ELEMENTOS PARA UNA
Tel/fax: (0351) 4606044 / 4609261- Pasaje España 1485 Córdoba - Rep. Argentina.
AGRADECIMIENTOS
Ante todo quiero agradecerle a Mariana Gómez, por que sin su colaboración, apoyo y afecto esta pequeña e inmensa tarea me hu-biera parecido imposible. A Víctor Sergio Murúa por su confianza y apoyo a este pequeño aporte a la cátedra que él dirige. A los cola-boradores de este libro, con quienes combinamos aprendizaje y operatividad en la tarea. Finalmente a todos los estudiantes de la carrera de Psicología que, día a día, dan sentido a nuestro trabajo.
PRESENTACIÓN
La producción de un texto implica, casi siempre, un involucramiento en los senderos del diálogo. Diálogo interno del autor, buscando la mejor articulación posible entre sus ideas y la palabra escrita, diálogo explícito con el lector, una vez que la letra se ha plasmado en el papel, diálogo infinito una vez que estas palabras regresan a la fuente oral y vuelven a ser insumo de las ideas. Por otro lado, la lectura de un texto, como toda operación de inteligencia, puede presentarse como un juego de espejos. El conocimiento nos busca y nosotros lo perseguimos en ese laberinto de palabras. Dos deberes tendría un texto: co-municar un hecho preciso -o una serie de ellos que nuestra mo-desta lógica concatene- y abrirnos paso en el conocimiento, ese mar proceloso.
En los ensayos que constituyen este libro se intenta dar cuenta de lo que quizá sea la última frontera de la ciencia (su desafío final): entender los correlatos neurobiológicos de los procesos mentales. En la historia del conocimiento humano los últimos cien años son apenas algunos segundos. Sin embargo, es en este corto período de tiempo donde se desarrolla una de las más importantes proezas humanas: la comprensión científica de las bases biológicas del comportamiento. Durante siglos el ce-rebro se mantuvo, en general, fuera del alcance de la ciencia. La carencia de un instrumental lo suficientemente especializado, junto a todo un sinnúmero de prejuicios precientíficos, se constituye-ron en los obstáculos para el desarrollo del área del conoci-miento que conocemos hoy como Psicobiología.
Ante la contemplación de un cerebro la pregunta de legos y expertos no puede ser otra que: ¿cuánto de persona hay allí?
Establecida en otros términos, la pregunta está dirigida a desen-trañar cuánto y cómo el cerebro rige nuestra conducta, nuestros afectos, nuestras ideas. Sin embargo, hoy el interrogante tam-bién puede construirse en la dirección opuesta: cuánto y cómo nuestra experiencia conductual y/o procesos cognitivos pueden modificar el funcionamiento de la neurobiología cerebral.
La búsqueda de una síntesis que involucre tanto a los fenó-menos provenientes de lo cognitivo-conductual, como aquellos que refieren al funcionamiento del tejido nervioso encuentra en la Psicobiología un enfoque integrador que abre a la disciplina psicológica una perspectiva por ahora ilimitada.
Los capítulos que integran este libro intentan ser un apor-te a la formación del estudianapor-te de grado en psicología y se han construido desde una diversidad de fuentes tales como: capítu-los de mi tesis doctoral, mis clases teóricas desgrabadas y sistematizadas, recopilación de artículos y ensayos monográficos realizados, junto con algunos colaboradores, a los efectos de este texto.
En el primer capítulo el lector encontrará un ensayo que intenta dar cuenta de los sustentos teóricos y empíricos de la psicobiología, tomando como ejemplo los avances en el cono-cimiento de los fenómenos de plasticidad neuronal. Este primer capítulo proviene de algunas notas desarrolladas en la introduc-ción de mi trabajo de tesis doctoral, el cual creció hasta conver-tirse en un pequeño ensayo que intenta explicar y fundamentar lo que denominamos enfoque psicobiológico. En esta fundamentación intento, también, dar cuenta de las herramien-tas que hacen posible el enfoque psicobiológico, es así que en el segundo apartado se revisan brevemente las técnicas de neuroimágenes y el uso de modelos animales en la psicobiología.
En el segundo capítulo se desarrollan los conceptos bási-cos de la neurotransmisión y la psicofarmacología, postulando a esta última no como un fin, sino como un instrumento de investigación psicobiológica. Este texto proviene de la desgrabación de mis clases teóricas, corregidas y sistematizadas, tendientes a dar una introducción a los conceptos básicos de la psicofarmacología y la neurotransmisión.
En los siguientes capítulos se intenta llevar el enfoque psicobiológico a dos temas donde los sustentos empíricos y teóricos han permitido una producción sostenida y extensa.
En el tercer capítulo se realiza una revisión monográfica que abarca: las cuestiones semiológicas de la esquizofrenia, el desarrollo de los criterios diagnósticos actuales, los trastornos cognitivos presentes en la esquizofrenia, las posibles bases neuroquímicas y el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos, para terminar con los aportes de las actuales téc-nicas de diagnóstico por imágenes en el abordaje psicobiológico de la esquizofrenia. En este capítulo he contado con la colabo-ración de Gustavo Ariel Troncozo, en calidad de co-autor, en los apartados 2 y 4.
El cuarto capítulo aborda las contribuciones, tanto pro-cedentes de la investigación en humanos como aquellas que provienen del uso de modelos animales, que diferentes investi-gadores han hecho para avanzar en la comprensión psicobiológica de los fenómenos de la Memoria y el Aprendiza-je. Tomando como eje expositivo la correlación entre los fenó-menos de plasticidad conductual y los de plasticidad neuronal. Para la elaboración del mismo he contado con la colaboración, en calidad de co-autoras de Silvia González, Maria Silvia Milanesio, Maria Ángeles Llensa y Anahí Villafañe, en el Aparta-do 2. El resto del capítulo proviene, casi íntegramente, de los
resultados y conclusiones expuestos y desarrollados en mi tesis doctoral.
A los fines de una mejor compresión y apropiación de los contenidos, en el presente libro, se utilizan el subrayado, las cur-sivas y las negritas como recursos pedagógicos, con los cuales se intenta señalizar y puntualizar aquellos conceptos o términos que se consideran de mayor importancia o centrales para el regis-tro y elaboración de los conceptos globales. En el sentido opues-to, las partes del texto con interlineado sencillo señalan conteni-dos recopilaconteni-dos cuyo registro es complementario.
Espero que esta iniciativa permita renovar las inquietudes y miradas que inicialmente la motivaron y se convierta en un aporte a la formación de aquellos que día a día dan sentido a nuestro trabajo: los estudiantes de grado de la carrera de psicología.
Raúl Angel Gómez Córdoba Marzo 2005
Quizás el futuro nos enseñe a influir en forma directa, por medio de sus-tancias químicas específicas, sobre los volúmenes de energía y sus distribu-ciones dentro del aparato psíquico.
UNA APROXIMACIÓN AL
ENFOQUE PSICOBIOLÓGICO.
EL EJEMPLO DE LA PLASTICIDAD
NEURONAL
INTRODUCCIONEn la historia del conocimiento humano los últimos cien años son apenas algunos segundos. Sin embargo, es en este corto período de tiempo, donde se desarrolla una de las más impor-tantes proezas humanas: la comprensión científica de las bases biológicas del comportamiento. Durante siglos, el cerebro se mantuvo, en general, fuera del alcance de la ciencia; la carencia de un instrumental lo suficientemente especializado, junto a todo un sinnúmero de prejuicios precientíficos, se constituyeron en los obstáculos para el desarrollo del área del conocimiento que conocemos hoy como Psicobiología.
En cuanto a antecedentes pueden mencionarse la Frenolo-gía, del médico alemán Franz Gall (1800), como un primer in-tento de relacionar determinadas cualidades anatómicas del ce-rebro con algunas pautas de conducta. Gall creía que las protu-berancias del cráneo podían revelar las características mentales de un individuo. A pesar de la indigencia científica de la teoría de Gall, no puede dejarse de apreciarse en ella, una evidente ambición cientificista que intentaba de alguna manera, estable-cer una respuesta moderna a una pregunta antigua: la relación posible entre cerebro y conducta (Bloom, Lazerson, y
Hofstadter, 1988).
