PSICOBIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA
ESTUDIOS DE TIPO FUNCIONAL
Las técnicas de imágenes mas utilizadas son la del Xenón 133, la PET y el SPECT. Lo que intentaron evaluar los investi- gadores a través de éstas técnicas era si el Flujo cerebral y el metabolismo de la glucosa difieren entre los pacientes con esquizofrenia y los controles normales.
El lóbulo frontal estuvo implicado en los primeros estudios fisiológicos del CBF, los cuales informaron que los pacientes con esquizofrenia no mostraban el patrón normal de CBF ante- rior incrementado, con relación al posterior. Esta alteración hipofrontal en el gradiente antero-posterior ha sido sostenida en algunos (Mathew y col, 1988; Wolkin y col,1988; Buchsbawm
1990) pero no en todos (Gur y col, 1985, 1987ª, 1987b; Cleghorn y col,1989) los estudios del CBF, realizados con el
método del Xenón 133 y del metabolismo de la glucosa con PET.
La duración de la enfermedad es asociada con una actividad metabólica frontal disminuida; se ha reportado que a una dura- ción mas prolongada de la enfermedad se encuentra un menor gradiente antero-posterior (Wiesel y col,1987; Mathew y
Wilson 1990). Hoyer y Oesterreich (1975;1977) encontraron
una reducción global del CBF en pacientes con esquizofrenia no productiva, un incremento del CBF en pacientes con esquizofrenia productiva y un flujo normal en aquellos con esquizofrenia simple y paranoia. Así mismo han encontrado una significativa correlación entre la disfunción cognitiva y un infe- rior CBF hemisférico. Ellos encontraron un flujo sanguíneo re- ducido en el lóbulo frontal de los pacientes mayores. En los pacientes mas jóvenes un gradiente AP reducido es debido al incremento del flujo posterior. Esto está relacionado con los síntomas positivos de la psicosis, como la suspicacia y el con- tenido inusual del pensamiento.
Síntomas tales como indiferencia e inactividad fueron aso- ciados con el flujo frontal reducido, y las disfunciones cognitivas con un incremento del flujo postcentral.
Los síntomas negativos también aparecen como relacionados a una disminución de la actividad metabólica frontal (Volkow y
col, 1988).
Franzen e Ingvar (1975), en un estudio realizado, confirma- ron que el gradiente AP del CBF se correlacionaba inversamente con las anormalidades cognitivas y del comportamiento. El flu- jo postcentral se correlacionaba significativamente (correlación positiva) con los síntomas floridos (positivos) de la psicosis, mientras que la inactividad, el retraimiento emocional y la ten- dencia al mutismo tenia una relación negativa con el flujo fron-
tal. Mathew y cols. (1988), en contraste a lo reportado por Franzen e Ingvar, sostuvieron que el flujo frontal no se correlacionaba inversamente con los síntomas de indiferencia e inactividad. Ellos encontraron una correlación inversa entre el gradiente AP del hemisferio derecho y la suspicacia y el conteni- do inusual del pensamiento.
La anormalidad mas frecuente reportada en la esquizofrenia con respecto al CBF es el gradiente AP reducido. Esto es en función de la duración de la enfermedad.
El trabajo de Weinberger y cols. (Weinbergery col,1988;
Berman y Weinberger 1990) sostiene una función defectuo-
sa de la corteza prefrontal dorsolateral en la esquizofrenia.
Estudios recientes neuroanatómicos y neuropsicológicos han mostrado una disfunción en las estructuras temporolímbicas
(Jernigan y col, 1985; DeLisi y col, 1989). Anormalidades
lateralizadas en esas regiones, con una mayor disfunción en el hemisferio izquierdo que en el derecho, están implicadas por rasgos clínicos característicos, tales como desorden del pensa- miento, alucinaciones auditivas y alteraciones del lenguaje.
Figura 13. Las imágenes muestran los tres grupos investigados mediante la técnica de CBF. Sujetos normales (Healthy Volunteers), pacientes con predominio e síntomas negativos (déficit patients) y pacientes con sínto- mas positivos (non-deficits patients).
Algunos estudios realizados con PET, acerca del metabolis- mo del Lóbulo Temporal incluyen hallazgos tanto de un incre- mento como de una disminución del uso de glucosa (Jernigan y col, 1985; DeLisi y col, 1989). Un metabolismo disminuido fue señalado en el hipocampo y en la corteza cingulada anterior (Tamminga y col, 1992).
Los patrones del metabolismo y del flujo en esas regiones también han sido relacionados a los síntomas. Liddle y cols. (1992) utilizaron O15 PET y describieron un CBF anormal en el giro hipocámpico asociado con los síntomas positivos. Anderson y cols. (1991) a través de estudios realizados con SPECT reportaron asimetrías en el lóbulo temporal en pacien- tes con alucinaciones. Musalek y colaboradores (1989) reporta-
ron asociaciones entre las alucinaciones y los cambios de flujo en el hipocampo, parahipocampo y amígdala observados en el SPECT. Hay informes contradictorios acerca de los cambios funcionales en el giro temporal superior en la esquizofrenia du- rante las alucinaciones auditivas. McGuire y Murray (1991), uti- lizando SPECT, encontraron un incremento en el flujo temporal medial asociado con alucinaciones auditivas. Anderson y cols, (1991) mostraron una perfusión asimétrica en el lóbulo tempo- ral, menor en el izquierdo que en el derecho, en pacientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas.
DeLisi y colaboradores (1989) encontraron mayor actividad metabólica en el lóbulo temporal anterior, relacionada a la seve- ridad de los síntomas. De manera similar, Gur y col, (1987b, 1989) registraron una asociación entre la severidad de los sínto- mas y un incremento relativo en la actividad del hemisferio iz- quierdo.
