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EFICACIA DE LA TERAPIA DE PLASMA CONVALECIENTE EN PACIENTES CON COVID-19 DEL HOSPITAL REGIONAL
DOCENTE CLÍNICO QUIRÚRGICO DANIEL ALCIDES CARRIÓN - 2020
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
TESIS
PRESENTADA POR LAS BACHILLERES:
CANGALAYA MARTINEZ, Vianca Mayleni CASO QUISPE, Luz Eliana
PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:
MÉDICO CIRUJANO
HUANCAYO - PERÚ 2021
UNIVERSIDAD NACIONAL DEL CENTRO DEL PERÚ
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ASESOR
DR. RAÚL HÉCTOR MONTALVO OTIVO
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AGRADECIMIENTO
A Dios, por ser la fuente de inspiración y darnos fuerza para continuar en este proceso de obtener uno de los anhelos más deseados.
A nuestros padres, por su amor, trabajo y sacrificio en todos estos años, gracias a ellos logramos llegar hasta aquí́ y convertirnos en lo que somos. Es un orgullo y el privilegio de ser sus hijas, son los mejores padres.
A nuestras hermanas (os), por estar siempre presentes, acompañándonos y por el apoyo moral, que nos brindaron a lo largo de esta etapa de nuestras vidas.
A nuestro asesor, Dr. Montalvo y revisores Dr. Gutiérrez, Dr. Rodríguez, Dr.
Rojas por guiar esta investigación y formar parte de otro objetivo alcanzado.
A todas las personas que nos han apoyado y han hecho que el trabajo se realice con éxito en especial a aquellos que nos abrieron las puertas y compartieron sus conocimientos.
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DEDICATORIA
A nuestros padres que nos dieron la vida y han estado con nosotras en todo momento. Por darnos una carrera para nuestro futuro y por creer en nosotras, aunque hemos pasado momentos difíciles siempre han estado apoyándonos y brindándonos todo su amor, por todo esto les agradezco de todo corazón el que estén con nosotras.
Los quiero con todo mi corazón y este trabajo que nos llevó un año hacerlo es para ustedes.
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CONTENIDO
AGRADECIMIENTO ... i
DEDICATORIA ... iv
CONTENIDO ... v
RESUMEN ... ix
ABSTRACT ... x
INTRODUCCIÓN ... xi
CAPÌTULO I PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ... 13
1.1. Planteamiento del problema ... 13
1.2. Formulación del problema ... 17
1.2.1. Problema general. ... 17
1.2.2. Problemas específicos. ... 17
1.3. Objetivos ... 17
1.3.1. Objetivo general. ... 17
1.3.2. Objetivos específicos. ... 17
1.4. Justificación de la investigación ... 18
CAPÌTULO II MARCO TEÓRICO ... 21
2.1. Antecedentes de la investigación ... 21
2.1.1. Antecedentes internacionales... 21
2.1.2. Antecedentes nacionales. ... 28
2.2. Enfoque teórico ... 30
2.2.1. Terapia de plasma convaleciente. ... 30
2.3. Definiciones conceptuales ... 54
CAPÌTULO III FORMULACIÓN DE LA HIPÓTESIS ... 56
3.1. Hipótesis ... 56
3.1.1 Hipótesis general. ... 56
3.1.2 Hipótesis específicas. ... 56
3.2. Operacionalización de las variables ... 57
CAPÍTULO IV MATERIALES Y MÉTODOS ... 61
4.1. Tipo de estudio ... 61
4.2. Nivel de estudio ... 61
4.3. Diseño del estudio ... 61
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4.4. Unidad de análisis ... 62
4.5. Población ... 64
4.6. Muestra ... 64
4.7. Técnicas e instrumento de recolección de datos ... 66
4.8. Procesamiento de datos ... 67
4.9. Análisis estadístico e interpretación de la información ... 67
4.10. Aspectos éticos de la investigación ... 68
CAPÍTULO V RESULTADOS ... 70
5.1. Pruebas estadísticas para indicadores a escala numérica. ... 70
5.2. Pruebas estadísticas para indicadores a escala categórica ... 72
5.3. Comparación de las características demográficas y clínicas. ... 73
5.4. Comparación de los parámetros de laboratorio. ... 75
5.5. Comparación de los parámetros de eficacia. ... 78
CAPÍTULO VI DISCUSIÓN ... 81
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ... 86
REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA ... 88
APÉNDICES Y ANEXOS ... 96
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ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1 Comparativa de tratamientos con fármacos en Perú y Bolivia ... 46
Tabla 2 Operacionalización de variables ... 57
