LOS PASOS DE LA SINAPSIS Y EL MECANISMO DE ACCION DE LOS FÁRMACOS

Uno de los conceptos básicos de la psicobiología es el de SINAPSIS, en este texto se la considera como un concepto funcional, como un proceso. La importancia que tiene está dada por la capacidad plástica del fenómeno sináptico, la dinámica que implica esta plasticidad y la posibilidad de ser modificado física y químicamente, por la experiencia conductual y la admi- nistración de fármacos. A Ramón y Cajal es al que le debemos el concepto de sinapsis como unión funcional y es también a él a quien le debemos que el concepto de plasticidad esté directa- mente relacionado con esta.

La plasticidad está, conceptualmente, unida a la funcionalidad, que es la capacidad o posibilidad que tiene una neurona de trans- mitir y procesar información en función de estímulos que llegan (ver capítulo 1). Sin embargo clásicamente se ha mostrado en los manuales el modelo de sinapsis básico, donde hay una mem- brana presináptica y una que se denomina postsináptica (Fig. 9), esto es un artilugio pedagógico, y a veces no coincide mu- cho con la realidad, principalmente por que para entender la sinapsis hay que pensarla como un proceso.

Este proceso que comienza con la síntesis del neurotransmisor (Fig. 9-1), continúa con el transporte del neurotransmisor (Fig. 9-2), posteriormente con el almacenamiento (Fig. 9-3) en vesículas y recién la liberación (Fig. 9-4,5) de éste. Para entender cabalmente este proceso debemos tener en cuen- ta que nunca se da esta unión totalmente aislada, lo más proba- ble es encontrar otros botones terminales, otras neuronas, algu- nas varicosidades o ensanchamientos, que funcionan como moduladores de la trasmisión sináptica.

La lógica con la que se trabaja en este texto es conocer los mecanismos sinápticos y de esa manera comprender como pue- den ser manipulados farmacológicamente, aproximándonos, por esta vía al conocimiento de los mecanismos de acción de las drogas.

En términos de pasos, estos comienza con la síntesis del neurotransmisor (Fig. 9-1) que se puede dar en el soma o a veces en la colina axónica, en la mayoría de los casos se da a partir de una serie de precursores básicos, este es un paso del proceso sináptico que puede ser manipulado farmacológicamente; por ejemplo, si uno introduce un pre cusor exógeno puede aumentar la neurotransmisión de algún sistema, introduciendo más precursores de lo que hay disponibles nor- malmente en el cerebro. Tomemos el ejemplo del tratamiento farmacológico del parkinsonismo, en este caso la Levo-dopa (que es el precursor de la Dopamina) introducida en el organis- mo pasa la barrera hematoencefálica, es captada por los somas de las neuronas dopaminérgicas y convertida en dopamina, incrementando los niveles de la misma y por ende la funcionalidad de todo el sistema; de esta manera es posible ma- nipular farmacológicamente este primer momento, la síntesis del neurotransmisor.

Posteriormente, el neurotransmisor es almacenado y trans- portado (Fig.9-2), estos pasos pueden, también, ser manipula- dos; en el caso del almacenamiento hay sustancias específicas que impiden este almacenamiento en vesículas (Fig. 9-3) del neurotrasmisor y al impedirlo lo dejan a la merced de enzimas que actúan sobre él (Fig.9-6). El transporte puede ser también manipulado ya que estas enzimas que degradan al neurotransmisor también pueden ser inhibidas, de esa manera el neurotransmisor, no va a ser degradado y se produce un au- mento de funcionalidad de ese sistema de neurotransmisión.

Quizás la más conocida de las enzimas que actúan en el interior de la membrana sea la Monoaminoxidasa (MAO) (Fig.9-6), es conocido que ésta degrada las catecolaminas fundamentalmen- te (dopamina y noradrenalina), por lo que la inhibición de esta enzima incrementaría la disponibilidad de estos neurotransmi- sores. Así es como funcionan un grupo de Antidepresivos de- nominados IMAO (inhibidores de la MAO), que por vía de la inhibición de una enzima incrementan la neurotransmisión catecolaminérgica (Moizeszowicz, 1982).

El paso posterior al almacenamiento es la liberación del neurotransmisor (Fig. 9-4,5). La condición necesaria y suficien- te para que un neurotransmisor se libere en el terminal presináptico está dada por la entrada de iones Calcio (CA), esta información es relevante por que nos va a remitir a la importan- cia que tiene la posibilidad de manipular los canales de CA y de esa manera, manipular la liberación de neurotransmisores. Por otro lado, existen drogas que incrementan la liberación de un neurotransmisor, modificando así la neurotransmisión; por ejem- plo la Anfetamina y sus derivados incrementan la liberación de catecolaminas, de esta forma provocan efectos estimulantes.

Una vez que el neurotransmisor es liberado al espacio intersináptico, sabemos que para que medie una respuesta bio- lógica en la postsinapsis este debe interactuar con unas molécu- las de proteína que se denominan Receptores (Fig. 9-8,9), esta interacción es primordial para la eficacia de la trasmisión sináptica.

En este punto debemos aclarar que hay dos tipos de recep- tores, ya que la respuesta biológica que va a producir la acción del neurotransmisor sobre el receptor puede ser rápida o lenta y esta va a estar dada por el modo que el receptor, activado por el neurotransmisor, tenga para poder modificar la membrana postsináptica. Hay receptores que están asociados a canales que son los que se denominan ionotrópicos o de transmisión rápida.

Existen una serie de condiciones que debe cumplir el neurotransmisor para poder hacer que un receptor cumpla su misión y abra un canal ionico generando una respuesta biológi- ca. Lo primero es que el neurotransmisor que esté liberado en el espacio intersináptico tenga afinidad por ese receptor, la afini- dad es la capacidad que tiene una sustancia transmisora de unir- se a un receptor. Ahora bien, el neurotransmisor no sólo debe tener afinidad, sino que esta sustancia transmisora debe tener la capacidad de que este receptor abra o cierre un canal ionico al que esta asociado, eso se denomina eficacia. La eficacia es la capacidad que tiene una sustancia transmisora para estimular un receptor. En el caso de los receptores del tipo ionotrópicos median un tipo de respuestas rápidas, pero también poco esta- bles y poco duraderas.

Por otro lado, existen receptores que al ser estimulados, es decir cuando llega una sustancia que tiene afinidad y efica- cia no abren un canal iónico, sino que van a generar toda una serie de procesos metabólicos que terminaran no sólo en la abertura de un canal iónico, sino con toda una serie de cam- bios enzimáticos y metabólicos en la membrana, cambios que se van a dar de manera mas lenta, pero van a ser mucho más duraderos; estos receptores se denominan metabotrópicos, no abren de manera directa canales sino que generan una serie de eventos metabólicos y a través de la mediación de un segundo

mensajero produce la respuesta postsináptica que general-

mente es de mayor duración de la que se da por la estimulación de receptores ionotrópicos. Estos receptores denominados metabotrópicos están, generalmente, asociados a un segundo

mensajero.

Entramos al concepto de segundo mensajero, hay una se- gunda sustancia, no sólo el neurotransmisor se tiene que poner en juego para que la respuesta biológica se promueva en la postsinapsis. Tomaremos, en este texto, el modelo del Adenosín Mono Fosfato ciclico (AMPc), es el más clásico y está asocia- do a la transmisión catecolaminérgica.

Una sustancia transmisora que tenga afinidad y eficacia con respecto a este receptor metabotrópico cuando lo activa genera una serie de eventos que estimula la síntesis de otra sustancia que se llama adenilciclasa presente en la pared celular, esta sus- tancia que es sintetizada a partir de la estimulación de un recep- tor metabotrópico actúa de una forma enzimática (las enzimas son catalizadoras, aceleran el proceso metabólico) sobre el adenosintrifosfato (ATP); la adenilciclasa convierte al ATP en AMPc, la “c” porque es ciclico, es decir tiene una corta vida ya que luego se degrada por una enzima que se llama fosfodiesterasa, lo que impide que siga actuando infinitamente (Fig.8 arriba). Este es nuestro segundo mensajero, esta sustan- cia que se generó a partir de la estimulación de la síntesis de adenilciclasa, que se dio por la estimulación en un receptor, es el segundo mensajero.

El AMPc fosforíla proteinquinasa, es una sustancia que abre canales iónicos, y acá nos encontramos con que hicimos todo este camino para llegar al mismo efecto que teníamos con los iontrópicos; pero es importante explicar la diferencia, a pesar del mismo resultado, y es que todos estos pasos que median la

respuesta biológica, son plausibles de ser manipulados.

Por ejemplo, el efecto estimulante de las xantinas (por ejem- plo la cafeína), este efecto esta dado por la capacidad de ésta sustancia de inhibir la fosfodiesterasa, eso provoca que nuestro segundo mensajero (el AMPc) siga actuando y no sea degrada- do luego de cumplida su función de fosforilar proteínas, de esta manera las xantinas van a incrementar la respuesta biológi- ca de los sistemas catecolaminergicos con la misma cantidad de neurotransmisor.

Siendo esta la base neuroquímica del efecto estimulantes de las xantinas, como el café, té etc.

Ahora bien, este modelo que describimos no está dado, del todo, en la realidad ya que esta unión monosináptica está modula- da por una serie de aferentes que llegan o concurren a ese lugar o pueden concurrir a lo largo del botón axónico, o bien puede estar actuando sobre esta membrana postsináptica. Habíamos visto en las bases físico-químicas del potencial de acción que clásica- mente se entendía la transmisión sináptica que la inhibición es la producida por el aumento de canales de Cl, el ingreso de iones cloruros cargados negativamente (Fig. 8), las drogas benzodiacepínicas (en su mayoría ansiolíticas) actúan sobre el complejo receptor al GABA, el cual esta asociado al canal de Cl (receptor ionotrópico). De esta manera, la acción inhibitoria de estas drogas esta explicada por el aumento de la permeabilidad a los iones cloruros cargados negativamente.

Por otro lado, también debe tenerse en cuenta que hay sus- tancias que a veces son coliberadas junto con el neurotransmisor y que pueden modular de diferente manera la eficacia sináptica. Una de las más interesantes es la que se da entre la dopamina y la colocistoquinina, el efecto que tiene, la colacsitoquinina es

cambiar la afinidad de los receptores dopaminérgicos por dopamina. Vemos como otro evento dentro del complejo pro- ceso sináptico puede modular y regular la sinapsis.

Hay también receptores presinápticos que van a determinar que en el neurotransmisor que se está liberando en ese terminal actué sobre la presinápsis; de alguna manera, se estaría autorregulando el neurotransmisor; estos receptores serían como un sensor que le informarían a la neurona cuanto neurotransmisor se está liberando. Anteriormente, esta autorregulación la vimos producida por la entrada de Cl, ahora vemos que puede ser más complejo. Estos autorreceptores o receptores presinápticos tam- bién pueden tener afinidad por otra sustancia u otro neurotransmisor, sería una forma de control de otro sistema sobre ese sistema. Por ejemplo, el sistema noranedrérgico con- trolaría o modularía, por esta vía, a la transmisión dopaminérgica.

Volviendo atrás, el transmisor es liberado, captado por el receptor y sabemos que no se queda en el espacio intersináptico, sabemos que no, porque seguiría estimulando receptores, hay aquí también en el espacio intersináptico enzimas que lo van a degradar, la más clásica es la Cómetiltransferasa o Catecolmetiltranferasa (COMT), esta degradada al neurotransmisor en el espacio intersináptico, aun así una parte de ese neurotransmisor es recaptado por el terminal presináptico (Fig. 9-7).

Llegamos al concepto de recaptación, la recaptación tiene un objetivo funcional para regular la transmisión, puede poner en juego un mecanismo de feedback negativo, un sensor que infor- ma a la terminal presináptica que se esta liberando más o menos neurotransmisor; si se ha recaptado más o menos neurotransmisor, la recaptación se hace sobre lo que queda, una vez unido a los receptores pre ó postsinápticos y degradado por las enzimas, el

neurotransmisor restante es recaptado, almacenando nuevamen- te. Si hay un aumento en los niveles de la recaptación esta infor- mación puede estar siendo usada por la neurona como mecanis- mo de feedback que le informe cuanto neurotransmisor está libe- rándose. Esa es también una forma de regulación de la neurotransmisión (Fig. 9-7).

Un gran número de psicofármacos, entre ellos los antidepre- sivos tricíclicos y la cocaína, bloquean este mecanismo de recaptación. Se consigue así una mayor disponibilidad de neurotransmisor a nivel de la sinapsis. A su vez, este incremento en los niveles de neurotransmisor puede tener efectos en la regu- lación de receptores.

En este sentido, también la disminución de los niveles del neurotransmisor puede tener como efecto que aumente el número de receptores y esto produciría que con menor cantidad de neurotransmisor tengamos igual o más respuesta biológica en la postsinápsis. Por otro lado, puede ocurrir que el neurotransmisor liberado aumente la cantidad (por bloqueo de la recaptación), entonces se puede dar el efecto de que los receptores disminu- yan, esto es lo que se conoce como regulación homóloga al re- ceptor. Pero, tambien, puede ocurrir que actué otra sustancia que tenga afinidad por los receptores y que el aumento de esta sustan- cia disminuya él numero de receptores, esto se denomina regula- ción heteróloga. Y también esta regulación de receptores puede darse no sólo por el cambio del número, sino porque puede cam- biar la afinidad, tener la misma cantidad de receptores pero que sean mas o menos afines.

Los conceptos de afinidad y eficacia se relacionan con otros dos esenciales para entender los mecanismos de ac- ción de los psicofármacos, los de antagonista y agonista. El agonista es, por ejemplo, el neurotransmisor, el cual tiene

afinidad y eficacia por un receptor, esto es, se une a él y lo activa. El agonista endógeno es el neurotransmisor, el agonista exógeno, cualquier otra sustancia que introducida en este sis- tema tenga afinidad y eficacia con el receptor. Algunos fármacos son agonista de algún receptor y de esa manera actúan sobre la neurotransmisión imitando la acción del neurotransmisor y potenciando o incrementado de esa forma el sistema.

