ESTADIOS I, II Y III Cómo estadificar

gammagrafía ósea. El PET scan puede ser útil en la estadificación en el caso de sospecha de metástasis regional o a distancia. Nota. En la mayoría de los pacientes, los exámenes de imágenes no mostrarán la presencia de metástasis. Es necesario tener mucho cuidado con los falsos positivos. Dos estudios recientes demuestran que el PET scan tiene una sensibilidad del 60 a 70%, pero con alta especificidad, pudiendo ser útil en la estadificación y en la definición de lesiones sospechosas de metástasis [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004].

Consejo. No debe tratarse como enfermedad metastásica, sin la comprobación mediante biopsia o evolución clínica. Tratamiento

Recomendación. El tratamiento de elección es la nefrectomía radical. En tumores pequeños, puede ser considerada la cirugía conservadora de nefrón. No hay indicación de quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia adyuvante después de la cirugía definitiva. Nota. Dos estudios de fase III, con interferón-alfa (IFN) adyuvante versus observación, en pacientes en estadios II y III, no mostraron un aumento de la supervivencia [J Clin Oncol 19:425, 2001; J Clin Oncol 21:1214, 2003]. Un pequeño estudio aleatorizado, con solamente 69 pacientes tratados con interleucina-2 (IL-2) en altas dosis de forma adyuvante, tampoco mostró beneficio en la supervivencia [J Clin Oncol 21:3133, 2003]. Un estudio aleatorizado reciente, con 203 pacientes, que utilizo el esquema de Atzpodien (bioquimioterapia con IL-2/IFN y 5-FU) de forma adjuvante en pacientes sometidos a nefrectomía o con enfermedad en estadio IV y sin evidencia de

enfermedad, mostró reducción de la supervivencia en el grupo que recebió la bioquimioterapia adjuvante [Br J Cancer 92:843, 2005]. No existen datos con quimioterapia adyuvante.

ESTADIO IV Cómo estadificar

Recomendación. Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis, gammagrafía ósea y RM del cerebro. Considerar el PET-TC scan en pacientes con metástasis aparentemente únicas.

Nota. Aunque la positividad de la RM del cerebro sea baja en pacientes asintomáticos, este examen es obligatorio en pacientes que serán tratados con inmunoterapia (IL-2, IFN o vacunas). El PET scan tiene una sensibilidad que varia del 60 al 70% [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806, 2004], y lo recomendamos en pacientes que serán tratados con cirugía para la resección de un posible único lugar de metástasis.

Tratamiento

Pacientes con metástasis aparente en un único lugar

Recomendación. Resección de la metástasis a distancia, sobre todo cuando es solitaria o apenas pulmonar. Se debe realizar nefrectomía, inclusive cuando el paciente se presenta en el estadio IV. No existe indicación de tratamiento adyuvante.

Nota.. Dos estudios aleatorizados recientes mostraron que la nefrectomía aumenta la supervivencia, inclusive en pacientes que se presentan en el estadio IV [N Engl J M ed 345:1655, 2001; Lancet 358:966, 2001]. La resección de las metástasis a distancia es importante en el tratamiento del cáncer de riñón metastásico [Semin Oncol 10:413, 1983; J Clin Oncol 16:2261, 1998].

Consejo. Es imperativa la revisión de las láminas en pacientes con cáncer de riñón, sobre todo para excluir el carcinoma de los conductos colectores (también llamado de carcinoma de los conductos de Bellini), que se comportan básicamente como carcinoma de células transicionales, presentando respuestas objetivas a la quimioterapia con cisplatino/gemcitabina [J Urol 170:1138, 2003], carboplatino/ paclitaxel [Urology 58:1058i, 2001] y doxorrubicina/gemcitabina [Cáncer 94:1111, 2002].

Pacientes jóvenes con enfermedad evaluable o medible y sin metástasis cerebral

Recomendación. Dos grandes opciones terapéuticas puede ser consideradas: imunoterapia con IL-2 en dosis altas para pacientes que tienen acceso a este tipo de tratamiento (o como segunda opción, el esquema de Atzpodien, o IFN, ver a continuación) o, si están disponibles, drogas blanco-específicas. Discutir individualmente los pros y contras de cada tratamiento. El esquema de IL-2 en altas dosis consiste de 600.000 U/kg (régimen extramural) o 720.000 U/kg (NCI original) diluida en 100 mL de SG 5%, agregando 10 mL de albúmina 20% (importante) IV en 15 minutos de 8/8 h durante el máximo de 14 dosis seguidas; 9 a 14 días después, usar nuevo ciclo con las mismas dosis (1 ciclo con dos partes). Reevaluar la respuesta después de 6 a 8 semanas. Si hay respuesta, repetir dos veces más el mismo tratamiento. Las drogas blanco-específicas incluyen sorafenibe, 400 mg (2 compr de 200 mg en ayuno) VO 12/12 h continuamente y sunitinibe, 50 mg VO/d (no es necesario ayuno) X 4 semanas cada 6 semanas.

Régimen de Atzpodien original: Semana 1 y 4: IL-2, 20 MU/m2 SC a las L, M y V. IFN, 6 MU/m2 SC los V

Semana 2 y 3: IL-2, 5 MU/m2 SC a las L, Q y S y IFN, 6 MU/m2 SC a las L, M y S Semana 5 a 8: IFN, 9 MU/m2 SC a las L, M y V y 5-FU, 750 mg/m2 IVP los V

Abreviaciones: M U, millones de unidades; LM V, lunes, miércoles y viernes

Nota. La experiencia de un estudio fase II del NCI, con 227 pacientes tratados con IL-2 en altas dosis demostró RC del 9,3%, RP del 9,7% y RG del 19%. Es importante resaltar que, de los pacientes que presentaron respuesta objetiva, el 50% la mantuvieron. Además, de los 21 pacientes que alcanzaron RC, 17 (81%) mantuvieron la respuesta [Ann Surg 228:307, 1998]. La mayoría de los pacientes que presentará respuesta, lo hace después del primer ciclo de IL-2 [J Clin Oncol 18:1954, 2000]. Por lo tanto, sólo deben recibir más de 1 ciclo de IL-2 en altas dosis aquellos que presentaron, por lo menos, RP. Los resultados preliminares de un estudio aleatorizado del NCI, evaluando IL-2 en altas dosis (720.000 U/kg versus 72.000 U/kg IV 8/8 h), demostró aumento de respuesta (21 versus 13%, p=0,048) y mayor durabilidad de la respuesta en los pacientes que obtuvieron RC con el régimen de altas dosis [J Clin Oncol 21:3127, 2003, y Janice Dutcher,

comunicación personal]. Aunque el régimen de Atzpodien produjo RG del 48,6% (RC del 11,4%) en el estudio original [Eur J Cáncer 29:S6, 1993], la experiencia subsiguiente de los propios autores mostró RG del 28,5% [Cáncer 95:1045, 2002], y estudios conducidos por otros investigadores (con pequeños cambios) mostraron RGs inferiores al 20% [J Clin Oncol 16:2505, 1998]. Un análisis retrospectivo conducido por el Cytokine Working Group (CWG) sugiere que los tumores del tipo no-células claras o con células claras con presencia de la variante papilífera, o sin características histológicas alveolares o más del 50% de característica histológica granular, responden muy mal a IL-2 en dosis altas (1 en 33). Por otro lado, pacientes con más del 50% de características histológicas alveolares y ausencia de componentes papilíferos y granulares, presentaron 39% de respuesta [J Immunother 28:488, 2005]. Aunque estos datos provengan de una evaluación retrospectiva, pueden servir de parámetro em la indicación de un tratamiento tóxico y de alta complejidad como es el caso de IL-2 en dosis altas. Otro parámetro que se mostró útil como predictor de la respuesta a IL-2 dosis altas es la expresión de la anhidrasa carbónica IX. En un análisis retrospectivo, Atkins et al. mostraron que, en 41 pacientes con hiperexpresión de la enzima (definida como >85% de marcación por imunohistoquímica, usando el anticorpo M N-75), 21 (51%) de los pacientes respondieron a IL-2, en comparación con solamente 6 respuestas (24%) en 25 casos con baja expresión de la enzima [Clin Cancer Res 11:3714, 2005]. Datos de la University of California in Los Angeles, evaluando por microarray el perfil genético, mostraron también que la hiperexpresión de la anhidrasa carbónica está asociada a una tasa mayor de respuesta con IL-2 en dosis altas [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):386s, 2005, abstr 4535]. Un estudio en fase III, conducido por Atzpodien et al. (n=341), comparando el esquema de Atzpodien versus el mismo esquema asociado al ácido

