 1972]. En general, son linfomas de linaje de células B, pudiendo ser clasificados en bajo o alto grado. Según la clasificación de la OM S, los linfomas

de células B de tiroides son agrupados con los linfomas de la zona marginal tipo M ALT extranodales [J Clin Oncol 17:3835, 1999]. Tratamiento de los estadios IE y IIE

Recomendación. CHOP por 6 ciclos, seguido de irradiación externa 40-45 Gy.

Nota. El control local con radioterapia es obtenido en más del 75% de los pacientes, y el mediastino superior debe ser incluido en el campo irradiado, si la radioterapia es la única modalidad terapéutica utilizada [Cancer 73:200, 1994]. En los estadios IE y IIE, el 85% de los pacientes alcanzan remisión completa, pero 30 al 50% recurren a distancia en 5 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:599, 1993; Arch Surg 126:1199, 1991]. El tratamiento combinado (radioterapia y quimioterapia) aumentó significativamente la tasa de supervivencia libre de enfermedad en 5 años, comparado con la radioterapia o la quimioterapia aisladamente (91 versus 76 versus el 50%, respectivamente) [Cancer 91:629, 2001]. Aunque el estudio original recomiende la administración inicial de radioterapia, a semejanza de los otros tipos de linfoma agresivo y los riesgos sistémicos, recomendamos el inicio del tratamiento con quimioterapia.

Consejo. Cirugía radical seguida de irradiación local es una opción terapéutica viable para tumores localizados, pero en general esta asociada a hipotiroidismo y riesgo de lesión de nervio laríngeo recurrente.

Tratamiento de los estadios IIIE, IV o recurrencia de los estadios I y II Recomendación. CHOP por 6 a 8 ciclos.

Nota. En estos estadios, la supervivencia en 5 años varía apenas entre el 15 y 35% [Histopathology 28:25, 1996].

36. Cabeza y Cuello

Fernando C. M aluf y Antonio C. Buzaid

Actualizado el 27/12/05, después de ASCO 2005.

CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO