TRATAMIENTO Estadios 0 y

Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva.

Nota. Los índices de cura de estos pacientes son del orden del 90%, y no existe recomendación de tratamiento adyuvante. Estadios II y III

Recomendación. La resección quirúrgica, con la retirada en bloque de los ganglios linfáticos hasta el origen del vaso que nutre al tumor, seguida de quimioterapia adyuvante para todos los pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo o estadio III. Estadificamos a los pacientes en estadio II en dos grupos: riesgo alto y bajo. Los pacientes con inestabilidad del microsatélite de alta frecuencia y sin factores de alto riesgo tienen un bajo riesgo de recurrencia; como el beneficio de la quimioterapia en este grupo es pequeño, usualmente no recomendamos la quimioterapia adyuvante. Los pacientes con tumores primarios perforados u obstruidos, tumores con invasión linfovascular o perineural, CEA preoperatorio > 10 ng/ml, menos de 12 ganglios linfáticos regionales analizados en el espécimen quirúrgico, tumores aneuploides, no diferenciados o con células en anillo de sello o que presentan delección del cromosoma 18q, tienen riesgo alto de recurrencia; para estos pacientes, recomendamos el tratamiento quimioterapéutico adyuvante. Aunque la inestabilidad del microsatélite de alta frecuencia sea un buen marcador predictivo, el impacto pronóstico de la presencia de estabilidad de microsatélite todavía no está bien claro. En estos casos, y en la falta de otros factores pronósticos negativos, se debe discutir cada caso individualmente sin embargo, recomendamos la capecitabina como agente aislado, en la dosis de 2.000 mg/m2 VO dos veces del D1 al D14, cada 3 semanas durante 8 ciclos. Para los pacientes en el estadio II de alto riesgo o en el estadio III, recomendamos mFOLFOX6, que consiste en oxaliplatino, 85 mg/m2 IV en 2 horas en el D1, leucovorín, 200 mg/m2 IV en el D1 (conjuntamente con el oxaliplatino), y 5-FU, 400 mg/m2 IV bolus (después del leucovorín), seguido de 5-FU, 2.400 mg/m2 IV en infusión continua durante 46 horas en el D1, cada 2 semanas, durante 12 ciclos (total de 6 meses). Otras opciones aceptables incluyen FOLFOX4, y FLOX, que consiste en oxaliplatino, 85 mg/m2 en las semanas 1, 3 y 5 cada 8 semanas, combinada al 5-FU, 500 mg/m2 y el leucovorín, 500 mg/m2 IV en bolus, semanalmente, durante 6 semanas, cada 8 semanas, por 3 ciclos. Los esquemas monoterápicos deben ser utilizados solamente en casos especiales. Nota.. Hasta hace poco el beneficio del tratamiento adyuvante en los pacientes en el estadio II permanecía altamente controversial, con