13-cis-retinoico versus IFN con vimblastina, mostró un aumento de la supervivencia para los brazos conteniendo IL-2 en relación al brazo con IFN [J Clin Oncol 22:1188, 2004]. Un estudio aleatorizado en fase III con 192 pacientes, conducido pelo Cytokine Working Group (CWG), comparó IL-2 e IFN, ambos SC y en dosis bajas versus IL-2 en dosis altas, mostrando un aumento de la RG (9,9 versus 23,2%, p=0,018), del porcentaje de pacientes libres de progresión en 3 años (3,2 versus 10,5%, p=0,082) y de la supervivencia de los pacientes con metástasis óseas o hepáticas (p=0,001) o con primario no resecado (p=0,04) en favor del brazo con IL-2 en dosis altas [J Clin Oncol 23:133, 2005]. Este estudio aleatorizado corrobora la experiencia previa del CWG, que ya sugería, con base en estudios secuenciales multicéntricos de fase II, que el régimen de IL-2 en altas dosis presentaba mayor probabilidad de alcanzar respuestas duraderas

comparativamente al régimen de Atzpodien cambiado, IL-2 + IFN, ambos IV o IL-2 + IFN, ambos SC [Cancer J Sci 3 (Suppl 1):S73, 1997]. El uso de IL-2 subcutánea aislada en dosis bajas, tales como 18 MU/m2/día durante 5 días, cada 4 semanas, no parece traer beneficio, presentando resultados semejantes a los obtenidos con el tratamiento con medroxiprogesterona, IFN subcutáneo aislado e IL-2 combinada a IFN [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):380s, 2005, abstr LBA4511]. La terapia blanco-específica con inhibidores de las tirosina-quinasas multi-blanco representa uno de los mayores avances de las últimas décadas en el tratamiento del cáncer de riñón metastásico. Dos de esas drogas fueron recientemente aprovadas por la FDA para el tratamiento del cáncer de riñón metastásico refractario al tratamento con citocinas: el sorafenibe (nombre comercial Nexavar), que inhibe la tirosina-quinasa del VEGFR-2 y 3, KIT, FLT-3, PDGFR-â, BRAF y CRAF, y el sunitinibe (nombre comercial Sutent), que inhibe la tirosina-quinasa del VEGFR-1 a 3, KIT, FLT-3, PDGFR-á y â, CSF-1R y RET. En estudios en fase II, el sorafenibe (anteriormente denominado BAY 43-9006) (n=63) mostró RG del 39% [Proc ASCO 23:381, 2004, abstr 4501] y el sunitinibe (anteriormente denominado SU 011248) (n=63) mostró RG del 40% [J Clin Oncol 24:16, 2006]; y AG-013736 (droga semejante al sunitinibe) (n=52) mostró RG del 40% [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):380s, 2005, abstr 4509]. De manera intersante, en un estudio en fase II, la combinación de bevacizumabe con erlotinibe (n=63), que mimetiza el efecto del sunitinibe y del sorafenibe, mostró RG del 25% (+22% de respuesta menor) [J Clin Oncol 23:7889, 2005]. Los datos preliminares de un estudio en fase III con 769 pacientes, que comparó placebo versus el sorafenibe en la segunda línea en pacientes con cáncer de riñón metastásico, mostraron un aumento en el tiempo libre de progresión (12 versus 24 semanas), con 56% de reducción del riesgo de progresión [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):380s, 2005, abstr LBA 4510]. Aunque la tasa de respuesta objetiva por criterios RECIST en ese estudio haya sido de solamente 2% para el brazo de sorafenibe (en contraste con 39% en el estudo en fase II) versus 0% para el placebo, 78% de los pacientes tratados con sorafenibe tuvieron respuesta menor o estabilización de la enfermedad, explicando el gran aumento en el tiempo libre de progresión. Un estudio de diseño semejante también está siendo realizado con el sunitinibe. Entre los efectos

colaterales más comunes con sorafenibe y sunitinibe están fatiga, diarrrea, descamación de la piel, síndrome mano-pie, mucositis e hipertensión arterial. Al contrario del sorafenibe, el sunitinibe produce una coloración amarillenta en la piel, clínicamente semejante a la ictericia, y es consecuencia de la impregnación cutanea de la droga.

