Terapia de plasma convaleciente

2.2.1.1. Definiciones.

Según Casadevall, A. y Pirofski, L., la terapia de Plasma Convaleciente es una terapia de inmunización pasiva que consiste en la transfusión de plasma con anticuerpos del COVID-19 a pacientes infectados para la neutralización del SARS-CoV-2 (1). Según Tiberghien, P. et al., es la administración pasiva de anticuerpos policlonales para la inmunización de los pacientes con SARS-COV-2 (7). De acuerdo a la Directiva Sanitaria N° 103-MINSA/2020/DIDGOT es una terapia que consiste en la obtención de PC con anticuerpos neutralizantes de COVID- 19, proveniente de donantes recuperados mediante aféresis, para la transfusión a pacientes afectados por el COVID-19 (36).

Se puede afirmar que la terapia de Plasma Convaleciente es una terapia de inmunización pasiva la cual consiste en la obtención de plasma necesario de pacientes recuperados de la enfermedad COVID-19 mediante el proceso de aféresis. El plasma que se obtiene es administrado a pacientes con COVID-19 mediante un proceso de transfusión para que estos logren la inmunización mediante la neutralización del virus SARS- CoV-2.

31 2.2.1.1.1. Importancia.

La terapia con Plasma Convaleciente (PC) ha sido utilizada para tratar enfermedades infecciosas de origen viral, para que los pacientes posean anticuerpos pasivos neutralizantes en el organismo y así se inmunicen (1,2,3). En primer lugar, la importancia de la terapia con PC radica en su utilidad porque ha sido utilizada para el tratamiento de diversos coronavirus como el SARS-CoV, MERS-CoV (5). De igual forma, el PC ha sido utilizado para tratar pacientes con el virus de Influenza H5N1, múltiples enfermedades infecciosas virales y la enfermedad del Ébola (5,6,7).

En segundo lugar, la terapia de PC es importante porque hay evidencia de que ha sido utilizada para tratar diversas infecciones respiratorias agudas graves de origen viral, además ha aportado a la reducción de la mortalidad de pacientes en las primeras etapas de dichas enfermedades. Aun cuando la realización de ensayos clínicos y estudios controlados es lo más conveniente para la evaluación de terapias con PC, también se han realizado una diversidad de estudios descriptivos y con muestras muy reducidas pero que también han demostrado los beneficios de esta terapia de inmunización pasiva (41).

En tercer lugar, con fundamento en ensayos clínicos y estudios de casos realizados alrededor del mundo en el contexto de la infección por el virus SARS-CoV-2, la terapia con PC es una opción terapéutica apropiada para tratar el COVID-19 mientras se desarrollen y aprueben agentes profilácticos y fármacos específicos, todos ellos sin efectos secundarios relevantes debido a que estos deben ser validados con Ensayos Aleatorios Sustanciales (ECA) relevantes en realidades específicas (42).

Adicionalmente, los beneficios de la terapia PC para la reducción de la mortalidad y la mejora de la sintomatología en pacientes con COVID-19 superan con creces los efectos secundarios ya que no han sido relevantes, asimismo se constituye como una opción terapéutica accesible por los costos menores en los que se incurre para ser suministrada a comparación del uso de otras terapias con corticoides, antibióticos, antivirales, entre otros (33). Aun con limitaciones metodológicas, disponibilidad de

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pacientes, capacidad de obtención de Plasma Convaleciente proveniente de donantes óptimos, hay evidencia de las mejoras en los aspectos clínicos, patrones de ventilación, lesiones pulmonares, patrones de la sangre, así como la disminución de la carga viral y mortalidad, también la ausencia de efectos secundarios que sean de relevancia (32).