conclusiones conflictivas en el meta-análisis de Gil et al [J Clin Oncol 22:1797, 2004], del IM PACT International Multicenter Pooled Analysis of Colon Cancer B2 [J Clin Oncol 17:1356, 1999], y del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) C01 a C04 [J Clin Oncol 17:1349, 1999]. Sin embargo, la actualización de un meta-análisis con 37 estudios que evaluaron 20.317 pacientes mostró una reducción relativa del riesgo de muerte del 14% con 5-FU/LV sistémico en los pacientes en estadio II [J Clin Oncol 22:3395, 2004]. Además, fueron presentados los resultados del mayor estudio aleatorizado de quimioterapia adyuvante basada en el 5-FU (n=3.229) en pacientes en estadio II, y confirmaron los datos del meta-análisis [Lancet 355:1588, 2000; Proc ASCO 23:246, 2004, abstr 3501]. Después de un seguimiento medio de 4,5 años, este estudio mostró una reducción relativa del riesgo de recurrencia del 22% (p=0,001), y del 17% del riesgo de muerte (p=0,02). En términos absolutos, la tasa de recurrencia fue del 22,2 versus el 26,2%, y la supervivencia global en 5 años fue del 80,3 versus el 77,4% en los pacientes tratados versus los observados. Un número mínimo de 12 ganglios linfáticos negativos deben ser examinados para tener la seguridad que se trata del estadio II [Ann Surg 235:458, 2002], recomendación corroborada por un estudio reciente que mostró que los pacientes en el estadio II y con un número de ganglios linfáticos disecados inferior a 11 tuvieron una supervivencia global menor que la de los pacientes con más ganglios linfáticos analizados [J Clin Oncol 21:2912, 2003]. El estudio de una serie retrospectiva con 24.289 pacientes en estadio IIIa, IIIb y IIIc, relató que el número de ganglios linfáticos negativos evaluados, independientemente del número de ganglios linfáticos positivos, fue un factor predictivo independiente para supervivencia [GI ASCO 2006 pag 195 abstr 219]. Los pacientes con tumores primarios perforados u obstructivos, CEA preoperatorio >10 ng/ml, o que presentan delección del cromosoma 18q, presentan un riesgo de recurrencia en el orden del 30 al 40%. Los pacientes con carcinoma en células en anillo de sello tienen un peor pronóstico (estadio por estadio) comparados a aquellos con carcinoma mucinoso o al adenocarcinoma común, que tiene un pronóstico similar estadio por estadio [Dis Colon Rectum 48:1161, 2005]. El análisis retrospectivo de 1.501 pacientes en estudios clínicos de la European Organization for Research and Treatment of Cancer y Fédération Française du Cancer Digestive demostró que la presencia de invasión vascular y nerviosa, número de ganglios linfáticos < 12 y presencia de ganglios linfáticos comprometidos constituyen los principales factores pronósticos en el tumor de colon. La inestabilidad del microsatélite de alta frecuencia (M SI-H) es observado aproximadamente en el 10 al 15% de los pacientes, y es un marcador de mejor pronóstico en la mayoría de las series reportadas [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Por otro lado, los pacientes con estabilidad de microsatélite (M SS) o inestabilidad del microsatélite de baja frecuencia (M SI-L) presentan un peor pronóstico, ya sea en el estadio II o en el estadio III [Cancer 83:259, 1998; J Natl Cancer Inst 91:1295, 1999; N Engl J M ed 342:69, 2000]. Un reciente meta-análisis con más de 7.642 pacientes estudiados mostró que la presencia de M SI resultó en una reducción del riesgo de mortalidad del 35% [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Por otro lado, la correlación entre M SI-H y el beneficio del tratamiento adyuvante es controversial. Un estudio con 570 pacientes demostró que los pacientes con M SI-H no se beneficiaron de la quimioterapia adyuvante con el 5-FU y el leucovorín [N Engl J Med 349:247, 2003]. Un segundo estudio con 625 pacientes no confirmó esta observación y correlacionó el pronóstico de los pacientes al grado de metilación del tumor [J Clin Oncol 21:3729, 2003]. Un tercer estudio con 876 pacientes confirmó un mejor pronóstico de los pacientes con M SI-H, sin embargo, no fue observada tal superioridad en los pacientes que no fueron tratados en la adyuvancia [Clin Colorectal Cancer 1:104, 2001]. Los pacientes ancianos tuvieron el mismo beneficio relativo de la quimioterapia adyuvante [N N Engl J M ed 345:1091, 2001]. La

radioterapia adyuvante en los tumores T4, completamente resecados, aplicada con la intención de mejorar el control local, es controversial [J Clin Oncol 11:1112, 1993; Cancer J Sci Am 5:242, 1999]. Los esquemas quimioterapéuticos clásicos en el tratamiento adjuvante incluyen leucovorin, 20 mg/m2 EV seguido de 5-FU, 425 mg/m2 EV del D1 al D5, cada 4 semanas, por 6 meses (esquema de la Mayo Clinic) O leucovorin, 500 mg/m2 EV en 2 h, seguido de 5-FU, 500 mg/m2 EV, 1 hora después del início de leucovorin, 1x/semana, por 6 semanas, cada 8 semanas, por 6 meses (esquema de Roswell Park). Un reporte reciente del Royal Marsden Hospital evaluando el tratamento adjuvante para 801 pacientes en estadio II y III tratados con 5-FU/LV en bolus (esquema de la Mayo Clinic) por 6 meses versus