Consejo. Para mayores detalles, ver el uso de IL-2 en el Capítulo 39 Melanoma (Estadio IV). Los esquemas que contienen IL-2 no deben ser usados en pacientes ancianos con problemas cardiopulmonares o que necesiten de corticoesteroides, tales como aquellos con metástasis en el SNC. En la prescripción de internación, seguir el modelo de la bioquimioterapia (ver Capítulo 39 Melanoma). Sin embargo, usar SF sin electrolitos, pues el paciente puede evolucionar con disminución de la función renal rápidamente. Seguir con hemograma, función hepática, Cr y electrolitos diariamente. Existiendo hipotensión, usar noradrenalina en lugar de dopamina. Tanto el sorafenibe como el sunitinibe son metabolizados por la enzima del citocromo P450, CYP3A4. Drogas inductoras de la enzima CYP3A4, como rifampicina, St John´s wort (hierba de San Juan, usada como antidepresivo), fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y

dexametasona, disminuyen la AUC del sunitinibe, siendo esperados los mesmos efectos con el sorafenibe (aunque todavía no existan estudios). Drogas inhibidoras de la enzima CYP3A4, como ketoconazol, aumentarán la AUC del sunitinibe en aproximadamente 50%, sin embargo, sorprendentemente, no afectarán la AUC del sorafenibe (información contenida en el prospecto).

Pacientes ancianos o no candidatos al régimen con IL-2

Recomendación. IFN-alfa aislada en la dosis de 10 M U (iniciar con 3 MU y aumentar semanalmente de acuerdo con la tolerancia) SC, 3x/semana durante 3 meses o, preferentemente, hasta la progresión o, si está disponible, drogas blanco-específicas (como fue descrito anteriormente). Si está accesible, usar IFN-peguilado, 6 mcg/kg/semana SC, iniciando con 180 mcg SC y aumentando de acuerdo a la tolerancia. El IFN-peguilado parece mejor tolerado que el IFN convencional. Otra opción es el IFN-alfa, 3 MU 3x/semana en la primera semana y después 18 M U 3x/semana a partir de la segunda semana (reducir para 9 M U, si es mal tolerado) y vinblastina, 0,1 mg/kg IV bolus cada 3 semanas.

Nota. Las drogas blanco-específicas representan una sólida opción en la primera línea en pacientes ancianos, aunque hayan sido

estudiadas primariamente en la segunda línea. El uso de IFN-alfa en la primera línea se basa en dos estudios aleatorizados. En un estudio realizado por el Medical Research Council de Inglaterra, 350 pacientes fueron aleatorizados para recibir IFN solamente versus acetato de megestrol, existiendo aumento de la supervivencia con IFN. Esto sugiere que IFN aislado pueda tener tanto efecto cuanto IFN con vinblastina [Lancet 353:14, 1999; actualizado en Proc ASCO 19:340a, 2000], que presentó impacto favorable en la supervivencia. Un estudio aleatorizado finlandés, con 160 pacientes, comparó IFN-alfa + vinblastina versus vinblastina aislada y mostró un aumento de la respuesta global (16,5 versus 2,5%) y aumento de la supervivencia (67,6 versus 37,7 semanas) con IFN-alfa + vinblastina [J Clin Oncol 17:2859, 1999]. Estudos de fase I y II con IFN-peguilado muestran respuestas que varían de 13 a 19%, semejante a la actividade del IFN no peguilado, pero con mejor tolerancia al tratamiento [J Clin Oncol 19:1312, 2001; J Clin Oncol 20:3841, 2002; Cancer Immunol

Immunother 54:713, 2005].].