Es indudable que tanto los expertos como los profanos, es-tando situados alguna vez frente a un cerebro conservado en un frasco, se han preguntado: ¿cuánto de la persona hay todavía
allí?. Establecida en otros términos, la pregunta está dirigida a desentrañar el interrogante de cuánto y cómo el cerebro rige nues-tra conducta y los procesos cognitivos. Sin embargo, hoy la pre-gunta también puede construirse en la dirección opuesta: cuánto y cómo nuestra experiencia conductual y cognitiva puede modifi-car la actividad cerebral.
La psicobiología, en tanto área del conocimiento, en fun-ción de formular preguntas cada vez más específicas sobre la relación conducta-cerebro, ha establecido de manera creciente la correlación como vía de comparación entre los factores bio-lógicos y los factores cognitivo -conductuales. Esto le ha per-mitido establecer una capacidad predictiva de las relaciones bio-lógico - conductuales digna de status científico por un lado, y abandonar el esquema causalista - organicista, por el otro.
De alguna manera, la noción de una determinación biológica de la conducta es ampliamente aceptada tanto por los legos como por algunas tradiciones médicas de la psicología; punto de vista que, llevado al extremo, significa la negación de la Psicología misma, en tanto que ésta podría reducirse a fenómenos neurobiológicos. Sin embargo la psicobiología ha podido, en cierta medida, invertir este determinismo estableciendo científica-mente la influencia de la conducta sobre determinados parámetros neurobiológicos, desarrollando, de esta manera, una bidireccionalidad del enfoque investigador.
En términos de abordaje, el psicobiológico puede definirse como una mirada dialéctica sobre el enfrentamiento de dos con-juntos: uno centrado en el sujeto y las relaciones biológicas-cognitivas que lo designan y otro, en el medio ambiente con su capacidad de influencia sobre el organismo. Esta relación es aquella en la cual se funda lo que a lo largo de este ensayo pretende ser el eje organizador de las evidencias y conclusiones.
Las disciplinas que se abocan al estudio del cerebro son la Neuropsicología, la Neuroanatomía, la Neurobiología entre otras. Sus límites se han tornado difusos y han dado origen a la amplia denominación de Neurociencias. La Psicobiología es la disci-plina que integra la información proveniente de todos estos cam-pos científicos afines para desarrollar modelos explicativos de los procesos psicológicos normales o patológicos. El estable-cimiento de los límites de los procesos normales y patológicos es el primer paso para la identificación de los sustratos neurobiológicos de las enfermedades mentales; es menester des-tacar las inmensas dificultades que esta tarea tiene ya que mu-chos de los síntomas de la enfermedad mental se presentan en continuidad con la normalidad.
La capacidad de un organismo individual de desarrollar pe-queñas variaciones, las cuales en el curso del desarrollo ontogénico no cesan de acentuarse en una cadena polifactorial, en función de una adaptación dinámica del sujeto a su ambiente, marca en sí mismo un atrayente mecanismo para el estudio de una multiplicidad de temas enmarcados en el área del conoci-miento psicobiológico.
El enfoque psicobiológico supone, como condición nece-saria, el desarrollo de una tecnología lo suficientemente sofisticada para el acceso al funcionamiento cerebral mediante técnicas de estudio del cerebro “in vivo”. A su vez, este avan-ce técnico - instrumental ha hecho neavan-cesario la postulación de herramientas conceptuales y teóricas que sustenten el enfoque psicobiológico como área de conocimiento.
En este sentido, la utilización de modelos animales es un insumo teórico instrumental, entre otros, insoslayable – ver mas adelante - a la hora de pensar y abordar los fenómenos defini-dos como psicobiológicos (Overmier, 1992).
En esta dirección la analogía se muestra como una vía posi-ble, entre otras, para el estudio de los mecanismos neurales que subyacen y se correlacionan con los procesos cognitivos y conductuales. El paralelismo fenomenológico entre la plasticidad conductual y la plasticidad sináptica parece brindarse, en este contexto, como una herramienta de análisis apta para avanzar en el conocimiento científico de la relación cerebro-conducta.
Este último postulado es el más reciente en el desarrollo del conocimiento psicobiológico y para ello ha sido necesaria la comprobación empírica de la capacidad de modificación de las funciones cerebrales, esto es, su cualidad dinámica de cambio en función de determinantes tanto ambientales como internos
(Lorenzo, Micó y Tejedor del Real, 1993).
El resto de este ensayo revisaremos, sucintamente, el es-tado de nuestro conocimiento sobre la plasticidad neuronal en el sistema nervioso de los mamíferos adultos. El propósi-to de esta revisión es aportar un sustenpropósi-to conceptual, a modo de ejemplo, de las condiciones teóricas y empíricas que su-pone el enfoque psicobiológico.
LA PLASTICIDAD NEURONAL
Una de las características más salientes del Sistema Nervio-so Central (SNC) de los mamíferos es su capacidad de adap-tarse a las presiones, internas o externas, a las que es sometido. Para poder responder adecuadamente a los procesos adaptativos los circuitos neuronales deben permanecer constantemente mo-dificables; esta disposición a la modificación es lo que se cono-ce como Plasticidad Neuronal, la cual se presenta durante toda la vida de un organismo (Lorenzo y col., 1993; Izquierdo,
Un dato interesante es que el término plasticidad, fue utiliza-do originalmente para designar la susceptibilidad del comporta-miento de ser modificado. Hoy las evidencias acumuladas en la literatura científica permiten afirmar que la plasticidad del SNC de los mamíferos y en mayor medida la del hombre, es la res-ponsable de la enorme capacidad adaptativa de estos seres.(Nieto-Sampedro, 1988; Izquierdo, 1994).
El SNC está formado por dos tipos principales de Células: las células nerviosas o neuronas y las gliales. A estas últimas, descubiertas por Rudolf Virchow, se les ha atribuido, histórica-mente, un papel secundario de unión, sostén y nutrición de las neuronas; sin embargo, el número de células gliales decuplica el de las neuronas y hoy se acepta que intervienen de manera des-tacada en la plasticidad del SNC (Nieto-Sampedro, 1988).
Por su parte las neuronas se han especializado en la recep-ción y transmisión rápida de mensajes tanto internos como aque-llos que son producto de la estimulación ambiental. Ante tal especialización funcional es claro que su morfología está, por lo tanto, altamente preparada y complejizada. Las neuronas pre-sentan un cuerpo celular bastante pequeño en comparación con la superficie ocupada por sus múltiples y complejas ramifica-ciones; buena parte de estas ramificaciones son las responsa-bles de recibir mensajes: las Dendritas. Otra estructura, mucho más larga por lo general, es la responsable de la transmisión de mensajes: el Axón. Para ejemplificar, puede afirmarse que en el animal humano la longitud de algunos de sus axones es superior a un metro.
El cerebro humano posee más de 10.000 millones de neuro-nas; el lugar donde una neurona se une anatómica y funcionalmente a otra neurona para transmitir o recibir informa-ción se denomina sinapsis (también denominado contacto
sináptico); a efectos ilustrativos, puede mencionarse que algu-nos tipos de neuronas pueden tener decenas de miles de sinapsis, lo que nos aproxima a una idea de la complejidad del SNC de los mamíferos.
Las conexiones entre neuronas (sinapsis) dan lugar a los circuitos neuronales. La plasticidad del SNC es, en términos generales, la capacidad de cambio del tipo, forma, número y función de las sinapsis que conectan a los circuitos neuronales. Dada la implicación que estos cambios sinápticos tienen en el comportamiento puede definirse que la plasticidad sináptica es el soporte de la plasticidad neuronal.
La plasticidad neuronal es máxima durante el desarrollo y se expresa en la madurez de un organismo mediante respuestas a perturbaciones externas o internas, por ejemplo en el medio ambiente, lesiones cerebrales, etc. (Lorenzo y col.;1993).
Diferentes investigadores han postulado que la plasticidad sináptica constituye el correlato biológico de procesos tan com-plejos como el aprendizaje y la memoria (Lynch y Baudry, 1984;
Lorenzo y col., 1993; Izquierdo, 1994).
Los cambios en número y clase de sinapsis están mediados por un proceso general denominado renovación de sinapsis (o
Turnover). La renovación de una población de sinapsis es el
proceso de ruptura de una serie de contactos sinápticos y su substitución por otros nuevos. Dentro de esta población, puede suceder que desaparezca una sinapsis y no se la susutituya, o que se establezca una sinapsis nueva allí donde no existía nin-guna antes. En términos generales, el proceso de renovación (Figura 1) consta de cuatro etapas: 1) desconexión de las sinapsis,. 2) iniciación y crecimiento de nuevos terminales axónicos,. 3) formación de nuevos contactos sinápticos y, por
ultimo, 4) maduración de las nuevas sinapsis (Nieto-Sampedro,
1988). Esta maduración debe entenderse como la aparición de
vesículas sinápticas y las llamadas densidades presinápticas y postsinápticas. (Ver Figura 1).