Varios estudios realizados con PET implicaron una disfunción de los ganglios basales en la esquizofrenia (DeLisi y col, 1985;
Kling y col, 1986; Buchsbaum y col, 1987; Gur y col, 1987ª, 1987b). Algunos estudios reportaron una disminución del me-
tabolismo en los ganglios basales en la esquizofrenia (Sedvall y
col, 1984; Buchsbawm y col, 1987; Gur y col, 1987ª, 1987b).
La técnica de neuroimagen funcional fMRI, recientemente de- sarrollada, tiene evidente ventajas sobre el PET, y puede conver- tirse en la técnica de elección en estudios de activación cognitiva. La clave de la ventaja esta en que no es invasiva, mejor tolerada mas, barata y mas ampliamente accesible que el PET, con mejor resolución espacial y temporal. La imagen funcional provee el medio para estudiar directamente las bases neurales de la cogni- ción, y fijar el circuito neural anormal que apuntala la disfunción cognitiva. Esta es una herramienta ideal para caracterizar un des- orden donde los déficit funcionales son predominantes.
Los hallazgos de anormalidades en el lóbulo temporal son consistentes con las anormalidades del MRI estructural, y la evidencia funcional de disfunción del lóbulo temporal durante las pruebas de memoria verbal.
Figura 14. La imágenes muestran la activación de diferentes zonas del ce- rebro en pacientes con síntomas positivos y negativos, investigados me- diante PET.
Figura 15. Las imágenes muestran la activación diferencial en el cerebro en pacientes esquizofrénicos en relación con estímulos auditivos
La fMRI, señala diferencias entre los estados neurales por consiguiente es ideal para los estudios de activación cerebral. Tempranamente los estudios de imagen funcional con PET mues- tran el cerebro en reposo. Estudios mas recientes emplean el paradigma de la activación para conocer la respuesta del cere- bro a una prueba cognitiva especifica.
El uso del fMRI en el estudio de la esquizofrenia es un cam- po que se amplia rápidamente, y aunque todavía temprano en su desarrollo comparado con algunas técnicas de neuroimagen, el fMRI a hecho ya una contribución significativa. A la fecha, los resultados del fMRI han apoyado tres observaciones princi-
pales de las bases neuroanatómicas de la esquizofrenia: 1-que los que la sufren exhiben hipofrontalidad, 2-que una alta pro- porción de los síntomas de la esquizofrenia pueden ser el resul- tado de una ruptura en la conectividad frontotemporal (algo que puede evaluarse con métodos como el fMRI), y 3-que los pacientes esquizofrénicos presentan una inversión de lateralidad normal izquierda para el lenguaje.
Adicionalmente los estudios del fMRI ha proporcionado evi- dencia comparativa acerca de los efectos neurobiológicos del tratamiento con drogas antipsicóticas atípicas y típicas el cual es consistente con sus efectos diferenciales en la cognición. Los pacientes esquizofrénicos bajo tratamiento estándar, con antipsicóticos típicos exhibieron una activación significativamente reducida de la corteza prefrontal con relación a los pacientes tratados con medicación atípica.
Honey y colaboradores (1999) mostró que comparado con el tratamiento continuo con antipsicóticos típicos, la sustitución de la droga atípica Risperidona, mejora el nivel de la respuesta corteza prefrontal dorsolateral de los sujetos esquizofrénicos durante la actuación de la memoria de trabajo. Yurgelun- Todd y col, (1999) usaron fMRI para evaluar los efectos de los regímenes de la medicación en la fluencia verbal. Ellos encontraron que los antipsicóticos atípicos tenían efectos neurales detectables (activa- ción temporal aumentada) a través de la modulación de la red fronto- temporal aunque sin la normalización de la actividad de esas regio- nes a los patrones de activación demostrada por los controles. Estos estudios demuestran una directa aplicación practica del fMRI, determinando como los diferentes tratamientos impactan en los pro- cesos cognitivos. La técnica podría proporcionar potencialmente una manera importante de evaluar la eficacia de nuevas drogas y otros tratamientos según se vayan desarrollando.
sugieren que varias regiones del cerebro se encuentran afectadas. Así, varias líneas de investigación sostienen que el área frontal, en particular el cortex prefrontal dorsolateral, es disfuncional en la esquizofrenia. Las anormalidades que afectan esta región se evi- dencian en la disminución de la motivación, de la socialización y en la solución de problemas complejos. El lóbulo temporal tam- bién está implicado en la esquizofrenia (Crow 1990). Kraepelin sugirió a la corteza temporal como el locus patológico de las alucinaciones auditivas y del desorden de pensamiento.
El giro temporal superior está implicado por varios hallazgos: su volumen, en el lado izquierdo, se encuentra disminuido en la esquizofrenia; la disminución en la zona anterior fue correlacionada con las alucinaciones (Barta y col, 1990) y en la zona posterior con los desórdenes del pensamiento (Shenton y col, 1992b).
La evidencia del compromiso del circuito temporolímbico en la esquizofrenia es muy fuerte. La primacía de una disfunción temporolímbica es sugerida por la ocurrencia de los síntomas positivos, seguidos al daño en ésta área y su aparición en algu- nos casos de epilepsia del lóbulo temporal (Flor- Henry 1969). Las funciones localizadas en ésta región pueden ser relevantes en los trastornos del lenguaje, de la memoria, del control y de las emociones en la esquizofrenia.
Principales hallazgos de las técnicas de neuroimagen en relación con la esquizofrenia.