5-FU, administrado por infusión contínua en la dosis de 300 mg/m2/dia por 3 meses, observó un benefício semejante em relación a la supervivencia libre de recidiva y a la supervivencia global. El tratamento con 5-FU IC por 3 meses fue asociado a un mejor patrón de toxicidade, excepto por el síndrome mano-pie [Ann Oncol 16:549, 2005].Como opción al 5-FU/LV adjuvante, fueron recentemente

publicados los resultados del estudo X-ACT con 1.987 pacientes en estadio III, aleatorizados entre capecitabina, 2.500 mg/m2/día VO por 14 dias, cada 3 semanas o 5-FU/LV (esquema de la Mayo Clinic), ambos por 24 semanas. Con 3,8 años de seguimiento mediano, se observó una fuerte tendencia de mejor supervivencia libre de progresión y supervivencia global (p=0,052 y p=0,076, respectivamente) y menor tasa de recurrencia en favor de la capecitabina (p=0,04) [N Engl J Med 352:2696, 2005]. Considerándose las vantajas de una droga oral y la reducción de recurrencia tumoral, nosotros preferimos la capecitabina en el tratamento adjuvante, cuando estuviera indicado el uso de una fluoropirimidina aislada. El estudio M OSAIC que contó con 2.200 pacientes comparó el FOLFOX4 con el 5-FU/LV (infusión por 48 horas) en la adyuvancia, tanto en los pacientes en el estadio II como en el III [N Engl J M ed 350:2343, 2004]. Con un seguimiento promedio de 4 años, se observó una reducción relativa del riesgo de recurrencia del 20% en los pacientes en estadio II, y del 25% en los pacientes en estadio III. En términos absolutos, existió un aumento en el intervalo libre de la enfermedad del 3,8% en los pacientes en estadio II, y del 8,7% en los pacientes en estadio III. Un segundo estudio, NSABP C-07 que contó con 2.407 pacientes, en el estadio II (28,8%) y III (71,2%), confirmó los resultados del estudio M OSAIC. En este estudio, además que la dosis de oxaliplatino correspondió al 75% de la dosis total acumulada en el estudio M OSAIC, se usó un régimen con el 5-FU en bolus (FLOX). Con un seguimiento promedio de 34 meses, la supervivencia libre de progresión en 3 años fue del 76,5% para el FLOX, y del 71,6% para el 5FU/LV (p<0,004) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):246s, 2005, abstr late breaking 3500]. En contraste con los estudios MOSAIC y

NSABP-C07, el estudio CALGB C89803 que contó con 1.264 pacientes, que evaluó irinotecán, 5-FU y leucovorín (IFL) versus 5-FU y leucovorín (régimen de la Mayo Clinic) en el tratamiento adyuvante de los pacientes con cáncer de colon en el estadio III, no demostró ninguna ventaja en la supervivencia libre de progresión o en la supervivencia global [Proc ASCO 23:246, 2004, abstr 3500]. Lo mismo fue observado con los estudios PETACCIII y ACCORD, evaluando irinotecán, 5-FU y leucovorín infusional [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):3s, 2005, late breaking, abstr 8; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):246s, 2005, abstr 3502]. De esta manera, el irinotecán combinado al 5-FU no debe ser considerado como un tratamiento adyuvante.

Consejo. El índice de mortalidad observado en el esquema FLOX en la adyuvancia fue del 1,2 % (similar al 5-FU/LV), y la toxicidad global grados 3 y 4 fue del 50% (diarrea, predominantemente), superior al 5-FU/LV. En el estudio MOSAIC, la toxicidad grados 3 y 4

(neutropenia) fue del 41%, lo que llevó a los grupos cooperativos americanos a adoptar el esquema mFOLFOX6, que evita el bolus de 5-FU y leucovorín en el D2, como régimen patrón en sus futuros estudios. Para el XELOX, la toxicidad grado 3 y 4 fue solo del 5,3%. En los pacientes tratados con el esquema FOLFOX y que reciben warfarina, en dosis de 1 mg, para prevenir la trombosis de Port-A-Cath, deberá monitorarse el tiempo de protrombina, pues en aproximadamente un tercio de los casos el RNI se eleva en más del 1,5 [J Clin Oncol 21:736, 2003]. La capecitabina provoca un gran aumento del RNI en los pacientes anticoagulados con warfarina, lo que puede causar serios sangrados [J Clin Oncol 23:4719, 2005]. En estos casos, recomendamos el uso de heparina de bajo peso molecular. Vale resaltar que el uso de la enoxaparina en dosis profiláctica de 40 mg SC/día no resultó efectiva en la prevención de eventos