Los terminales presinápticos que participan en la renova-ción de los contactos sinapticos surgen de axones preexistentes, en un proceso de formación de brotes axónicos (axon sprouting). Según el punto axónico de origen del brote se dis-tinguen entre brotes terminales o ultraterminales y brotes colate-rales (Ver Figura 2). Los brotes colatecolate-rales terminales o ultraterminales son prolongaciones del terminal presináptico; los colaterales surgen como una nueva rama del axón, independien-te de otras independien-terminaciones nerviosas preexisindependien-tenindependien-tes.
Cuando el brote colateral se origina en nódulo de Ranvier de un axón mielinizado recibe la denominación de brote nodal (Fi-gura 2) y regenerativo, si el brote se origina como continuación renovada del muñón de un axón seccionado (Ver Figura 2). La formación de brotes axónicos no implica, necesariamente, la formación de nuevas sinapsis. Lo cierto es que en el SNC, los brotes pueden degenerar y no llegar a establecer sinapsis
(Nie-to-Sampedro, 1988). De esta manera, la expresión brote
axònico designa sòlo un tipo de respuesta de crecimiento, que puede o no, ser el primer paso para la formación de nuevas sinapsis (Ver Figura 2).
Un caso particular de renovación sináptica lo encontramos en el proceso de sinaptogénesis reactiva, que consiste en la formación de contactos en respuesta a estímulos que no entran en el programa de desarrollo normal del organismo. Se trata de un fenómeno que tiene gran importancia en la respuesta del sis-tema nervioso a las lesiones o injurias. En la sinaptogénesis reactiva podemos observar como el SNC esta preparado para responder a eventos extraordinarios; de esta manera la plastici-dad neuronal es el soporte adaptativo a las cambiantes condi-ciones de vida.
Los registros electrofisiológicos pueden ayudarnos, bajo determinadas circunstancias, a detectar la renovación sináptica en el animal vivo. Sin embargo, la multiplicidad de explicacio-nes alternativas que del fenómeno observado pueden darse, di-ficultan una conclusión acabada. Para establecer la realidad de la renovación sináptica hay que apoyarse en investigaciones com-plementarias de tipo anatómico y electrofisiológico (Gómez y
col, 1990).
La renovación de las sinapsis puede completarse al cabo de unas horas de su iniciación. Es un ritmo suficiente para me-diar el mantenimiento de los circuitos neuronales, la respuesta a lesiones, la adaptación a cambios fisiológicos y algunos tipos (especiales) de aprendizaje y memoria. Se trata de procesos bastantes lentos, cuyos estadios intermedios son susceptibles de observación microscópica. Sin embargo, el SNC está capa-citado para adaptarse a cambios que tienen lugar a una escala de minutos o segundos. Las modificaciones del sistema nervioso central que operan en esta escala temporal deben ser cambios en la funcionalidad sináptica.
En este sentido, es importante señalar que el termino “Plas-ticidad Sináptica” fue introducido por el psicólogo J. Konorski para designar procesos mediante los cuales modificaciones tran-sitorias en la actividad sináptica producen cambios permanen-tes o de larga duración en la potencia de esas sinapsis (Gómez
y col, 1990; Ramirez y col, 1991).
En el SNC los cambios que se dan en una escala temporal de minutos, se presume, son cambios en la función sináptica de los circuitos neuronales. Los cambios en la funcionalidad de la sinapsis son procesos en los cuales una pequeña y momentánea modificación en la actividad sináptica produce un proceso de larga duración consistente en la facilitación o potenciación de la
función sináptica (Lynch y Baudry, 1984). Este tipo de cam-bios son accesibles al estudio mediante las técnicas electrofisiológicas que registra la actividad eléctrica concomi-tante a la actividad neuronal, tanto en el animal vivo como en secciones de tejido aislado conocido como preparación “in
vitro”. No obstante, algunos estados intermedios de estos
pro-cesos son pasibles de observación microscópica (G. Lynch,
Muller, Seuber y Larson, 1988).
A MODO DE CONCLUSIÓN: PLASTICIDAD CONDUCTUAL Y PLASTICIDAD NEURONAL
Un organismo complejo como el de un mamífero está capa-citado para afrontar y generar cambios que, aunque tengan lugar a una escala de minutos o segundos, pueden tener como conse-cuencia efectos de larga duración. Esta capacidad se traduce en la modificación de los patrones de respuestas y las estrategias conductuales en función de las presiones ambientales o modifi-caciones del medio interno.
Estos cambios ocupan un importante lugar en la literatura psicobiológica contemporánea y son los que se han denomina-do APRENDIZAJE. El aprendizaje es, ante todenomina-do, una modifica-ción conductual más o menos permanente, producto de la ex-periencia previa. En términos comparativos podemos decir que el aprendizaje es un proceso de plasticidad, en tanto es un pro-ceso de modificación, esto es de cambio: un organismo con capacidad de modificar su conducta es, en un principio, un organismo plástico. Como mencionábamos en párrafos ante-riores el término plasticidad fue introducido, justamente, haciendo referencia a la susceptibilidad del comportamiento a ser modifi-cado (Nieto-Sampedro, 1988).
Es ampliamente conocido que el aprendizaje, en tanto cam-bio comportamental, ha sido el fenómeno que signó toda una etapa de la psicología (Dickinson, 1984) dado que es el pro-ceso de plasticidad conductual más accesible a la investigación básica, en virtud de la utilización de modelos animales que per-miten establecer y profundizar las leyes básicas de éste. Como veremos mas adelante la utilización de modelos animales es una herramienta común para el abordaje de una multiplicidad de te-mas de la psicobiología (Murúa, 1991; Overmier, 1992).
Esta plasticidad, expresada en el aprendizaje, es la base de la adaptabilidad de un sujeto que le permite afrontar circunstan-cias cambiantes, lo que constituye los cimientos de la supervi-vencia. En síntesis, podemos afirmar que el aprendizaje es un fenómeno que puede tener lugar en una escala de minutos y en función de modificaciones transitorias de la conducta, genera cambios permanentes o de larga duración.
Aprender es, en definitiva, modificar la conducta y gran par-te de la investigación psicobiológica se ha dirigido a establecer las posibles correlaciones entre los procesos de cambio conductual y los fenómenos de cambio neuronal, esto es, la posible relación entre la plasticidad conductual y la plasticidad sináptica.
En resumen, el SNC es capaz de registrar grandes cambios ambientales y/o internos que ocurren en segundos. En un co-mienzo, esos cambios modifican la eficacia de las sinapsis involucradas. Mas tarde, tales alteraciones funcionales se tradu-cen en modificaciones anatómicas que pueden observarse con la ayuda del microscopio electrónico. La relación entre cambios electrofisiológicos y anatómicos es, de momento, poco clara.
Cualquiera que sea el mecanismo preciso, la existencia de la plasticidad neuronal y su relación con la plasticidad conductual permite unificar los conceptos derivados de los estudios de la renovación de sinapsis, de los estudios electrofisiológicos y de la vasta investigación sobre fenómenos definidos en el ámbito del aprendizaje y la memoria. Unificación conceptual que da sustento teórico y empírico al enfoque que denominamos Psicobiológico, como veremos en capítulo 4 de este libro.
LAS HERRAMIENTAS DEL
ABORDAJE PSICOBIOLÓGICO
INTRODUCCIÓNComo veíamos en el apartado anterior las condiciones de producción de conocimiento, dentro de lo que denominamos enfoque psicobiológico están determinada por el desarrollo de una tecnología lo suficientemente sofisticada para el acceso tanto al funcionamiento cerebral, como al análisis experimental de la conducta y los procesos cognitivos. Las posibilidades nuestra área de conocimiento están condicionadas por los registros em-píricos y el control de las variables bajo estudio que sustenten, en tanto contexto de justificación, los enunciados generados en el contexto de descubrimiento denominado enfoque psicobiológico.
Parte del desarrollo en nuestra área de conocimiento es la postulación de herramientas, tanto teóricas – conceptuales como técnicas - empíricas que sustenten el enfoque psicobiológico en instrumentos de validez científica. El conocimiento de estas he-rramientas es parte de una aproximación introductoria a la psicobiología.
En este apartado revisaremos dos de las herramientas mas importante que han hecho posible parte del estado de conoci-miento que hoy tenemos en psicobiología. En primer lugar des-cribiremos el uso de modelos animales en psicobiología y en segundo lugar indagaremos conceptos básicos sobre las técni-cas de neuroimagen.
EL USO DE MODELOS ANIMALES EN PSICOBIOLOGÍA
Como cualquier estudiante de psicología sabe, hubo una época no muy lejana en que los psicólogos se dedicaban en masa a extraños entretenimientos consistentes en enseñar a ra-tas o palomas a apretar palancas o a correr por complicados laberintos. Estos psicólogos estaban firmemente convencidos de que con estas prácticas obtendrían respuestas a los aparen-temente oscuros y complejos fenómenos del comportamiento humano.
Quizás es menos sabido que muchos psicólogos no han roto su vieja amistad con ratas o palomas y que las teorías que hoy formulan para explicar el comportamiento se apoyan no sólo en el análisis experimental del comportamiento sino, también, en las bases neurobiológicas de los fenómenos cognitivos-conductuales, que extraen del estudio comparativo inter – especie.
El uso de modelos animales en el abordaje experimental de los temas psicobiológicos se funda en el presupuesto de un continuo inter-especie que no desconoce las particularidades específicas de cada especie, pero las circunscribe a un desarro-llo comparativo. Estos postulados son los que han permitido el desarrollo y aprovechamiento de lo que conocemos como ana-tomía comparada. En psicobiología bien puede definirse al uso de los modelos animales como una psicología comparada, la cual es soporte y herramienta del conocimiento en esta área.
Conceptualmente, un modelo animal es una preparación ex-perimental que se desarrolla en determinada especie, con el ob-jetivo de estudiar un fenómeno o problemática determinada pro-pia de otra especie, en este caso la humana (Murúa, 1991;
históri-camente, determinar procesos conductuales y biológicos que simulen algunos aspectos de los fenómenos psicobiológicos humanos.
Ahora bien, el uso de un modelo animal en psicobiología no puede ser remitido a una simple y elemental generalización inter-especies; cuando se habla de evolución, una cara de la moneda refuerza las semejanzas y relaciones existentes entre diferentes especies, mientras la otra, acentúa las adaptaciones específicas de cada animal a las demandas de su propio nicho ecológico. Desde esta perspectiva, es claro que un modelo animal no pue-de contemplar todos los aspectos ni todas las variables que se ponen en juego en el animal humano.
La palabra clave para el uso de modelos animales es la ANA-LOGIA, entre procesos adaptativos ínter-especies. Desde esta perspectiva es que cobra relevancia la capacidad análoga de Sistema Nervioso Central de los mamíferos para modificarse en respuesta a presiones ambientales, lesiones o modificaciones en el estado interno del organismo. De esta manera tanto la plastici-dad conductual como la plasticiplastici-dad neuronal son los fenóme-nos considerados pilares de las analogías posibles, que permi-ten realizar cuidadosas extrapolaciones desde los animales a los humanos (Amodei, 2000). Desde esta perspectiva se estable-cen las comparaciones apoyadas en lo que podemos denomi-nar una analogía filogenética.
De todas maneras, los modelos animales deben sastifacer una serie de criterios para ser considerados válidos; diversos autores han propuesto: confiabilidad y validez predictiva como criterios mínimos que un modelo animal de tener. A estos y, de acuerdo a criterios metodológicos, se debe agregar la validez conceptual o de constructo, para poder estimar el alcance real de un modelo animal (Amodei, 2000).
Determinar el alcance real de un modelo animal no es una tarea simple, ya que aparentemente sólo puede tenerse una meda certera de la relevancia del mismo cuando es comparado di-rectamente con investigaciones en humanos. Es decir, cuando las hipótesis dadas a luz en la investigación básica son puestas a prueba y constratadas con la evidencia surgida de la investigación en humanos.
LAS TECNICAS DE NEUROIMAGEN
En el enfoque psicobiológico las estructuras cerebrales pue-den ocupar, alternativamente, el lugar de la variable indepen-diente como el de la depenindepen-diente. Como hemos visto anterior-mente, situar al cerebro sólo como variable independiente ha sido parte de una tradición médica y organicista que lleva implí-cita la negación de la psicología como área del conocimiento.
Desde la perspectiva psicobiológica la actividad mental pue-de afectar la funcionalidad pue-del tejido cerebral tanto o mas que una lesión neurológica puede modificar la conducta y los procesos mentales.
Como hemos señalado anteriormente, la relación cerebro – mente puede establecerse en términos de correlación. Co-rrelación que permite la comparación analítica entre los facto-res cognitivo – conductuales y los factofacto-res neurobiológicos. La condición necesaria para esta comparación son las técni-cas de estudio del cerebro “in vivo”.
Las técnicas utilizadas para estos fines son: Tomografía
Axial Computarizada (TAC), Resonancia Magnética Nu-clear (RMN), Tomografía por Emisión de Positrones (PET), Tomografía por Emisión Simple Fotones (SPECT), Flujo sanguíneo cerebral (RSC) (CBF en la terminología
Las técnicas de neuroimagen dan la posibilidad de estudiar
“in vivo” los procesos cognitivos de una persona sincronizados
a la actividad cerebral desplegada mientras tienen lugar tales pro-cesos. Es susceptible de observación en sujetos sanos o enfer-mos, e incluso desde un punto de vista evolutivo y además, con técnicas no cruentas o invasivas. Constituyéndose, de esta ma-nera, en una herramienta fundamental del abordaje psicobiológico.
Esta tecnología de neuroimagenes, aplicada a la investiga-ción psicobiológica, puede ser de dos categorías: anatómica o
funcional, y la información que se obtenga a través de ellas
será parcial o totalmente diferente.
Las técnicas de neuroimagen anatómicas son la Tomografía Axial Computada (TAC) y la de Imágenes por Resonancia Mag-nética Nuclear (RMN); y las técnicas funcionales son las de medida del Flujo Sanguíneo Cerebral Regional, la Tomografía computada por Emisión de Fotón único (SPECT), la tomografía por Emisión de Positrones (PET) y la Imagen de Resonancia Magnética Funcional (fMRI).
Tomografía Axial Computada (TAC)
La Tomografía Axial Computada (TAC) es una técnica útil para investigar la anatomía regional del cerebro en pacientes vivos, que proporciona una imagen trans-seccional y digital del cerebro (Ver Figura 3) . La TAC ofrece una reconstrucción computarizada del grado en que una emisión de rayos X es atenuada a lo largo de su paso a través de los tejidos cerebrales. Ofrece una imagen del grado de absorción por parte de los diferentes tejidos cerebrales del haz de rayos X emitidos, ya que los diferentes tejidos cerebrales son también diferentes en el grado de absorción de rayos X.
Para obtener una serie de imágenes cerebrales no se necesi-tan mas de 30 minutos y la dosis total de radiación que el pa-ciente recibe no es mayor que la que puede recibir cuando se realiza una radiografía normal de todo el cráneo. A través de la TAC se pueden obtener imágenes que permiten identificar la corteza, la materia blanca, la cápsula interna, el cuerpo calloso, los ventrículos y los espacios corticales subaracnoideos.
La TAC es utilizada como elemento de validación y contrastación de hipótesis, de teorías y de otros instrumentos de diagnóstico.
Cuando se habla de TAC se hace referencia a la densidad del tejido cerebral y se utilizan los términos de hiperdensidad o
hipodensidad para caracterizarlo.
Figura 3 . Imagen obtenida a través de Tomografía Axial Computada
Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
La imagen digital que se obtiene a través de la resonancia magnética nuclear es una reconstrucción computarizada de la anatomía cerebral según determinadas propiedades físicas que
tienen los tejidos cerebrales. La resonancia magnética ofrece una imagen cros-seccional que representa la intensidad de una señal de radioonda que parte de un tejido cerebral cuyos nú-cleos de hidrógeno han sido alterados por la emisión de una determinada radiofrecuencia.
La imagen por resonancia magnética ofrece mapas de protones del cerebro con una resolución espacial submilimétrica tanto en dos como en tres dimensiones. Es un método no invasivo, y los efectos de las radiaciones no son dañinos.
La resonancia magnética se basa en que el núcleo de algu-nos átomos que componen la materia viva tienen un momento magnético que hace que se comporten como una aguja imanta-da. Es decir, cualquier partícula cargada que se mueve en el espacio genera un campo magnético. Ese campo magnético pue-de ser pue-descrito como un vector o momento en que, dirigiéndose hacia el centro del movimiento, está aleatoriamente orientado a menos que se le aplique algún otro campo magnético externo.
