Desarrollo del cáncer colorrectal

El CCR es una enfermedad muy heterogénea, causada por factores que se van agregando, como mutaciones genéticas o alteraciones epigenéticas, que acaban alterando genes que intervienen en procesos regulatorios o que modifican la diferenciación celular normal en el colonocito (Fléjou 2011).

Las etapas iniciales de un proceso tumoral en la mucosa del colon se desarrollan en las criptas, presentes a millones en este tejido. Estas criptas son invaginaciones tubulares formadas por unas pocas decenas de células estructuradas en varias capas organizadas en profundidad (Humphries & Wright 2008).

Figura 3: Esquema de generación de una célula madre tumoral (en azul) con crecimiento descontrolado por una mutación génica. Las posteriores divisiones de esta célula madre aberrante generan una cripta con todas sus células tumorales (Humphries & Wright 2008).

En el fondo de cada cripta se encuentran las células madre de la mucosa del colon, que serán las encargadas de llevar a cabo los procesos de multiplicación celular continua necesarios para mantener la estructura y función de este epitelio. Estas células madre reciben las señales para su multiplicación celular desde los miofibroblastos pericrípticos que las rodean en la

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base de la cripta. La división de estas células madre puede dar lugar a más células madre o a células descendientes ya diferenciadas hacia células progenitoras de los diferentes tipos celulares presentes en el colon. Estas células progenitoras se sitúan en la zona intermedia de las criptas de la mucosa, y su división y diferenciación da lugar a las células diferenciadas que se encuentran en la zona superior de cada cripta y en toda la superficie de la mucosa del colon [Figura3].

Figura 4: Esquema de la evolución desde una cripta normal hasta un adenocarcinoma, pasando por las etapas intermedias de foco de cripta aberrante (ACF), microadenoma y adenoma grande (pólipo) (Bruce & Corpet 1996).

Si una de las células madre situadas en el fondo de una cripta sufre mutaciones que la convierten en tumoral con crecimiento descontrolado, sus descendientes, también tumorales y con crecimiento descontrolado, van a ir expandiéndose por toda la cripta, reemplazando a las células madre normales y al resto de células progenitoras normales, y dando lugar eventualmente a una cripta con forma aberrante (ACF), luego a un microadenoma en este lugar de la mucosa, a un adenoma grande (pólipo), y finalmente a un adenocarcinoma que generará con el tiempo metástasis (Kinzler & Vogelstein 1996; Bruce & Corpet 1996) [Figura 4].

Cada adenoma se puede clasificar según su grado de displasia (bajo o alto) y por la presencia de componente velloso (adenoma tubular, túbulo-velloso o velloso). Los adenomas con displasia de alto grado y componente velloso tienen más probabilidad de transformarse a carcinoma. En estos tipos, el riesgo de desarrollar carcinoma pasa de un 25,4% a los 55 años a un 41,8% a los 80 años (IJspeert et al. 2015).

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Los casos esporádicos de CCR, por la tanto, son el resultado de la acumulación de mutaciones en el colonocito (en las células madre de sus criptas). Existen tres vías principales para que este proceso ocurra, la vía de la inestabilidad cromosómica, la vía de la inestabilidad de los microsatélites, y la vía serrada.

En la vía de la inestabilidad cromosómica se produce una activación gradual debida a mutaciones en oncogenes y a la inactivación de genes supresores tumorales. Los principales protooncogenes que se activan aquí son kras o c-myc. Además, se inactivan genes supresores tumorales, como apc, tp53 o la heterocigosidad del brazo largo del cromosoma 18. El 70%

de los casos de CCR son debidos a esta vía (Bhalla et al. 2013).

La inactivación del gen apc produce la activación permanente de la señalización Wnt/β- catenina, acumulándose β-catenina en el citoplasma, que finaliza translocándose al núcleo, donde actúa de coactivador del factor de transcripción TCF/LEF, el cual va a finalizar activando genes involucrados en el crecimiento y proliferación celular. Otro mecanismo implica la mutación en el gen kras, que está mutado en el 30-50% de los casos de CCR. Kras pertenece a la familia de los oncogenes ras, que actúan sobre el ciclo celular y la inducción a apoptosis. Las mutaciones en kras interrumpen las vías de señalización normales y la célula se descontrola. El gen supresor tp53 es otro de los genes que suelen estar mutados en CCR, produciendo una desregularización del ciclo celular. Finalmente, las deleciones en el brazo largo del cromosoma 18, donde se encuentran varios genes supresores tumorales, como smad4, acaban generando características de mayor invasividad en los procesos de CCR (Ogino et al. 2007; Esteller et al. 2000) [Figura 5].

En la vía de la inestabilidad de microsatélites se produce una hipermutación génica debida a fallos en el sistema de reparación de desapareamientos de bases (mismatch repair system).

Este complejo proteico se encarga de detectar desajustes en el ADN, uniéndose a la hebra incorrecta de ADN y reparando el error en las bases incorrectas afectadas. Cuando el sistema funciona de forma incorrecta se acumulan así mutaciones como inserciones o deleciones en microsatélites, que van a acabar dando lugar a un proceso de CCR. Esta vía es la responsable del 10-15% de todos los casos de CCR esporádicos (Geiersbach & Samowitz 2011).El grado de inestabilidad en los microsatélites se puede clasificar de bajo grado, de alto grado o estables. En las mutaciones de alto grado se puede producir el silenciamiento del gen mlh1, situado en el cromosoma 3. Este gen está involucrado en corregir errores en el ADN

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producidos durante la replicación. En las alteraciones de bajo grado o estables, los tumores se acaban produciendo por la vía de la inestabilidad cromosómica y tienen peor pronóstico que los que ocurren por inestabilidad de microsatélites de alto grado (Fang et al. 1999) [Figura 5].

Por último, en el caso de la vía serrada, los pólipos generados tienen una forma dentada e irregular muy característica. En este caso se producen mutaciones diferentes a las de la vía APC, ya que afectan principalmente al gen braf (codificador de una proteína quinasa), que juega un papel importante en la regulación de la ruta de señalización MAPK/ERK, la cual afecta a la división, diferenciación y secreción celular. Esta vía es la responsable de entre el 15 al 30% de los casos de CCR (Snover 2011; Jass 2007). Estas mutaciones en braf activan la señalización de la ruta MAPK/ERK, cuya cascada activa efectores que van a inducir proliferación celular incontrolada, angiogénesis, invasividad y al final metástasis. En la vía serrada también se silencian genes implicados en la cascada de señalización por p16. Esta cascada inhibe quinasas, impidiendo así, que se produzca la fosforilación y activación de la proteína supresora de tumores del retinoblastoma (pRB), que es la encargada de inhibir la entrada en mitosis hasta que la célula no esté correctamente preparada (Mundade et al. 2014) [Figura5].

Figura 5: Esquema resumido de las 3 vías principales de oncogénesis en CCR.

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Debido a toda esta heterogeneidad de vías posibles y de modificaciones dentro de ellas, cada tumor colorrectal tendrá su propia combinación de alteraciones genéticas, lo que afectará a su diagnóstico y tratamiento.