2.2.1.1.2. Tratamientos del COVID-19.

Terapia con Plasma Convaleciente Características

La terapia con Plasma Convaleciente (PC) es una terapia sugerida para el tratamiento de pacientes con COVID-19, pues está basado en el uso inmunoglobulinas para mejorar la tasa de supervivencia de pacientes infectados con SARS-CoV-2 (43). El uso de la terapia con PC ha sido un último recurso para aquellos pacientes cuya condición clínica continuó deteriorándose aún después de la terapia de esteroides con Metilprednisolona (3,8). Hay evidencia de estudios en donde el uso de la terapia con PC mejoró la condición clínica y la estancia hospitalaria de pacientes en las primeras etapas (22,24,29,30). El PC provee al organismo el anticuerpo monoclonal Leronlimab, que proviene de los linfocitos T, el cual ataca a los receptores CCR5 del virus aportando a la supervivencia de pacientes por esta infección por SARS-CoV-2 y otras infecciones virales mortales, también se puede utilizar junto con el fármaco antiviral Galidesivir, que es un nucleótido RNA polimerasa análogo a la adenosina (44,45).

La terapia con PC se caracteriza por contener anticuerpos neutralizantes de virus. La eficacia del PC ha variado según la enfermedad y el tipo de estudio. El PC puede ser utilizado como una forma profiláctica de prevenir infecciones en casos de alto riesgo, así como en pacientes en las primeras etapas para reducir los síntomas y la mortalidad. La terapia con PC es segura dado que ha sido utilizada para tratar otros pacientes con los coronavirus SARS1 y MERS (1,7). La terapia con PC es una terapia hiperinmune, la extracción se realiza con el proceso de aféresis de personas recuperadas de COVID-19, mediante la transfusión a pacientes

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con COVID-19 se les provee de anticuerpos neutralizantes, esta terapia aporta a la mejora de la condición clínica del paciente (25). Existe un consenso respecto a la utilidad de la terapia con PC Teóricamente el uso de PC puede aportar a la atenuación de la respuesta inmune de las personas, haciéndolas potencialmente vulnerables a una reinfección, dado que la transfusión de PC puede generar variaciones en la inmunidad humoral y la inmunidad celular, los estudios de las respuestas inmunitarias frente al COVID-19 serán necesarios aun cuando haya pacientes que hayan superado la infección por el SARS-CoV-2 estos deben ser vacunados contra el COVID-19 (1,7,42),

Obtención y transfusión del Plasma Convaleciente

La obtención de Plasma Convaleciente se explica en la figura 1, en primer lugar es un proceso que empieza con la extracción de sangre de pacientes que se recuperaron por la infección del SARS-CoV-2, en segundo lugar se realizan análisis para detectar cantidades suficientes de anticuerpos neutralizantes, en tercera instancia el suero con anticuerpos neutralizantes se suministra a los pacientes recién confirmados de manera profiláctica mediante la transfusión de PC, también se suministra a pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, pacientes vulnerables con comorbilidades subyacentes, personal de salud, pacientes de alto riesgo y toda persona que este expuesta casos confirmados de COVID-19 (1).

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Figura 1 Esquema general para el uso de Plasma Convaleciente en pacientes con COVID-19

El uso del Plasma Convaleciente aporta a la mejora clínica, reduce los síntomas y la mortalidad en pacientes con COVID-19. Aun cuando su efectividad se encuentra en estudio. el Plasma Convaleciente puede ser utilizado como profilaxis en personas expuestas al COVID-19 y como terapia de pacientes en alto riesgo. El procedimiento es el siguiente: (1) La silueta de color rojo representa una persona enferma con COVID-19.

(2) Una vez el paciente se recupera (ya no tiene carga viral), se le extrae sangre y se realiza la detección de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2, este paciente recuperado está representado por la silueta verde. (3) Mediante el proceso de aféresis se extrae de la sangre del paciente recuperado el suero convaleciente que contiene los anticuerpos que neutralizan al virus (4) De manera profiláctica se inyectan unidades de Plasma Convaleciente principalmente a personas expuestas a casos de COVID-19 y pacientes con casos confirmados de COVID-19. Tomado de “La opción de sueros convalecientes para contener el COVID-19” por Casadevall, A. y Pirofski, L., 2020, The Journal of Clinical Investigation. p. 3 (1).

Con referencia al esquema general para la obtención de PC (figura 1), es necesario precisar que en el plasma obtenido de pacientes recuperados se deben realizar pruebas ELISA para verificar la cantidad de anticuerpos específicos IgG e IgM para el dominio de unión al receptor del virus (RBD). El punto final de dilución de ELISA para anticuerpos IgG e IgM muestra si un paciente ya está saludable, es así que el valor normal de control negativo es menor a 200, en donantes de PC para el tratamiento de COVID-19 pueden oscilar en un rango de dilución de punto final de ELISA entre 1800 – 17 000. Respecto al nivel de anticuerpos neutralizantes de COVID-19, el valor normal del control negativo en una persona saludable es menor a 10, en donantes de PC se puede identificar valores superiores a 75 (8).

En base a todo lo mencionado debe verificarse los anticuerpos neutralizantes y anticuerpos específicos (IgG e IgM) en el plasma mediante pruebas ELISA un día antes de la transfusión a pacientes con COVID-19.

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Mediante la transfusión del PC con las inmunoglobulinas provenientes de donantes óptimos, los pacientes tratados con PC pueden obtener aumentos significativos de los anticuerpos neutralizantes desde el primer día de transfusión para la mejora clínica, de síntomas y la reducción de la mortalidad (8). Los anticuerpos IgM son identificables en la etapa intermedia de la infección por el SARS-CoV-2, es usual que sea después de la primera semana, con una presencia entre 2 y 3 semanas. En cambio, los anticuerpos IgG son identificables en la etapa tardía del COVID-19 en la cuarta semana (46).

Según Shen, C. et al. hay características relevantes acerca de los donantes de Plasma Convaleciente que se deben tomar en cuenta (8).

Estas son:

- Tipos de sangre: Pueden ser tipo A con antígenos tipo A y anticuerpos para antígenos B; tipo B con antígenos tipo B y anticuerpos para antígenos A; tipo O sin antígenos y con anticuerpos para los antígenos de la sangre tipo A o B; tipo AB con antígenos tipo A y B sin anticuerpos. La transfusión de PC de los donantes a los pacientes debe ser de acuerdo a la compatibilidad potencial según su tipo de sangre.

- Volumen y dosis de PC: El volumen de la transfusión puede ser variable en dosis a partir de 200 ml, es apropiada la transfusión de plasma convaleciente con un volumen referencial de 400 ml, adicionalmente los pacientes pueden recibir agentes antivirales para favorecer a la reducción de su carga viral.

- Intervalo entre inicio de síntomas y alta médica: Corresponde al número de días desde que el donante sintió los primeros síntomas hasta su alta en su centro de atención de COVID-19.

- Intervalo entre alta y donación de PC: Tiene que ver con el número de días desde que el donante fue dado de alta hasta el día en que dono el Plasma Convaleciente:

- Anticuerpos neutralizantes: Corresponde a los anticuerpos neutralizantes en contra del COVID-19 que tiene la sangre del

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donante, el valor normal del control negativo en una persona saludable es menor a 10.

- RBD-Anticuerpos específicos IgG: Corresponde al cálculo de anticuerpos específicos IgG mediante la prueba ELISA, el valor normal de control negativo es menor a 200.

Los anticuerpos IgG son los más abundantes en el cuerpo, se encuentran en la sangre y otros fluidos, bridan protección contra la infección bacteriana y la viral, sin embargo, su formación demora a comparación del IgM después de una infección.

- RBD-Anticuerpos específicos IgM: Tiene que ver con el cálculo de anticuerpos específicos IgM mediante la prueba ELISA, el valor normal de control negativo es menor a 200. Los anticuerpos IgM son un tipo de inmunoglobulina que se encuentran en la sangre y líquido linfático principalmente, son esenciales porque son los primeros que fabrica el cuerpo ante una infección.