Cuando se quiere obtener una imagen de los tejidos cere-brales a través de la RMN se aplica un campo magnético externo al campo principal, entonces estos núcleos orienta-dos al azar se alinean en la dirección del campo aplicado. Para excitar los núcleos se necesita emitir una determinada radiofrecuencia (RF) cuya energía es absorbida por la mate-ria. Una vez que la onda de RF cesa los núcleos, que habían saltado a un estado de energía mas alto, vuelven a saltar a un estado de energía mas bajo (relajación) para volver a tener su distribución de equilibrio normal. Para ello, para volver a la normalidad, darán parte de la energía tomada de la señal de radiofrecuencia, Esta señal será detectada y procesada en imágenes o en un espectro. Este es el proceso de resonancia magnética.
Utilizar la resonancia magnética nuclear en investigacio-nes Psicobiológicas y neurocognitivas tiene sentido en tanto sus imágenes puedan ser relacionadas con aspectos conductuales y procesos cognitivos.
La imagen por resonancia magnética puede ser útil cuando se trata de obtener información relevante para el diagnóstico de enfermedades cerebrales. Las técnicas de neuroimagen como la RMN también se utilizan como método para precisar el ta-maño y lugar de la lesión cerebral que hace posible centrarse fundamentalmente en los cambios cognitivos y conductuales asociados al daño cerebral (Bigler, 1988).
Cuando se habla de RMN se hace referencia a la intensidad del tejido cerebral y se utiliza los vocablos de hiperintenso o
hipointenso. Con esta técnica se puede visualizar el cerebro en
tres tipos de cortes: axial, coronal y sagital.
Medida Del Flujo Sanguíneo Cerebral Regional (CBF)
El cerebro para trabajar requiere un importante aporte sanguí-neo, de tal manera que para que un sistema funcional se active es necesario el adecuado flujo de sangre. El cerebro es un órgano que aún representando sólo aproximadamente el 2% del peso total del cuerpo, en condiciones de reposo fisiológico atrae para sí diez veces más del oxígeno sanguíneo que le correspondería según su tamaño.
Para Walsh (1978) el Sistema Nervioso Central es uno de los tejidos metabólicamente más activos y que requiere un gran aporte de oxígeno, de tal forma que utiliza un quinto de oxíge-no de todo el cuerpo.
Pero el flujo sanguíneo cerebral tiene determinadas propieda-des; entre ellas cabe destacar que el cerebro modifica la cantidad de sangre arterial que le llega en función de sus necesidades. Me-diante esta autorregulación, el flujo sanguíneo cerebral (CBF) per-manece constante independientemente de la presión arterial y de la presión de perfusión (evidentemente no existe CBF en aquellas zonas donde existe infarto celular). Así pues, el mantenimiento de la función cerebral depende de la continuidad del aporte sanguí-neo, de tal manera que la conciencia se pierde a los 20 segundos de la no llegada de sangre al cerebro o cuando la irrigación es menor de 35 ml/minuto/100 gramos (la perfusión es de 50 ml/ minuto/100 gramos).
La generación de energía en el tejido cerebral se debe al meta-bolismo de oxígeno y glucosa. El nivel de CBF es mayor en aquellas áreas de mayor utilización de glucosa (núcleo auditivo primario y neocorteza), intermedio en regiones donde el uso de glucosa es intermedio (núcleo caudado y tálamo) y más bajo donde
el uso de glucosa es menor (globus palidus y materia blanca) (Mc Culloch, 1988).
Por lo tanto, como principio general puede decirse que el trabajo mental requiere un incremento del flujo sanguíneo cere-bral regional (rCBF) en aquellas áreas corticales específicas que son funcionalmente activadas durante la ejecución de una tarea determinada (Maximilian, Prohovnik y Risberg, 1980; Risberg, Maximilian y Prohovnik, 1977). Los cambios de flujo están di-rectamente asociados a las variaciones de la tasa metabólica regional cerebral de oxígeno indicando un nivel local de activi-dad regional (Maximilian et al., 1980; Raichle, Grubb, et al., 1976).
Sin embargo, no todas las zonas del cerebro tienen las mis-mas necesidades de flujo sanguíneo. En la sustancia gris de la corteza las redes capilares arteriales son casi cuatro veces más ricas que las de sustancia blanca. Todo ello, sin duda, indica la importancia que tiene la integridad de la red arterial y venosa en el desarrollo de las funciones psicológicas superiores. Así, ofrece un conocimiento preciso para el diagnóstico y la evaluación de estas funciones el conocimiento, control y regulación del riego arterial encefálico.
La circulación sanguínea cerebral ofrece grandes posibilida-des para la investigación neurocognitiva. Si la actividad o función cerebral está asociada al flujo sanguíneo, al consumo de oxígeno y a la utilización de glucosa, entre otros aspectos, entonces se trata de obtener instrumentos de medidas válidos y fiables que permitan evaluar y valorar la actividad psicológica superior aso-ciada a tales elementos.
La medida del flujo sanguíneo cerebral se basa en la adminis-tración de un marcador o sustancia difusible capaz de ser
intro-ducida en la sangre y que pueda ser detectada desde fuera del cráneo. La actividad cerebral que se desea observar requiere un mayor aporte de oxígeno para la zona responsable de tal activi-dad, lo que se traduce en un mayor aporte sanguíneo. La zona del cerebro que se activa, que es aquella relacionada con la actividad que se está realizando, es localizada a través de detectores o colimadores externos que detectan el rastro que deja el marcador difusible introducido en la sangre. Así pues, para medir el flujo sanguíneo cerebral se necesitan unas sustancias difusibles y equi-pos instrumentales de medida.
La sustancia difusible más reconocida para utilizar como mar-cador en la medida topográfica del flujo sanguíneo cerebral es el 133Xenon. Existen dos formas de administración del 133Xenon, una a través de una inyección intravenosa y la otra a través de inhalación. La forma más usual y recomendada es la de inhalación (Risberg, 1987; Prohovnik, 1988; Risberg y León-Carrión, 1988). El método de inhalación de 133Xenon tiene, para Hartmann (1981), ventajas sobre la técnica intra-arterial, primero, porque la medida es no-traumática y puede ser repetida en cualquier momento, y segundo que permite cálculos de datos del flujo en ambos hemis-ferios.
La medida del flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) es en la actualidad la forma más asequible para estudiar las rela-ciones cerebro - conducta en pacientes vivos a través de una metodología no traumática. A través de ella es posible cono-cer cómo se activan o desactivan distintas áreas cono-cerebrales según la estimulación externa o la actividad cognitiva que el sujeto mantiene durante el registro de rCBF.
La localización de las zonas cerebrales activadas por los procesos de pensamiento han sido estudiadas por Roland y Friberg (1985). Estos autores se plantearon la investigación con
el objetivo de demostrar que lo que ellos llaman la actividad mental más pura, el pensamiento, no sólo aumenta los niveles de flujo sanguíneo cerebral sino que, además, los diferentes tipos de pensamiento aumentan el nivel de flujo en diferentes áreas cerebrales. Estos autores explican la activación de la cor-teza prefrontal superior como el efecto del proceso de organi-zación del pensamiento.
Tomografía por Emisión Simple de Fotones (SPECT)
También es posible obtener medidas tomográficas del flujo sanguíneo cerebral regional a través de la técnica de la Tomografía por Emisión Simple de Fotones (SPECT) (Lassen, 1988).
Pero aunque con esta técnica se ofrecen valores de estruc-turas más profundas del cerebro, se pierden detalles y tienen mayores niveles de error (Risberg y León-Carrión, 1988). Para obtener estas imágenes, además del 133Xenon se utilizan tam-bién otras sustancias trazadoras como el Technetium-99m, una técnica que se basa en detectar el par de fotones que surgen cuando un positrón aniquila a un electrón.
Es una técnica funcional, donde se inyecta la sustancia radio-activa produciendo ésta una radiación gamma; la que es capta-da por la cámara gamma. En la zona donde no es captacapta-da es en la que la irrigación sanguínea no llega. Se utilizan los términos de hiperflujo – hipoflujo para caracterizar el flujo sanguíneo.
