Resistencia en VIH – Parte 1
Tânia R.C. Vergara
Infectóloga
Magíster en Infectología – UFRJ
Investigadora Asociada del Laboratorio de Retrovirología – UNIFESP
Brasil
Ciclo de vida del VIH-1
TR
Provirus
Proteínas ARN
ADN ARN
ADN ADN
gag
Transcriptasa reversa
ARN ARN
ADN
ADN ADN
Entrada
ARN-asa H
Integrasa ARN pol II
Proteasa
vif
Conceptos y definiciones
aaa tgc tac ccg tgg atg ctc tct agg tripletes
codones
Triplete es cada conjunto de tres nucleótidos que, en la cadena
polinucleotídica del ADN, codifica un aminoácido, constituyendo una unidad básica del código genético
Codón – Secuencia de tres bases nitrogenadas
consecutivas
Conceptos y definiciones
aaa tgc tac ccg tgg atg ctc tct agg
Traducción
Metionina (Met o M)
Conceptos y definiciones
aaa tgc tac ccg tgg atg ctc tct agg
Mutación
aaa tgc tac ccg tgg gtg ctc tct agg
Conceptos y definiciones
aaa tgc tac ccg tgg atg ctc tct agg aaa tgc tac ccg tgg gtg ctc tct agg
Valina (Val o V)
Metionina (Met o M)
Nomenclatura de las mutaciones
Aminoácido regular
Posición TR Aminoácido
en el virus mutante
atg M 184 V gtg
Adaptado de Ricardo Diaz
Conceptos y definiciones
aaa tgc tac ccg tgg atg ctc tct agg
Inserción aaa tac ccg tgg atg aat ctc tct agg
Deleción
Adaptado de Ricardo Diaz
La selección de mutaciones ocurre fácilmente, debido a las características
del ciclo de vida del VIH
• Alto índice de errores naturales de la transcriptasa reversa (4 x 104)
• Alto número de ciclos replicativos (>300 ciclos/año o un ciclo/día);
• Tamaño del genoma del VIH (ARN): 10 000 pares de bases (pb)
• Índice de mutación de un error/10 000 pb
• 10 000 000 000 (10
10) viriones generados diariamente
¡Esa diversidad genética es responsable del éxito
del virus!
Importancia de la presión selectiva de la TAR
Cuasispecies =
variantes virales distintas, si bien genéticamenterelacionadas, dentro de la población de virus que infecta a una persona. Estas cepas evolucionaron a lo largo del tiempo, a partir de una cepa viral homogénea que estaba presente en el inóculo que infectó al individuo. Una persona infectada por VIH (infección aguda) presenta una única cuasispecie viral, a no ser que esa persona haya sido infectada por VIH proveniente de más de una fuente (individuo), lo cual ocurriría en casos de infección doble (coinfección o superinfección).
Polimorfismos virales =
mutaciones genéticas que pueden estar presentes en los virus, en ausencia de presión selectiva de los ARV, y que puede ser fruto de la evolución natural del virus.Muchas veces, son la “firma” de los virus que caracterizan subtipos diferentes del VIH-1.
Resistencia viral
Virus salvaje
Cepa viral con constitución genética considerada
normal u original, y que no presenta mutaciones de resistencia a ARV.
Virus mutante
Cepa viral con alteraciones
genéticas distintas de las
encontradas en los virus
de tipo salvaje.
Ciclo de vida del VIH-1
TR
Provirus
Proteínas ARN
ADN ARN
ADN ADN
gag
Transcriptasa reversa
ARN ARN
ADN
ADN ADN
Entrada
ARN-asa H
Integrasa ARN pol II
Proteasa
vif
Ciclo de Vida del VIH-1
TR
Provirus
Proteínas ARN
ADN ARN
ADN ADN
gag
Transcriptasa reversa
ARN ARN
ADN
ADN ADN
Entrada
ARN-asa H
Integrasa ARN pol II
Proteasa
vif
Virión – Virus cuyo ácido nucleico es el ARN.
Esta forma viral se libera en el torrente sanguíneo,
fruto de la replicación viral, y se encuentra libre en los diversos fluidos corporales.
Es la forma viral cuantificada por los exámenes de CV
y la que identifican las pruebas genotípicas convencionales.
Ciclo de Vida del VIH-1
TR
Provirus
Proteínas ARN
ADN ARN
ADN ADN
gag
Transcriptasa reversa
ARN ARN
ADN
ADN ADN
Entrada
ARN-asa H
Integrasa ARN pol II
Proteasa
vif
Virión – Virus cuyo ácido nucleico es el ARN.
Esta forma viral se libera en el torrente sanguíneo, fruto de la replicación viral, y se encuentra libre en los diversos fluidos corporales.
Es la forma viral cuantificada por los exámenes de CV
y la que identifican los pruebas genotípicas convencionales.
Provirus = virus cuyo ácido nucleico es el ADN.
Se encuentra integrado en el
genoma del huésped, en el núcleo
celular.
Fitness viral
Provirus con menor capacidad replicativa
(fitness)
Tipo salvaje 3TC M184V
Las mutaciones de resistencia producen deficiencia replicativa (reducción del fitness viral).
No obstante, el virus con mejor
fitness, en presencia de ARV, es
el virus mutante.
Efecto de las mutaciones de resistencia
Mutación
Resistencia cruzada Aumento de la
susceptibilidad Disminución de la
susceptibilidad
Presión selectiva del ARV
Efecto de las mutaciones de resistencia
Mutación
Resistencia cruzada Aumento de la
susceptibilidad Disminución de la
susceptibilidad
Presión selectiva del ARV
M184V
Resistencia 3TC Resistencia cruzada
ddI y ABC Hipersusceptibilidad AZT y TDF
Probabilidad de adquisición de mutaciones, en pacientes con falla estable, en 12 meses
(n = 98)
79%
57%
69%
88%
40%
46%
37%
60%
% pacientes por cada clase ARV
*Napravnik, et al. JAIDS 2005;40:34-40.