tromboembólicos relacionados al catéter central [J Clin Oncol 23:4057, 2005]. Cuando la toxicidad observada con el uso de 5-FU sea grave (alopecia, neumonitis, mucositis, neutropenia y diarrea), sospeche de una deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Estos pacientes NO podrán ser retratados con 5-FU debido al riesgo de letalidad. La incidencia global en la población caucásica es aproximadamente del 1 al 2% [Clin Cancer Res 7:1149, 2001]. En el tratamiento de diarrea grado 3 y 4, deberá usarse loperamida, con una dosis inicial de 4 mg VO, seguida de 2 mg cada 2 horas, hasta la solución de la misma [J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Si la diarrea continúa, debe iniciarse una quinolona oral seguida de octreotida, 100 mcg SC 3 veces al día, hasta su solución [J Clin Oncol 11:148, 1993; J Clin Oncol 22:2918, 2004]. El uso de glutamina, 10 g VO 3x/día, iniciada 2 horas antes de la quimioterapia, y 5 dosis más de 8 en 8 horas, después de la quimioterapia, parece minimizar la incidencia de diarrea y mucositis por 5-FU y irinotecán [J Clin Oncol 18:450, 2000], y también ayuda en la recuperación de la mucositis ya formada [Cancer 83:1433, 1998]. Un estudio retrospectivo que evaluó la eficacia de la infusión de 10 ml de gluconato de calcio al 10% (1 g), asociada a 10 ml de sulfato de magnesio al 10% (1 g) IV durante 30 minutos pre y postinfusión del oxaliplatino, demostró reducción de la neurotoxicidad limitante en el 31% de los pacientes del grupo de control separados del estudio por toxicidad versus el 4% del brazo tratado con calcio y magnesio [Clin Cancer Res 10:4055, 2004].

Estadio IV

Recomendación. La quimioterapia sistémica con bevacizumab, 5 mg/Kg IV en el D1 durante 90 minutos seguido por el mFOLFOX6 ( oxaliplatino, 85 mg/m2 IV en 2 horas en el D1, leucovorín, 200 mg/m2 IV en 2 horas (junto con el oxaliplatino en el D1), y 5-FU, 400 mg/m2 IV bolus (enseguida leucovorín), seguido del 5-FU, 2.400 mg/m2 EV como infusión continua durante 46 horas en el D1 cada 2 semanas) o el FOLFIRI (irinotecán, 180 mg/m2 IV en 90 min, seguido de leucovorín, 200 mg/m2 IV en 2 horas con irinotecán, seguido por 5-FU, 400 mg/m2 IV bolus, seguido por 5-FU, 2.400 mg/m2 IV infusión continua durante 46 horas cada 2 semanas). Use FOLFOX o FOLFIRI aislados, si el bevacizumab no se encuentra disponible. En caso que la bomba de infusión no se encuentre disponible, considere el régimen XELOX (capecitabina, 2.000 mg/m2/día, divídalos en 2 tomadas cada 12 horas, durante 14 días y el oxaliplatino, 130 mg/m2 IV en el D1 repitiéndolo cada 3 semanas. En el caso de usar el 5-FU en bolus, considere irinotecán, 100 mg/m2 IV en 90 min, seguido de leucovorín, 20 mg/m2 IV bolus y 5-FU, 500 mg/m2 IV bolus, semanalmente durante 4 semanas, cada 6 semanas (régimen IFL con dosis reducida), O el irinotecán, 125 mg/m2 IV en 90 min, seguido de leucovorín, 20 mg/m2 IV bolus y el 5-FU, 500 mg/m2 IV bolus,

semanalmente durante 2 semanas, cada 3 semanas (régimen IFL modificado), o el oxaliplatino, 85 mg/m2 IV en 2 horas en el D1y el D15, y 5-FU, 500 mg/m2 IV en bolus + leucovorín, 20 mg/m2 IV en bolus en el D1, D8 y D15, cada 4 semanas (régimen bFOL) (considere ambos como segunda opción).

Nota. El estudio N9741, que evaluó tres combinaciones quimioterapeúticas diferentes - FOLFOX4, IFL e IROX (oxaliplatino e irinotecán) - en aproximadamente 265 pacientes por brazo, demostró un aumento de la respuesta para el FOLFOX4 (45 versus 31 versus 35%, respectivamente) y un aumento del tiempo libre de progresión para el FOLFOX4, comparado con IFL o IROX (8,7 versus 6,9 versus 6,5 meses, p=0,0014 y p=0,001, respectivamente). Con relación a la supervivencia , el FOLFOX4 fue significativamente superior al IFL (19,5 versus 15 meses, p=0,0001), pero no con relación al IROX (19,5 versus 17 meses, p>0,05) [J Clin Oncol 22:23, 2004]. Sin embargo, estos datos deben ser analizados con precaución, ya que existió un desequilibrio relacionado al tratamiento de rescate. Solamente el 24% de los pacientes que progresaron con el irinotecán recibieron oxaliplatino, simultáneamente el 60% de los pacientes que progresaron con oxaliplatino recibieron irinotecán. Se debe tener mucha precaución cuando se usa el 5-FU en bolus combinado con el oxaliplatino o el irinotecán, pues se observó un aumento de mortalidad en los primeros ciclos en el estudio N9741. El grupo GERCOR informó