Figura 5. Imagen obtenida a través de SPECT
Tomografía por Emisión de Positrones (PET)
El positrón es la antipartícula del electrón, tiene igual masa que éste pero es de carga opuesta. El electrón positrón es muy inestable y en presencia de un electrón se combinan desapare-ciendo ambos originando dos fotones. Este es un proceso de aniquilación de la materia con transformación integra en ener-gía. Un positrón una vez que se ha creado puede existir hasta que encuentre un electrón con el que se aniquila produciendo radiaciones gamma.
La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) parte de esos principios y requiere de un scanner capaz de recoger entre 500.000 y 1.000.000 de señales.
A través de la PET se pueden obtener imágenes regionales globales y en tres dimensiones del consumo de glucosa por el cerebro. Se basa en el principio de que el tejido nervioso cuando ejecuta una función consume glucosa, en un proceso de aporte de energía para el proceso metabólico. Por lo tanto, cuando una zona del cerebro está dañada existe una alteración en el metabo-lismo de la glucosa en dicha zona, de esa manera la lesión puede ser detectada.
La importancia de la PET para la investigación psicobiológica es innegable. Esta técnica permite relacionar conductas con es-tructuras corticales y subcorticales in vivo.
Evidentemente al igual que todas las técnicas avanzadas de estudio in vivo del cerebro de los humanos, la PET sólo cobra todo su sentido en investigación psicobiologica si se realiza si-multáneamente con las tareas conductuales que el sujeto bajo ob-servación ejecuta.
Figura 6. Imagen obtenida a través de Tomografía por Emisión de Positrones
Resonancia Magnética Funcional (fMRI)
La fMRI es una técnica funcional que puede ser usada para trazar los cambios hemodinámicos en el cerebro que corres-ponden a operaciones mentales ampliando la tradicional imagen anatómica para incluir el trazado de la función cerebral. Es una técnica de alta definición, de vital importancia para los estudios del tipo psicobiológicos. Esta nueva posibilidad de observar la función del cerebro directamente abre una serie de nuevas opor-tunidades de avanzar sobre la comprensión de la organización del cerebro, así como una nueva norma potencial para evaluar
el estado neurológico.
La fMRI esta basada en el aumento del flujo de sangre en la vasculatura local que acompaña la actividad neuronal en el cere-bro. Las principales ventajas de la fMRI como una técnica de imagen del cerebro relacionada a una tarea específica o a los procesos sensoriales son: 1) no requiere la inyección de isótopos radioactivos; 2) el tiempo total requerido puede ser muy corto, en el orden de un minuto y medio a dos minutos; 3) las imágenes son de alta resolución.
Debido a que se visualiza el cerebro entero en tres dimensio-nes la fMRI es capaz de aislar muchos eventos del cerebro simultáneos y coordinados. Esta vista puede incluir funciones ejecutivas y tareas cognitivas simultáneamente al imput visual o auditivo, así como su contribución cerebral.
El PET y la resonancia magnética han provocado una explo-sión de nuevas investigaciones que están revolucionando la ma-nera de entender cómo funcionamos como sujetos. Cada vez mas, se pueden ver los concomitantes neurobiológicos de los procesos más complejos del pensamiento, poniendo, de esta manera, a prueba las hipótesis mentalistas y abriendo el campo de investigación psicobiológica a todas las áreas de la psicolo-gía contemporánea.
A estas técnicas de imagen se les augura un futuro brillante en medicina, psicología, psiquiatría y en las neurociencias en general para estudiar la relación entre la estructura del cerebro y los fenómenos cognitivos - conductuales.
La resonancia magnética funcional es la última novedad en el campo de imagen cerebral. En un principio, la fMRI se utilizó para analizar materiales no vivos, como las estrellas. Después se
empezó a emplear en Medicina para obtener con ella imágenes anatómicas del cerebro de gran calidad. Y hace tan sólo tres o cuatro años se ha visto que también puede ofrecer imágenes funcionales, como ha estado haciendo el PET.
La fMRI tiene una serie de claras ventajas sobre las otras técnicas funcionales. En primer lugar, tiene mayor resolución, no sólo espacial (que quiere decir que se ve más nítida la ima-gen) sino temporal (que se ve más rápidamente). Así, con la fMRI se puede ver el cerebro funcionando. En la pantalla de un ordenador aparecen las zonas que se activan al mover, por ejem-plo, un brazo en el mismo momento en el que el individuo lo mueve. La segunda ventaja, es que con la fMRI funcional se puede obtener al mismo tiempo el mapa de activación y la ima-gen anatómica, y además es posible fusionar ambas imáima-genes fácilmente. Es decir, que se puede saber exactamente cuál es la zona que se está activando porque se superpone a la estructura anatómica. Esto es hasta ahora difícil de conseguir con el PET, porque para ello se tiene que importar, mediante un sistema informático, una imagen de resonancia y tratar de encajar las dos imágenes. Y es mucho menos exacto.
¿Cómo captan la resonancia magnética el cerebro funcionan-do? Se explica por un proceso cerebral que se llama autorregulación. El cerebro tiene la particularidad de que cuando una zona necesita más energía porque está trabajando más, pone en marcha un sistema de alarma y en menos de cuatro segundos le llega la sangre. El área que más trabaja, gasta lógicamente más energía y más oxígeno (por eso pide más sangre, que es la que transporta ambas cosas: la energía va en forma de glucosa, y el oxígeno circula enganchado en las moléculas de hemoglobina). Lo que hace el PET para ver la función cerebral es medir el gasto de glucosa. En cambio, la resonancia magnética hace una medida indirecta muy parecida pero muy ligada al metabolismo.
Uno de los métodos que emplea la fMRI consiste en medir los cambios de flujo sanguíneo que hay en la zona del cerebro que demanda más sangre. Otro, más sofisticado, se basa en las diferencias del contenido de oxígeno. La máquina es capaz de detectar estas diferencias y altera la señal creando la imagen que se ve en la pantalla. Un inconveniente del PET es que hay que inyectarle un isótopo radiactivo al individuo cada vez que se quiere ver un detalle de su cerebro y esto hace que no sea una técnica inocua y repetible como la fMRI. En lo que se refiere al mapeo del cerebro, la fMRI es superior. Por otro lado, el PET es muy útil para estudiar enfermedades que provocan alteracio-nes del metabolismo cerebral global o que afectan a áreas muy grandes del cerebro.
Lo ideal de la resonancia magnética es poder aislar proce-sos sencillos dentro de los proceproce-sos complicados.
La tesla es una unidad de intensidad de campo magnético. En principio, a más teslas, mejor se verá la activación del cere-bro, pero una intensidad muy alta también tiene inconvenientes. Generalmente se utilizan para trabajar 1.5 teslas.
En el cerebro, es necesario representar sus complejidades de una manera precisa para que sirva de guía en la exploración y en la cirugía. Al mismo tiempo se hace necesario hacer comprensibles unos datos sin ocultar otros.
Estas técnicas ofrecen importantes aspectos que hacen más riguroso todo el proceso de la investigación psicobiológicas:
Permiten relacionar estructuras corticales y subcorticales
con tareas y funciones psicológicas.
Facilitan la utilización de menores niveles de inferencia
para la relación cerebro- conducta.
Permiten la investigación y el trabajo multidisciplinar. Facilitan el diagnóstico diferencial.
Son aplicables tanto a personas con daño cerebral como
a personas sanas.
Permiten valorar los programas de tratamiento
psicoló-gicos y psiquiátricos: con estos métodos es posible va-lorar los efectos de los tratamiento farmacológicos, con los efectos de los tratamientos y/o conductuales tienen sobre un sujeto.
Estas técnicas permiten ir observando como se va
rees-tructurando o reorganizando funcionalmente el cerebro en función del tratamiento determinado.
PSICOBIOLOGÍA Y
PSICOFARMACOLOGÍA
SINAPSIS,
NEUROTRANSMISIÓN Y
PSICOFÁRMACOS
INTRODUCCIÓNEl objetivo de este capítulo es hacer una revisión sobre los conceptos básicos, particularmente lo referido a la neurotransmisión, la sinápsis y la psicofamacología. Es induda-ble que estos tópicos pueden resultar algo complejo para un estudiante de grado, pero es lo más básico que debe saberse para poder luego hablar sobre el mecanismo de acción de las drogas. De esta manera, cuando afirmemos que una droga po-tencia, inhibe o bloquea tal proceso de neurotransmisión poda-mos entender cabalmente ese proceso y sus implicancias fun-cionales.
La importancia de la psicofarmacología, es que al poder manipular la neurotransmisión del SNC por medio de psicofármacos, podemos inferir la relación que algunas estruc-turas del SNC tengan con algunas funciones conductuales y/o cognitivas y de esa manera acercarnos desde una base empírica a lo que denominamos psicobiología. Postulando a la psicofarmacología no como un fin, sino como un instrumento de investigación en el enfoque psicobiológico.
Desde esta perspectiva el texto esta organizado en tres apar-tados. Comenzaremos por recordar conceptos tales como po-tencial de reposo, popo-tencial de acción, popo-tencial de membrana. Posteriormente abordaremos contenidos referidos a los pasos del proceso sináptico, en general, articulándolo con conceptos inherentes al principio de acción de drogas. Finalmente se hará
una rápida revisión de los principales sistemas de neurotransmisión.
LA GENERACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN.
Es conocido que el funcionamiento de nuestro cerebro se basa en el transporte de sustancias iónicas a través de membra-nas lipoprotéicas. Esa es la base físico-química del funciona-miento de las neuronas. También conocemos que el potencial de reposo es de -70 mv (Fig. 8 Abajo). El denominado poten-cial de reposo es negativo, este voltaje está medido en relación la exterior (espacio extracelular) y éste potencial se produce por una diferencia de concentración iónica (dentro de la membrana hay más iones (-) o menos iones (+) que afuera). Esta asimetría iónica es lo que hace que estos gradientes de concentración produzcan la negatividad de la neurona (Fig. 8 Centro) , por eso podemos afirmar que tenemos -70 mv es el potencial de reposo (Fig. 8 Abajo). En realidad, de acuerdo al tipo de neurona varía de -50 a -80 mv.
Esta negatividad, como deciamos, se produce por la dife-rencia en el gradiente de concentración de iones. De esta mane-ra, los iones que podemos tener en el interior de la membrana son el ión Sodio Na (+), el ión Potasio K (+) y el ión Cloruro Cl (-) entre otros, a la vez que hay mitocondrias y toda una serie de citóelementos que hacen a la negatividad de la neurona (Fig. 8 Arriba y Centro).
En el exterior de la membrana también tenemos otros iones con otros tipos de distribución (Fig. 8 Centro).
La membrana neuronal es diferencialmente y selectivamente permeable, su permeabilidad va a estar determinada y modifica-da por los pulsos eléctricos que le lleguen; pero en un recorte
temporal, en un momento se puede afirmar que es selectivamen-te permeable. Es prácticamenselectivamen-te impermeable el paso al inselectivamen-terior del ión Na, esto hace que durante el reposo de la neurona haya menos concentración de Na en el interior que en el exterior, a la vez provoca que, por diferencias en el gradiente de concentra-ción, los iones Na del exterior migren, intenten entrar o sean atraídos hacia el interior de la neurona, pero la impermeabilidad selectiva de la membrana les impida el paso o sean expulsados (Fig.8 Centro). Este fenómeno da como resultado que en el exterior de la membrana haya una acumulación de iones Na que pugnen por entrar. Esta diferencia de concentración de iones hace al potencial de reposo -70 mv (Fig. 8 Abajo).
Esta membrana selectivamente permeable tiene la particulari-dad de ser voltaje-dependiente (la llegada de un impulso eléctrico puede hacer variar esta permeabilidad), la membrana es semipermeable al K y al Cl, y la migración pasiva de estos iones van a mantener el potencial de reposo. En este momento del po-tencial de reposo se ponen en juego lo que se denominan propie-dades pasivas de las neuronas, canales pasivos que permiten la salida o circulación de iones K, la fuga de pequeñas cantidades de iones para mantener estabilizado el potencial de reposo.
La llegada de un impulso nervioso, de un impulso eléctrico, va a modificar la permeabilidad de la neurona, permitiendo la entrada masiva de iones Na que eran positivos; así, si nosotros teníamos -70mv, esta entrada masiva genera que la polaridad de la neurona sea cada vez más positiva, por la entrada masiva de iones (+), a la vez la entrada de iones Na al interior de la mem-brana va a generar la apertura de más canales al Na, por lo tanto, una vez pasado cierto umbral este efecto es todo o nada, irre-versible y el potencial de membrana tiende a hacerse positivo (Fig.8 Abajo Izquierda).
despolarización de la neurona, porque el estado de reposo -70 mv es la polarización de la membrana, por lo que decimos que tiene, en reposo, una polaridad negativa. Este proceso en cas-cada también abre canales activos de K y esta salida en masa de iones K hacia el exterior, que son positivos, tiene un efecto eléc-trico, vuelve a repolarizar la membrana, haciéndola mas negativa con respecto al exterior (Fig 8 abajo). La neurona pasa por un momento, antes de la repolarización, que se denomina refracta-rio absoluto, esto significa que si llega un estímulo en este momento la membrana no puede responder (Fig. 8 abajo). Pos-teriormente en la repolarización hay un momento que se llama refractario relativo y consiste en que los estímulos que lleguen deben alcanzar determinado umbral o superarlo para poder te-ner efectos sobre la membrana. Todo este proceso se denomi-na potencial de acción excitatorio y esta basado en las pro-piedades activas de la membrana, esto es, la puesta en marcha de canales activos.
Por otra parte, hay estímulos que llegan a la membrana que pueden incluir no la apertura de los canales de Na, sino la apertura de los canales de Cl (-). Esta apertura de canales implica la entra-da masiva de iones Cl (-), lo cual produce una hiperpolarización de la membrana y esto pasa porque se hace más negativo de los -70mv por entrada de iones negativos (-). Esta hiperpolarización aumenta el umbral a los nuevos estímulos que lleguen a despolarizar la membrana, esto se denomina potencial inhibitorio, y está fun-damentalmente dado por la entrada de iones Cl (-), por tanto la negatividad de éstos hiperpolariza la membrana, la hace mas re-fractaria a los impulsos nerviosos que lleguen (Fig. 8 abajo- dere-cha). De esta manera funcionan lo que denominamos neurotrans-misores inhibitorios.
Pero debemos entender que esto es solo un ejemplo, puesto que puede suceder que la llegada de un estimulo no determine en sí la activación o inhibición de una neurona; un terminal sináptico
está conectado al soma, por ejemplo una sinapsis axodendrítica, y que concurrentemente, a la llegada de un estimulo excitatorio, se dé el arribo de una sustancia transmisora liberada por otro botón axónico, abriendo en este espacio de la membrana canales de Cl. El potencial comienza a viajar por la membrana mediante la migración de electrones, en este viaje se va a encontrar con algu-nos obstáculos a sortear, el primero es la resistencia propia de la membrana al paso de corriente electrica, debe repartirse en microcircuitos internos y por ende va a perder parte de esa co-rriente, a este proceso debe sumarse el echo de que un botón axónico había liberado la sustancia transmisora inhibitoria, lo cual había abierto en esta membrana canales de Cl, los cuales habían hecho mas negativo este sector de la membrana. De esta manera esa poca corriente que queda de iones (+) va a ser compensada con la entrada de iones (-), es decir que este potencial excitatorio que se había generado, desaparece sin producir efecto alguno en la secuencia de neurotrasmisión. Esto nos da cuenta de que la estimulación nerviosa que llega a un soma y se transforma nueva-mente en un estímulo nervioso, es la resultante de una suma algebraica de estímulos. (Moizeszowicz, 1982)
A la trasmisión del impulso nervioso se la puede considerar un fenómeno químico-eléctrico-químico: puede ser que la llegada de un neurotransmisor químico active los canales de Na, se genera un potencial eléctrico, el cual viaja a través del axón y produce la libe-ración de otro neurotransmisor (secuencia químico-eléctrico-quí-mico). Es importante ver que los escollos que se dan en el viaje de un potencial acción son las formas de modulación y regulación que tienen las neuronas. Estos comportamientos iónicos van a cobrar sentido cuando hablemos de psicofármacos, esto nos va a permitir entender como actúan las psicodrogas.
El concepto de sinapsis ya no es de simple unión, como lo señala Serrington, hoy es mucho más amplio, es un concepto de relación funcional entre neuronas. Esto lo hace un mecanis-mo plástico, susceptible de ser mecanis-modificado, de ser manipulado, de cambiar de acuerdo a la experiencia sensorial de un sujeto o de un organismo y de ser sensible a la administración de drogas
LOS PASOS DE LA SINAPSIS Y EL MECANISMO DE ACCION DE LOS FÁRMACOS
Uno de los conceptos básicos de la psicobiología es el de SINAPSIS, en este texto se la considera como un concepto funcional, como un proceso. La importancia que tiene está dada por la capacidad plástica del fenómeno sináptico, la dinámica que implica esta plasticidad y la posibilidad de ser modificado física y químicamente, por la experiencia conductual y la admi-nistración de fármacos. A Ramón y Cajal es al que le debemos el concepto de sinapsis como unión funcional y es también a él a quien le debemos que el concepto de plasticidad esté directa-mente relacionado con esta.