Un antagonista tiene afinidad por un receptor pero no lo activa, se une pero sin producir la respuesta biológica, el senti- do de esto es que un receptor ocupado pero no activado es un receptor menos con el que se va a encontrar el neurotransmisor agonista para producir la respuesta biológica (Fig. 10). Ejem- plo: una neurona dopaminérgica el agonista será dopamina que se une al receptor y genera o bien la apertura de un canal o bien toda una serie de eventos metabólicos, si se administra un anta- gonista de los receptores dopaminérgicos que lo ocupa pero no lo activa, la dopamina liberada va a tener menos receptores a los cuales unirse. De esta manera, la neurotransmisiónn dopaminergica disminuirá su funcionalidad por acción de un antagonista (Fig. 10).

Es importante aclarar que, en este texto, la concepción de agonista y antagonista es en un sentido restringido, puesto que están definidos en relación a su acción sobre los receptores, otros textos de psicofarmacología utilizan estos términos en un sentido amplio, esto es denominan agonista a toda sustancia que por una u otra vía incrementan la neurotransmisiòn, en el mismo sentido definen como antagonista a cualquier sustancia que disminuya la funcionalidad de un sistema de neurotransmisión.

Ahora bien, desde este sentido restringido de los términos agonista y antagonista intentaremos comprender, más

acabadamente la interacción droga-receptor y entender una curva dosis-respuesta. Tomando el concepto de droga agonista, esto definía la capacidad de una sustancia para unirse a una molécula de proteína especializada en traducir una información química y transformarla en una señal eléctrica, os receptores podían ser ionotrópicos y metabotrópicos en función de cómo traducían esa información, que traía la sustancia transmisora. Eran ionotrópicos si estaban asociados con canales iónicos y metabotrópicos si generaban una serie de pasos metabólicos que, a través de la acción del segundo mensajero, finalmente producía la respuesta postsináptica. (ver fígura 10)

Recapitulando, para que una sustancia sea agonista debe tener afinidad por ese receptor y también eficacia o actividad intrínseca, la capacidad no sólo de unirse, sino de activarlo. Si en un eje de coordenadas cartesianas ponemos en el eje de X la variable concentración de agonista y en el de las Y la respuesta biológica (Fig. 10), trazando una curva dosis respuesta, se ob- serva que a medida que aumenta el agonista, aumenta la res- puesta biológica, como si fuera una relación lineal directa (para que se condiga más con la realidad el tipo de curva al que res- ponde la relación dosis-respuesta es del tipo exponencial, Fig. 10). En la figura 10 podemos observar que en un momento por más que aumentamos la concentración de agonista, la respuesta máxima no aumentará porque habremos saturado el número de receptores que esa membrana tenía.

Esto sería el efecto de un agonista con un receptor, ahora si introducimos un agonista con eficacia menor (agonista parcial), la curva se correría hacia la derecha, esto nos indica que hay que aumentar la concentración da agonista parcial para lograr la res- puesta máxima. Una sustancia que tenga menor capacidad para estimular una respuesta biológica de un receptor va a poder dar esa respuesta máxima con mayor concentración que un agonista

completo y esto nos habla de que este agonista completo (prime- ra curva en la Fig. 10) está utilizando, para tener respuesta máxi- ma, no todos los receptores que hay en la postsinapsis y que, por lo tanto, hay receptores de reserva (sin que todos los receptores sean estimulados, se obtiene la respuesta máxima). De esta mane- ra, el agonista completo produce la respuesta máxima sin utilizar todos los receptores, a su vez el agonista parcial debe utilizar mayor cantidad de receptores, efecto que se logra aumentando la concentración del mismo.

A su vez también habíamos hablado de antagonistas, que generalmente, eran introducidos por la mano del hombre, sus- tancias exógenas, que se unen al receptor sin activarlo y compi- ten con el agonista por los receptores. El resultado es, que si el antagonista ocupa receptores de alguna manera modificaba el efecto del agonista, porque para que éste logre la respuesta total, tiene que ocupar más receptores ya que un número de estos ésta ocupado por antagonista (Fig. 10). Este es el con- cepto de antagonista competitivo. En el gráfico la curva se co- rre a la derecha, esto implica que se debe aumentar la dosis del agonista para lograr la respuesta máxima.

Si se trata de un antagonista irreversible (Fig. 10), no sólo la curva se corre hacia la derecha, sino que la respuesta máxima no se logra por más que se aumente las concentraciones de agonista. Los receptores de reserva se han agotado y como tal, no sólo hay un corrimiento a la derecha, sino que, también, la respuesta máxima ha decaído. Por el tipo de curva, vemos que hay un umbral, donde se debe alcanzar un determinado límite la concentración de agonista para empezar a lograr un efecto bio-