Pacientes que fallan a la inmunoterapia y tratamiento blanco-específico

Recomendación. Considerar el minitrasplante alogénico para pacientes jóvenes y con donador HLA-idéntico. Si el paciente no es candidato al minitransplante, considerar quimioterapia con gemcitabina, 600 mg/m2 IV en 30 minutos en los D1, D8 y D15, y 5-FU, 150 mg/m2/día IVIC del D1 al D21, cada 28 días, o gemcitabina, 1.200 mg/m2 IV D1 y D8, y capecitabina, 2.000 mg/m2/día VO en dos tomadas del D1 al D14, cada 3 semanas o gemcitabina 1.000 mg/m2 IV y 30 minutos D1, D8 y D15 con capecitabina 1.660 mg/m2/día VO en dos tomadas del D1 al D21, cada 4 semanas. Otra opción es la talidomida, 100 ó 200 mg VO al acostarse. En pacientes con carcinoma tipo sarcomatoide, se recomienda doxorrubicina, 50 mg/m2 IV bolus y gemcitabina, 2.000 mg/m2 IV en 200 minutos, con soporte de G-CSF, cada 2 semanas.

Nota.. Un estudio piloto conducido en el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, con 19 pacientes tratados con el

minitrasplante alogénico, demostró una respuesta global en 53% y una respuesta completa en 16% de los casos [N Engl J M ed 343:750, 2000]. Las respuestas fueron observadas solamente después de la ocurrencia de quimerismo y después de la suspensión de la

ciclosporina. Entre 6 de los 10 pacientes que obtuvieron respuesta, hubo inicialmente aumento del tumor, que sólo retrocedió después de la suspensión de la ciclosporina. En esta serie, el minitrasplante tuvo una mortalidad asociada al tratamiento del 15%. La experiencia de la Universidad de Chicago mostró una respuesta parcial en 22% de los 18 pacientes (con duración promedio de 609 días), con alto índice de complicación y 27% de mortalidad [Bone M arrow Transpl 35:253, 2005]. Datos del European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Working Party, incluyendo 70 pacientes con cáncer de riñón tratados con minitransplante alogénico sugieren que pacientes con buen performance status, LDH y PCR normales, tienen una evolución mucho mejor en términos de toxicidad y supervivencia. En este grupo de bajo riesgo, la supervivencia mediana fue de 23 meses con una mortalidad relacionada al transplante en 100 días de 0% (19,1% en 1 año) comparado con una supervivencia mediana de 3,5 meses y una mortalidad de 17,7% en 100 días (26,7% en 1 año) para pacientes de alto riesgo [Cancer 104:2099, 2005]. La quimioterapia tiene eficacia muy limitada en cáncer de riñón. La droga más activa es el 5-FU (o FUDR ), con respuesta global del 14,6% [Semin Oncol 22:42, 1995]. Un estudio de fase II de 39 pacientes, con la combinación de gemcitabina y 5-FU, mostró una respuesta global del 17% (además de una respuesta menor en 12% de los casos) y tiempo promedio libre de progresión de 7 meses [J Clin Oncol 18:2419, 2000]. Resultados preliminares semejantes fueron observados sustituyéndose el 5-FU por

capecitabina [Br J Cáncer 91:1763, 2004] y confirmados recientemente por un estudio de fase II del Cancer and Leukemia Group B [Proc ASCO 23:384, 2004, abstr 4515]. Un estudio de fase II, con gemcitabina y doxorrubicina, en 18 pacientes con carcinoma sarcomatoide de riñón, mostró 2 RC y 5 RP, con una respuesta global del 39% [Cáncer 101:1545, 2004]. Un estudio de fase II reveló que la talidomida, en dosis de 100 mg al acostarse, produjo una respuesta objetiva en 17% de los pacientes tratados [Br J Cáncer 82:812, 2000], aunque estudios más recientes presenten primariamente estabilización de la enfermedad (32% de los pacientes en 6 meses) [J Clin Oncol 20:302, 2002].

Actualizado el 19/12/2005, después de ASCO 2005.

TRATAMIENTO INICIAL DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA