ESQUIZOFRENICO INTRODUCCIÓN
MECANISMO O SITIO DE ACCIÓN DE LOS NEUROLEPTICOS
En las últimas décadas del siglo XX fue posible, a través de la técnica de ligandos (bindings) radiactivos, determinar in vitro la efectividad el bloqueo dopaminérgico de diferentes fármacos.
La especificidad de la droga marcada por ese receptor, que luego puede ser desplazado por otro no radiactivo, permitió medir la radioactividad, o por técnicas autorradiográficas, las potencias relativas. Se dispuso así de métodos para determinar que tipos de receptores convenía estimular o bloquear para mejorar o empeorar determinada sintomatología clínica.
Dopamina (DA)
Se han descripto hasta la fecha cinco subtipos. Solamente el DA2, el DA3 y el DA4 tienen afinidad por los neurolépticos.
El DA2 es el clásicamente adenilciclasa dependiente y esta encargado de las funciones motoras, su ubicación es predomi- nantemente en el núcleo caudado y putamen, y en menor densi- dad en el sistema límbico, de allí que su bloqueo produce efec- tos extrapiramidales.
Casi todos los neurolépticos conocidos ocupan para su ac- ción antipsicótica el 70-80% de estos receptores; los nuevos antagonistas de DA-5HT, el 40-60%, de allí que sus acciones de tipo parkinsoniano sean menores.
Existe también otra explicación que afirma que la clozapina, por ej. tendría mayor afinidad por los DA2 del sistema límbico y menos por los del estriado, o que su afinidad por el DA1 inhibiría los efectos sobre el DA2 del estriado.
El DA3 tiene su mayor densidad en el núcleo accumbens, hipocampo, tubérculo olfatorio y sistema límbico. No esta rela- cionado con la adenilciclasa. El DA4 esta en mayor proporción en el hipocampo, amígdala y sistema límbico, con afinidad por la clozapina. El DA5 tiene localización córtico-límbica y se des- conoce su función. Al comienzo de su acción, los neurolépticos, por bloqueo dopaminérgico, inducirían una descarga presinaptica de dopamina, demostrada por el aumento de los ácidos homavinílico (AHV) y dihidro-fenolecetico (DOPAC) en el LCR. La declinación de estos dos metabolitos es un predictor de una buena respuesta ulterior a los neurolépticos.
Serotonina (5-HT)
La hipótesis de que la excesiva actividad serotoninergica (5- HT) es una de las causas de la esquizofrenia se basa en:
La posibilidad de que precursores 5-HT, como el triptofano, pueden exacerbar un cuadro esquizofrénico cuando la MAO es inhibida.
Estudios posmortem en cerebros de pacientes esquizofrénicos revelaron aumento de 5-HT.
También se ha observado aumento de 5-HT en plaquetas de pacientes con esquizofrenia.
El efecto alucinógeno del LSD, el cual tiene propiedades agonista 5-HT.
En general, los agonistas 5-HT2 inducen alucinaciones vi- suales y los antagonistas 5-HT son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia.
Aparentemente, la combinación del bloqueo de receptores DA2 y 5-HT3 potencia el efecto antipsicótico con gran eficacia y pocos efectos extrapiramidales. Es conocido que las fenotiazinas bloquean receptores DA y 5-HT, colinérgicos, alfa- adrenérgico e histamínicos. Sin embargo, no actúan sobre los síntomas negativos y presentan efectos extrapiramidales, segu- ramente porque el bloqueo 5-HT/DA es de baja potencia y no
tiene una relación cuantitativa adecuada.
Las butirofenonas y las benzamidas bloquean de forma pre- dominante el DA2 con buena eficacia sobre síntomas positivos, pero con producción de efectos extrapiramidales. En cambio, la risperidona y la clozapina bloquean receptores 5-HT/DA2 de forma equipotente; esta ultima además antagoniza los recepto- res alfa-adrenérgicos y muscarinicos.
Con ambas drogas se obtienen menores efectos extrapiramidales y mejor nivel de efectividad sobre síntomas ne- gativos, pero la clozapina producirá además hipotensión arterial y fenómenos anticolinérgicos. La ritanserina, al bloquear predomi- nantemente el receptor 5-HT2, actúa sobre los síntomas afectivos. El melperone no presenta una diferencia importante con respecto a la ocupación de ambos receptores y, sin embargo, no produce extrapiramidalismo importante.