Niveles de anticuerpos

La terapia de inmunización pasiva tiene la potencialidad terapéutica de brindarle al organismo del paciente los anticuerpos necesarios para tratar la infección por el coronavirus SARS-CoV-2, sin embargo, el PC destinado a la transfusión de pacientes con COVID-19 tiene que ver con el riesgo de mortalidad de los mismos teniendo en cuenta los niveles de anticuerpos sean bajos o altos (37). La terapia con PC es una opción terapéutica para tratar pacientes con COVID-19. Con sustento de ensayos clínicos y estudios de casos desarrollados en el 2020 se parte de la idea de la transfusión del PC más apropiado para reducir el riesgo de muerte de los pacientes con el SARS-CoV-2 (1,9,28,22,24,30,23,37). La calidad del PC obtenido para la terapia de inmunización pasiva tiene que ver con los procedimientos estandarizados de los centros de recolección de sangre, después de cumplir con los criterios de sangre como compatibilidad según tipo de sangre y descarte de enfermedades infecciosas, así como el contenido de anticuerpos IgG e IgM, se considera un Número de identificación Estándar (ISBT) para la identificación de los

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donantes. Es muy importante conocer que la transfusión de PC se realiza de acuerdo a los protocolos individuales de la institución de salud en donde se realiza (37,47).

El riesgo de mortalidad de pacientes tiende a ser menor cuando el PC contiene altos niveles de anticuerpos, dado que la transfusión de PC con altos niveles de anticuerpos reduce el riesgo de mortalidad de pacientes críticos que no requieren ventilación mecánica. Aun no hay evidencia relevante donde se reduzca la mortalidad de pacientes críticos que requieren ventilación mecánica aun cuando haya una transfusión de PC con altos niveles de anticuerpos. La terapia con PC por sí sola no es auto suficiente, así que no debe descartarse la medicación después de la transfusión de PC, así como los soportes de ventilación cuando fuera necesario conforme a la gravedad de los pacientes (24,29,37),

Los niveles de anticuerpos IgG en el PC para la terapia de inmunización pasiva del COVID-19 se pueden clasificar con base a una dilución máxima de 1: 2560, en donde la dilución mínima de anticuerpos neutralizantes es a partir de 1:160 porque el límite mínimo para la detección del pseudovirus es de 1:80. La distribución de los niveles de anticuerpos en PC se pueden clasificar según la distribución de la relación señal/corte para los percentiles 20 y 80. En términos del ratio de señal/corte los niveles bajos de dichos anticuerpos son menores a 4.62, los niveles intermedios se encuentran en el rango de 4.62-18-45 y los niveles altos por encima de 18.45. La utilización de PC con niveles intermedios y altos de IgG puede reducir el riesgo de mortalidad de 90% a menos del 70% en pacientes que no requieren ventilación mecánica, sin embargo, no hay evidencia de una reducción del riesgo de mortalidad que sea significativo en pacientes críticos que ya requieren ventilación mecánica (37,39).

Criterios para la recuperación después de la transfusión

La confirmación de la infección por el SARS-CoV-2 se da por la verificación de características específicas clínicas, radiológicas y epidemiológicas (48). La precisión del proceso de recuperación de los pacientes con COVID-19 es importante porque va más allá de la

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superación de la enfermedad con las mejoras clínicas y de supervivencia, sino que son potenciales donantes de PC (23,49).

En primer lugar se debe considerar el tiempo desde el inicio de la sintomatología hasta la recuperación del paciente en donde hay un lapso referencial de hasta 30 días, asimismo es necesario precisar que en la primera semana ocurre la etapa asintomática, pero en la segunda semana ocurre la etapa sintomática, la cual se puede prolongar una semana más hasta la resolución de la infección y por el uso de PC u otras terapias, en la cuarta semana ocurre la etapa tardía donde se da la recuperación; dado que el paciente puede fallecer a partir de la segunda semana la esperanza del paciente radica en su evolución desde la etapa sintomática (46,49).