recientemente los resultados de un estudio de fase III que comparó 5-FU, leucovorín e irinotecán (FOLFIRI) versus 5-FU, leucovorín y oxaliplatino (FOLFOX6) como tratamiento de primera línea, seguido de " crossover" después de la progresión. Los regímenes mostraron una eficacia similar en términos de respuesta (57 versus 56%), supervivencia libre de progresión (8,5 versus 8 meses) y supervivencia global (21,5 versus 20,6 meses) [J Clin Oncol 22:229, 2004]. Los esquemas FOLFOX6 y mFOLFOX6 son los más convenientes para el paciente, pues no existe necesidad de usar el bolus en el D2. La suspensión del oxaliplatino (manteniéndose 5-FU y LV) después de 6 ciclos es segura y confiere los mismos índices de supervivencia que el tratamento contínuo. La dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2 presentó los mismos resultados que 130 mg/m2, sin embrago, con menos neurotoxicidad [J Clin Oncol 24:394, 2006]. Estudios de fase II demuestran una actividad similar del FOLFOX para el régimen XELOX (capecitabina y oxaliplatino) o el CapOx, combinaciones que no exigen el uso de la bomba de infusión [J Clin Oncol 20:1759, 2002; J Clin Oncol 22:2084, 2004; Proc ASCO 23:257, 2004, abstr 3546; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):247s, 2005, abstr 3507], lo mismo ocurre en relación a los regímenes XELIRI o CapIri (capecitabina e irinotecán) [Proc ASCO 23:271, 2004, abstr 3602; Proc ASCO 21:103b, 2002, abstr 2225]. La combinación de bevacizumab (anticuerpo contra VEGF) con IFL en los pacientes sin tratamiento anterior demostró, en un estudio aleatorizado que contó con 813 pacientes, un aumento significativo en la respuesta objetiva (45 versus 35%, p=0,004), el tiempo libre de progresión (10,6 versus 6,24 meses, p<0,001), y la supervivencia global (20,3 versus 15,6 meses, p<0,001) al ser comparada al IFL asociado a placebo [N Engl J M ed 350:2335, 2004]. Aunque la incidência de sangrados graves y de eventos trombóticos venosos no haya sido significativamente diferente entre los brazos de este estudio, hubo una mayor incidencia de hipertensión de grado 3, en el brazo con bevacizumab. Además, aunque es rara, la

perforación gastrointestinal fue bien documentada. El bevacizumab aumenta la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales al ser combinado a la quimioterapia de primera línea, pero no aumenta la de eventos tromboembólicos venosos [Proc ASCO 23:252, 2004, abstr 3529]. En el caso de un evento tromboembólico venoso, el incremento de la anticoagulación plena concomitante al uso de bevacizumab no aumenta el riesgo de sangrado [Proc ASCO 23:252, 2004, abstr 3528]. Durante el estudio de fase III, de los 41 pacientes que

recibieron IFL con bevacizumabe y que sufrieron una cirurgía de gran porte, 4 tuvieron sangramiento post-operatorio o alteración de la cicatrización. Entretanto, cuando el tratamento es iniciado después de 28 días de una cirurgía grande, no se observa aumento en la incidencia de las complicaciones de cicatrización o sangramiento [J Surg Oncol 91:173, 2005]. Un segundo estudio aleatorizado de la fase II con 209 pacientes, evaluó el papel del bevacizumab en combinación con el 5-FU y el leucovorín como tratamiento de primera línea, también demostró un aumento significativo del tiempo libre de progresión (9,2 versus 5,5 meses) y una tendencia al aumento de la supervivencia global (16,6 versus 12,9 meses) y respuesta objetiva (26 versus 15%) a favor del tratamiento combinado [J Clin Oncol 21:60, 2003; J Clin Oncol 23:3502, 2005]. Debido a la mayor toxicidad observada en el régimen IFL, comparado a los regímenes que usan el 5-FU infusional, recomendamos la sustitución del IFL por el FOLFIRI combinado con el bevacizumab. El FOLFOX combinado con el bevacizumab también puede ser considerado como opción en primera línea, debido a los datos de seguridad y respuesta objetiva de los estudios TREE2, E3200 y BEAtrial. En el estudio TREE2, 75 pacientes fueron tratados con bevacizumab + mFOLFOX en primera línea. Es importante destacar que en este estudio el brazo con bevacizumab asociado al mFOLFOX fue más activo que el brazo con