La clozapina bloquea 10 veces mas intensamente el 5-HT que el DA2. en dosis bajas, este bloqueo serotoninérgico seria el responsable del bloqueo de los efectos extrapiramidales, ade- más, inhibiría las neuronas mesocorticales y frontales, disminu- yendo la acción dopaminérgica. De esta manera, logra disminuir los síntomas negativos.
Sin embargo la liberación deficiente en el sistema mesolímbico, asociada a la administración crónica de neurolépticos atípicos, puede ocasionar una alteración en la función cognitiva; el aumento de la liberación de DA en la corte- za prefrontal puede ser beneficiosa en cuanto contrarresta los síntomas negativos.
Es decir, que el éxito de los neurolépticos atípicos en no producir síntomas extrapiramidales se basaría en su selectivi-
dad sobre el sistema límbico, dejando intacto el nigroestriado. La clozapina produce un bloqueo dosis-dependiente de la inhibición de la liberación de DA en el núcleo accumbens, efecto presumiblemente mediatizado por el bloqueo del autorreceptor DA.
Los resultados experimentales sugieren una disociación en- tre los efectos de liberación y del metabolismo de la DA con clozapina. Administrada en dosis altas al comienzo y/o de for- ma crónica. La administración crónica en ratas no interfiere de forma significativa en el metabolismo DA en el núcleo accumbens o cuerpo estriado.
Es difícil extrapolar estos resultados a la clínica; segura- mente algunos pacientes esquizofrénicos tienen anormalidades del metabolismo de la DA, con aumento de su liberación o de la liberación o de la hipersensibilidad del receptor. Es decir que la hipótesis seria que la ventaja de este consumo tendría relación con su capacidad de aumentar la liberación de DA en la corteza frontal y estriada, sin disminuir la liberación en el núcleo accumbens. Sin embargo, esto no alcanza para explicar la poca cantidad de efectos extrapiramidales y su efectividad sobre los síntomas negativos, en relación con las drogas típicas.
Existen evidencias de que los neurolépticos atípicos con acción 5-HT2 son mas efectivos en las esquizofrenias resistentes.También hay pruebas de que la estimulación del re- ceptor 5-HT3 puede incrementar la liberación de DA en el siste- ma límbico. Por consiguiente, el antagonismo 5-HT3 puede pro- ducir inhibición en la liberación de DA. Una hipótesis similar serviría para sustentar el desarrollo de agonistas del autorreceptor DA. La clozapina tiene una acción moderada como antagonista 5-HT3.
Otras Catecolaminas
intensificación de síntomas positivos y negativos. La clozapina tiene una potencia moderada en el antagonismo de receptores alfa 1 y 2 beta adrenérgico. Algunos estudios demostraron que la combinación de haloperidol y prazozin (antagonista alfa-1 adrenérgico) imitó el efecto de la clozapina en la disminución selectiva de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens.
GABA
La clozapina y el haloperidol provocan el aumento de la liberación de GABA, en diferentes regiones del cerebro.
Glutamatos (Receptor N-Metil-D-Aspartato, NMDA)
Los estímulos sensoriales son transmitidos a la corteza por vía talámica (provenientes del estriado, ganglios basales, etc.) precisamente, estos núcleos dependen de la acción dopaminérgica inhibitoria y glutamaergica exitatoria. En un co- mienzo, la esquizofrenia tendría una hiperglutamatergia toxica producida por la hipersensibilidad del receptor NMDA al pasaje de glutamatos, aspartatos.
La fenciclidina o PCP es conocida por sus acciones psicotomiméticas indistinguibles de los síntomas esquizofrénicos; es, a su vez, antagonista del receptor NMDA. Desde esta perspectiva, la hiperactividad dopaminérgica de la esquizofrenia produciría una hipofunción del Glutamato, tal como vimos en la teoría del disbalance funcional. El receptor NMDA solo podría recuperar su estimulación cuando el Glutamato se liberara, por la acción bloqueante dopaminérgica, de los neurolépticos (la milacemida se esta ensayando clínicamente en tal sentido).
Opiáceos (receptor sigma)
Siempre se ha sostenido la hipótesis de un “agente toxico- psicótico endógeno”, como por ejemplo las sustancias
transmetiladas. Hoy, en cambio, el interés esta centrado en el receptor opióide (sigma), que es capaz de producir alucinacio- nes cuando de une el analgésico pentazocina.
La remoxiprida y el haloperidol tienen débil antagonismo sigma. Algunos antagonistas sigma se han ensayado con éxito relativo e incongruente (rimcazole, tiospirone).
CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LAS DROGAS