En segundo lugar, se debe considerar la realización de una cuarentena focalizada después de la alta médica con un tiempo referencia de 7 días, pero puede ser prolongada hasta 14 días, después de este lapso de tiempo se pueden realizar pruebas moleculares (pruebas de proteína C reactiva-PCR) (49). Después de la recuperación del paciente con COVID- 19 a la cuarta semana también se puede aplicar la prueba rápida (prueba serológica de inmunocromatografía) dado que en la etapa tardía del COVID-19 los anticuerpos IgG e IgM son identificables, por lo tanto, la prueba rápida y molecular deben aplicarse en conjunto para una mejor capacidad diagnóstica del paciente, en el caso de que aun la prueba molecular arroje resultados negativos de anticuerpos específicos IgM e IgG (46). En tercer lugar, se debe confirmar la ausencia de síntomas en los pacientes recuperados de COVID-19, incluso es recomendable una examinación clínica y nuevas tomografías del tórax, para verificar si hay cambios frente a las lesiones pulmonares de los pacientes, asimismo se debe prever que estos pacientes recuperados no tengan contacto directo con personas sintomáticas (49). La evaluación de la mejora de los pacientes con COVID-19 mediante la terapia de PC es esencial dado que aporta con el criterio de valoración para la reducción de la mortalidad, el cual fue evaluado en diversos estudios, así como el criterio de mejora clínica de los pacientes con COVID-19 (8,9,28,22,24,29,30,23,31).

39 Protocolo de uso

Con base a la revisión de la literatura, se debe considerar en primera instancia las recomendaciones de la Organización Mundial de Salud para que se seleccionen las unidades de PC óptimas, con la gestión óptima de las donaciones de PC y los criterios de transfusión más adecuados (7,32,50,51). En la figura 2 se muestra el protocolo para el uso apropiado de PC en la terapia de inmunización, para ello se necesita que se cumplan con los siguientes puntos:

- Mantener un registro para la identificación de pacientes recuperados de COVID-19 como potenciales donantes de PC.

- Gestionar apropiadamente la información, consentimiento informado para la selección de donantes de PC.

- Detectar a tiempo las posibles infecciones mediante pruebas de cribado de la sangre obtenida, para cumplir con la calidad de los componentes de la sangre en las muestras, la realización de hemogramas completos y se realicen pruebas de reacción PCR para la identificación de anticuerpos específicos IgG e IgM.

- Recolectar la sangre total para extraer apropiadamente el PC teniendo en cuenta el cuidado de la salud de los donantes. Existe un consenso respecto al proceso de plasmaféresis para que se realice en intervalos de dos semanas, para la recolección suficiente de plasma y almacenamiento de PC suficiente para tratar a varios pacientes.

- Gestionar la logística de las unidades de PC, de modo que almacenen apropiadamente dentro de las 8 horas de que haya sido obtenido.

Respecto a la gestión de inventario de unidades de PC se debe considerar el control constante de la temperatura de los congeladores, y la separación de unidades óptimas de las unidades de recolección.

La consideración de fechas de vencimiento de unidades de PC y los rangos de temperaturas adecuadas será conforme a los Bancos de Sangre de los países en donde se usará la terapia con PC, además se sugiere que si se van a almacenar unidades de PC fresco por más de un año se considere una temperatura de -180°C.

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- Cumplir con los criterios específicos para la transfusión de PC, para que se escojan apropiadamente a los pacientes principalmente según diagnóstico confirmado de SARS-CoV-2, se realice en un Centro de Salud con área COVID-19 funcional, ayudar pacientes en las primeras etapas de infección y pacientes críticos (con complicaciones pulmonares y/o insuficiencia respiratoria), además se debe procurar que exista un consentimiento informado para la obtención de la sangre total de los donantes.

- Cumplir con todas las pruebas de laboratorio necesarias para tener unidades de PC aptas para la transfusión, asimismo se debe usar las unidades compatibles según los grupos sanguíneos de los pacientes.

- Administrar el PC a los pacientes con COVID-19 considerando unidades de PC a partir de 200 ml, cuya transfusión debe ser supervisada en los primeros 20 minutos para la detección de cualquier reacción a la transfusión. Se sugiere que la transfusión de PC se complete en un intervalo de 1-4 horas después del monitoreo de signos vitales del mismo. También se sugiere que la transfusión de una unidad adicional de PC debe realizarse después de al menos 48 horas si la respuesta clínica del paciente no fue favorable, además ya sea una transfusión o más se debe verificar el rellenado de los formatos de administración de los hemocomponentes para evitar posibles efectos adversos.