La plasticidad está, conceptualmente, unida a la funcionalidad, que es la capacidad o posibilidad que tiene una neurona de trans-mitir y procesar información en función de estímulos que llegan (ver capítulo 1). Sin embargo clásicamente se ha mostrado en los manuales el modelo de sinapsis básico, donde hay una mem-brana presináptica y una que se denomina postsináptica (Fig. 9), esto es un artilugio pedagógico, y a veces no coincide mu-cho con la realidad, principalmente por que para entender la sinapsis hay que pensarla como un proceso.
Este proceso que comienza con la síntesis del neurotransmisor (Fig. 9-1), continúa con el transporte del neurotransmisor (Fig. 9-2), posteriormente con el almacenamiento (Fig. 9-3) en vesículas y recién la liberación (Fig. 9-4,5) de éste. Para entender cabalmente este proceso debemos tener en cuen-ta que nunca se da escuen-ta unión tocuen-talmente aislada, lo más proba-ble es encontrar otros botones terminales, otras neuronas, algu-nas varicosidades o ensanchamientos, que funcionan como moduladores de la trasmisión sináptica.
La lógica con la que se trabaja en este texto es conocer los mecanismos sinápticos y de esa manera comprender como pue-den ser manipulados farmacológicamente, aproximándonos, por esta vía al conocimiento de los mecanismos de acción de las drogas.
En términos de pasos, estos comienza con la síntesis del neurotransmisor (Fig. 9-1) que se puede dar en el soma o a veces en la colina axónica, en la mayoría de los casos se da a partir de una serie de precursores básicos, este es un paso del proceso sináptico que puede ser manipulado farmacológicamente; por ejemplo, si uno introduce un pre cusor exógeno puede aumentar la neurotransmisión de algún sistema, introduciendo más precursores de lo que hay disponibles nor-malmente en el cerebro. Tomemos el ejemplo del tratamiento farmacológico del parkinsonismo, en este caso la Levo-dopa (que es el precursor de la Dopamina) introducida en el organis-mo pasa la barrera hematoencefálica, es captada por los somas de las neuronas dopaminérgicas y convertida en dopamina, incrementando los niveles de la misma y por ende la funcionalidad de todo el sistema; de esta manera es posible ma-nipular farmacológicamente este primer momento, la síntesis del neurotransmisor.
Posteriormente, el neurotransmisor es almacenado y trans-portado (Fig.9-2), estos pasos pueden, también, ser manipula-dos; en el caso del almacenamiento hay sustancias específicas que impiden este almacenamiento en vesículas (Fig. 9-3) del neurotrasmisor y al impedirlo lo dejan a la merced de enzimas que actúan sobre él (Fig.9-6). El transporte puede ser también manipulado ya que estas enzimas que degradan al neurotransmisor también pueden ser inhibidas, de esa manera el neurotransmisor, no va a ser degradado y se produce un au-mento de funcionalidad de ese sistema de neurotransmisión.
Quizás la más conocida de las enzimas que actúan en el interior de la membrana sea la Monoaminoxidasa (MAO) (Fig.9-6), es conocido que ésta degrada las catecolaminas fundamentalmen-te (dopamina y noradrenalina), por lo que la inhibición de esta enzima incrementaría la disponibilidad de estos neurotransmi-sores. Así es como funcionan un grupo de Antidepresivos de-nominados IMAO (inhibidores de la MAO), que por vía de la inhibición de una enzima incrementan la neurotransmisión catecolaminérgica (Moizeszowicz, 1982).
El paso posterior al almacenamiento es la liberación del neurotransmisor (Fig. 9-4,5). La condición necesaria y suficien-te para que un neurotransmisor se libere en el suficien-terminal presináptico está dada por la entrada de iones Calcio (CA), esta información es relevante por que nos va a remitir a la importan-cia que tiene la posibilidad de manipular los canales de CA y de esa manera, manipular la liberación de neurotransmisores. Por otro lado, existen drogas que incrementan la liberación de un neurotransmisor, modificando así la neurotransmisión; por ejem-plo la Anfetamina y sus derivados incrementan la liberación de catecolaminas, de esta forma provocan efectos estimulantes.
Una vez que el neurotransmisor es liberado al espacio intersináptico, sabemos que para que medie una respuesta bio-lógica en la postsinapsis este debe interactuar con unas molécu-las de proteína que se denominan Receptores (Fig. 9-8,9), esta interacción es primordial para la eficacia de la trasmisión sináptica.
En este punto debemos aclarar que hay dos tipos de recep-tores, ya que la respuesta biológica que va a producir la acción del neurotransmisor sobre el receptor puede ser rápida o lenta y esta va a estar dada por el modo que el receptor, activado por el neurotransmisor, tenga para poder modificar la membrana postsináptica. Hay receptores que están asociados a canales que son los que se denominan ionotrópicos o de transmisión rápida.
Existen una serie de condiciones que debe cumplir el neurotransmisor para poder hacer que un receptor cumpla su misión y abra un canal ionico generando una respuesta biológi-ca. Lo primero es que el neurotransmisor que esté liberado en el espacio intersináptico tenga afinidad por ese receptor, la afini-dad es la capaciafini-dad que tiene una sustancia transmisora de unir-se a un receptor. Ahora bien, el neurotransmisor no sólo debe tener afinidad, sino que esta sustancia transmisora debe tener la capacidad de que este receptor abra o cierre un canal ionico al que esta asociado, eso se denomina eficacia. La eficacia es la capacidad que tiene una sustancia transmisora para estimular un receptor. En el caso de los receptores del tipo ionotrópicos median un tipo de respuestas rápidas, pero también poco esta-bles y poco duraderas.
Por otro lado, existen receptores que al ser estimulados, es decir cuando llega una sustancia que tiene afinidad y efica-cia no abren un canal iónico, sino que van a generar toda una serie de procesos metabólicos que terminaran no sólo en la abertura de un canal iónico, sino con toda una serie de cam-bios enzimáticos y metabólicos en la membrana, camcam-bios que se van a dar de manera mas lenta, pero van a ser mucho más duraderos; estos receptores se denominan metabotrópicos, no abren de manera directa canales sino que generan una serie de eventos metabólicos y a través de la mediación de un segundo
mensajero produce la respuesta postsináptica que
general-mente es de mayor duración de la que se da por la estimulación de receptores ionotrópicos. Estos receptores denominados metabotrópicos están, generalmente, asociados a un segundo
mensajero.
Entramos al concepto de segundo mensajero, hay una se-gunda sustancia, no sólo el neurotransmisor se tiene que poner en juego para que la respuesta biológica se promueva en la postsinapsis. Tomaremos, en este texto, el modelo del Adenosín Mono Fosfato ciclico (AMPc), es el más clásico y está asocia-do a la transmisión catecolaminérgica.
Una sustancia transmisora que tenga afinidad y eficacia con respecto a este receptor metabotrópico cuando lo activa genera una serie de eventos que estimula la síntesis de otra sustancia que se llama adenilciclasa presente en la pared celular, esta sus-tancia que es sintetizada a partir de la estimulación de un recep-tor metabotrópico actúa de una forma enzimática (las enzimas son catalizadoras, aceleran el proceso metabólico) sobre el adenosintrifosfato (ATP); la adenilciclasa convierte al ATP en AMPc, la “c” porque es ciclico, es decir tiene una corta vida ya que luego se degrada por una enzima que se llama fosfodiesterasa, lo que impide que siga actuando infinitamente (Fig.8 arriba). Este es nuestro segundo mensajero, esta sustan-cia que se generó a partir de la estimulación de la síntesis de adenilciclasa, que se dio por la estimulación en un receptor, es el segundo mensajero.
El AMPc fosforíla proteinquinasa, es una sustancia que abre canales iónicos, y acá nos encontramos con que hicimos todo este camino para llegar al mismo efecto que teníamos con los iontrópicos; pero es importante explicar la diferencia, a pesar del mismo resultado, y es que todos estos pasos que median la