bevacizumab asociado al bFOL (5-FU en bolus), en relación a la respuesta objetiva (52,1 versus 34,3%) (p=0,002) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):249, 2005, abstr 3515]. El cetuximab fue evaluado en combinaciones con el FOLFIRI y el FOLFOX4 en primera línea en pequeños estudios de fase II, y fueron definidas como opciones seguras y con respuestas objetivas alentadoras [Proc ASCO 23:248, 2004, abstr 3512 y 3513; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):254, 2005, abstr 3535; J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):281s, 2005, abstr 3644]. En un estúdio retrospectivo con 91 pacientes, la combinación de bevacizumabe con FOLFOX o FOLFIRI en primera línea presentó índices de toxicidad semejantes. La presença del tumor primario no aumentó los índices de perforación o sangramiento [GIASCO 2006 pag 207 abstr 243]. Lo mismo se confirmó en el resultado preliminar del estudo BEAT, con más de 2000 pacientes [GIASCO 2006 pag 209 abstr 248]. La combinación de bevacizumabe + erlotinibe + FOLFOX4 en primeira línea demonstró una resposta objetiva en 57% de los pacientes, sin embargo con diarréia de grado 3 en 30% de los pacientes [GIASCO 2006 pag 204 abstr 238].

Consejo. La colocación de Port-a-cath en pacientes en quimioterapia de infusión contínua usando bevacizumab no presentó

complicaciones como sangramiento y alteración en la cicatrización en el local del catéter [GIASCO 2006 pag 208 abstr 245]. El esquema mFOLFOX6 presenta la misma eficacia, con menos neutropenia, que el esquema FOLFOX4. Con relación a la edad de los pacientes (< 70 o > 70 años) tratados con FOLFOX, no existe diferencia en el riesgo de toxicidad de grados 3 y 4, mortalidad en 60 días o toxicidad no hematológica; sin embargo, se observó, una mayor incidencia de neutropenia en pacientes > 70 años [ World Congress on Gastrointestinal Cancer 2005 Barcelona, España, abstr O-007; GIASCO 2006 pag 199 abstr 228]. En el tratamiento basado en el oxaliplatino, los pacientes deben ser orientados a que no beban líquidos helados o toquen superficies frías durante la infusión y hasta una semana después. La combinación del oxaliplatino y el 5-FU debe ser considerada como primera línea en los pacientes con ictericia e insuficiencia hepática inducida por neoplasia, ya que el irinotecán debe evitarse en los pacientes con ictericia. El oxaliplatino puede ser utilizado sin reducción de dosis en pacientes con insuficiencia renal ( clearence de creatinina > 20 mL/min) y hepática [J Clin Oncol 21:2664, 2003]. El esquema IFL es bastante tóxico y, siempre que sea posible, deberá sustituirse por el régimen FOLFIRI. Considere la premedicación con atropina, 0,5 mg EV o SC, antes del irinotecán, para minimizar la incidencia de diarrea aguda durante su infusión (debido al efecto colinérgico del citostático). La capecitabina, fluoropirimidina oral, que presenta una fase metabólica hepática de activación, también puede ser usada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada [Clin Cancer Res 5:1696, 1999]. Una elevación inicial del CEA, llamado CEA surge, que puede alcanzar un pico hasta en 56 días después del primer ciclo, puede ser observada en 15% de los pacientes tratados que eventualmente alcanzan respuesta objetiva [J Clin Oncol 21:4466, 2003]. Por lo tanto, toda elevación inicial del CEA debe ser confirmada por exámenes de imágenes para ratificar la progresión de la enfermedad.

Regímenes quimioterapéuticos de rescate

Recomendación. Los pacientes anteriormente tratados con el oxaliplatino y el 5-FU deben ser tratados con FOLFIRI o irinotecán combinado con el bevacizumab (si está disponible); los pacientes anteriormente tratados con el irinotecán y el 5-FU deben ser tratados con FOLFOX combinado con el bevacizumab (si está disponible). El oxaliplatino y el bevacizumab NO deben ser usados como agentes