Factores que influyen en la aparición de CCR

Más del 90% de los casos de CCR son esporádicos, se deben a causas no hereditarias. Un 65-75% de todos los casos son evitables y están relacionados con el estilo de vida, jugando la dieta un papel fundamental. Hay diversos factores que aumentan el riesgo de padecer CCR asociadas a un estilo de vida occidental, aunque también nos encontramos con factores protectores en el desarrollo de esta enfermedad.

Respecto al consumo de carne roja y procesada, existen numerosos estudios que evidencian una causalidad entre el mismo y el riesgo a padecer CCR. El consumo de carne roja de forma elevada puede implicar un mayor riesgo a sufrir cáncer en el recto, debido a que ésta contiene diferentes componentes de riesgo, como la hemoglobina, u otros producidos durante un cocinado intenso, como las aminas heterocíclicas, los hidratos de carbono policíclicos o los compuestos nitrosos. Todos ellos producen aductos en el ADN, estrés oxidativo y compuestos genotóxicos y mutagénicos (Cascella et al. 2018).

En 2015, la IARC (International Agency for Research on Cancer) evaluó la carcinogenecidad de la carne roja y de los alimentos cárnicos procesados (por curación,

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ahumado, fermentación, salado o con otros conservantes) revisando más de 800 estudios epidemiológicos. Por ejemplo, en 12 de 18 estudios de cohortes, en Japón, Europa y EEUU se observaron asociaciones positivas entre el consumo de estos productos y el desarrollo de CCR. Se observó un 17% de incremento del riesgo de CCR por cada 100 g de consumo diario de carne roja y un 18% por cada 50 g al día de carnes procesadas.

Tras este estudio, la OMS (Organización Mundial de la Salud) clasificó a la carne procesada dentro del grupo 1, como agente carcinógeno para humanos). Además publicó que existe una suficiente evidencia entre el CCR y el consumo de carne roja, que fue clasificada dentro del grupo 2ª (posible agente carcinógeno en humanos)(Bouvard et al. 2015; Chan et al.

2011).

Por el contrario, el consumo elevado de fibra se ha relacionado con un efecto protector sobre el CCR. Diversos estudios asocian un consumo elevado de frutas (fuente de fibra soluble) con una reducción del riesgo de padecer CCR. Sin embargo, en varios estudios con cereales y alimentos ricos en fibras insolubles no se observan diferencias (Koushik et al. 2007; Terry et al. 2001).

Algunos autores sugieren que algunos componentes de la pared celular vegetal, como la lignina o la suberina, pueden adsorber aminas heterocíclicas en el tubo digestivo, protegiéndolo frente al CCR (Harris et al. 1996). El consumo de fibra en los países occidentales generalmente es bajo, por debajo de los 21 g diarios recomendados(Peters et al.

2003).

En algunos estudios se observa una reducción del número de casos de CCR asociada al consumo de ácido fólico. Un estudio epidemiológico, por ejemplo, describe una reducción de 68 a 15 casos de CCR por cada 10.000 mujeres de 55 a 69 años en una población de enfermeras cuando se comenzó a tomar ácido fólico de forma prolongada en el tiempo y en concentraciones moderadas (Jacobs et al. 2003; Giovannucci et al. 1998).

El calcio y la vitamina D son micronutrientes que ayudan a reducir el riesgo de CCR, evitando la proliferación celular descontrolada y promoviendo la diferenciación celular.

Existen estudios que muestran que, por lo general, las regiones de zonas geográficas más septentrionales tienen mayor riesgo de CCR que las zonas más meridionales, debido principalmente a los cambios en los niveles de vitamina D (por déficit de radiación solar).

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La vitamina D inhibe la vía Wnt-β-catenina, que es una de las principales rutas de generación de CCR esporádico (Pritchard et al. 1996; Ryan-Harshman & Aldoori 2007). También se observa un efecto beneficioso en el caso del calcio (Boutron et al. 1996; De Stefani et al.

1997). Estudios recientes sugieren que la vitamina D y el calcio pueden actuar de manera conjunta, ya que la suplementación con calcio no reduce la aparición de adenomas cuando los niveles de vitamina D están por debajo de 29,1 ng/ml. Además, la suplementación con vitamina D se asocia a un menor riesgo de CCR cuando los pacientes reciben suplementos de calcio (Grau et al. 2003).

En el caso del etanol, por sí mismo no tiene un efecto carcinogénico directo en el intestino, sino un subproducto de su metabolismo, el acetaldehído, que es un potente compuesto mutagénico. Una ingesta de 30 g/día de alcohol se asocia a un incremento del 16% del riesgo de CCR y una dosis de 45 g/día eleva el riesgo a un 41% (Giovannucci et al. 1993). Además, a largo plazo, el alcohol puede limitar la absorción de vitamina D y aumentar los daños por estrés oxidativo en la mucosa intestinal (Pritchard et al. 1996).

Por otro lado, el tabaco está establecido como cancerígeno y los estudios epidemiológicos así lo demuestran, aumentando un 38% el riesgo de CCR en fumadores habituales y un 18%

en fumadores ocasionales, en comparación con personas no fumadoras. También se observa un efecto dosis, ya que los fumadores de menos de 30 cajetillas/año incrementan un 19% su riesgo, frente al 258% que se incrementa a los que fuman más de 30 cajetillas/año. El tabaco se asocia con tumores que poseen mutaciones en TP53 y BRAF, con alta inestabilidad de microsatélites, por lo que no activa la vía clásica pólipo-carcinoma, sino que se observa una activación de la vía serrada (Tsoi et al. 2009; Fagunwa et al. 2017).

En la mayoría de estudios hay una correlación negativa entre el riesgo de CCR y un buen estilo de vida. Algunos estudios muestran hasta una reducción del 40% del riesgo en personas con una actividad física regular, que va a depender de la intensidad, la duración y el tipo de actividad (Vainio et al. 2002). También se observa una asociación entre el contenido en grasa corporal y un aumento del riesgo, mayor en personas con un índice de masa corporal superior a 30, sobre todo en varones, donde la grasa se acumula principalmente en la región abdominal (Sodagari et al. 2015a).

Finalmente, respecto a la quimioprevención, se observa una reducción del riesgo de CCR asociado al consumo de ciertos antiinflamatorios, como el ácido acetilsalicílico, cuando se

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administra de forma prolongada (más de 10 años) y a dosis mayores de 300 mg/día. El efecto de la aspirina se basa principalmente en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas derivadas de ácido araquidónico, implicadas en invasión, angiogénesis y crecimiento celular (Sehdev & O’Neil 2015).

Otro ejemplo de fármaco con cierta actividad preventiva es la metformina, usada en el tratamiento de la diabetes de tipo II. Este fármaco reducía un 15% el riesgo de padecer CCR y causaba un descenso en el número de focos de criptas aberrantes. Su actividad anticancerígena puede deberse a una reducción de la hiperglucemia, que puede limitar el efecto Warburg en las células tumorales, así como a la inhibición de la proliferación celular por la reducción de factores de crecimiento como insulina o leptina (Sehdev et al. 2015;

Pierotti et al. 2013).