Tabla 3 Pruebas estadísticas para los indicadores en la escala de medición numérica ... 70
Tabla 4 Pruebas estadísticas para los indicadores en la escala de medición categórica... 72
Tabla 5 Resultados de las características demográficas y clínicas ... 73
Tabla 6 Resultados de los parámetros de laboratorio ... 76
Tabla 7 Resultados de los parámetros de eficacia ... 78
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ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1 Esquema general para el uso de Plasma Convaleciente en pacientes con COVID-19 ... 34 Figura 2 Diagrama de flujo del Protocolo de uso de Plasma Convaleciente. ... 41
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RESUMEN
El objetivo general fue: Comparar el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19 del Hospital Regional Docente Clínico Quirúrgico Daniel Alcides Carrión-2020. El diseño fue analítico observacional retrospectivo de casos y controles. La unidad de análisis estuvo compuesta por dos grupos: Grupo de casos (tratamiento estándar+ terapia de plasma convaleciente) y el grupo de controles (tratamiento estándar). Se tuvo en cuenta una muestra probabilística de 60 pacientes para cada grupo, para evaluar estos grupos se usó la técnica de observación y el instrumento ficha de observación de las historias clínicas de los pacientes. Los resultados más relevantes fueron: Se identificó una mejora significativa frente a la reducción del síntoma disnea (dificultad para respirar) con un valor p=0.035, también se identificaron mejoras en la reducción de la sintomatología respecto a la fiebre, malestar general y la ocurrencia de la categoría de otros síntomas. Se identificó también una diferencia significativa respecto al nivel de plaquetas, con un valor p=0.020, pero se identificaron mejoras respecto a la reducción de los altos niveles de linfocitos, un nivel menor LDH y un nivel mayor de SaO2. Se evidenció una mejora significativa respecto a los resultados clínicos con un p=0.020, asimismo la mortalidad del grupo de casos fue de 6.7% a diferencia del grupo control (26.7%), adicionalmente la dosis promedio de PC que se suministró a los pacientes del grupo control fue de 462ml. Se concluyó que fue más conveniente aplicar el tratamiento estándar más la terapia de Plasma Convaleciente que solo aplicar el tratamiento estándar en los pacientes con COVID-19 del hospital, asimismo en un contexto de diferencia de grupos el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente tuvo diferencias con el tratamiento estándar en los pacientes con COVID-19 del HRDC de Huancayo al 2020.
Palabras clave: Plasma Convaleciente (PC), características demográficas, características clínicas, parámetros de laboratorio, tiempo de enfermedad, tiempo de hospitalización, alta hospitalaria, defunción, dosis de Plasma Convaleciente.
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ABSTRACT
The research objective was: Compare the standard treatment plus Convalescent Plasma therapy vs the standard treatment COVID-19 patients at the Hospital
“Hospital Regional Docente Clínico Quirúrgico Daniel Alcides Carrión” in 2020.
The research design was an observational analytical case-control study with a retrospective temporal direction. The analysis unit included two groups: The group of cases (patients with standard treatment + convalescent plasma therapy) and the group of controls (patients with standard treatment only). It was considered a probabilistic 60 patients sample for the group of cases and 60 cases were considered for the control group. In the group evaluations, the observation technique and the observation sheet format of the patient clinical records were used. The most relevant results were: A significant improvement was identified compared to the dyspnea symptom reduction (shortness of breath) with a p-value
=0.035, even improvements were identified in the reduction of symptoms regarding fever, general malaise and the category of other symptoms occurrence. A significant difference according to the platelet level was identified with a p-value=0.020. Additionally, improvements were identified regarding the reduction of lymphocytes high levels, a lower LDH level and a higher SaO2 level.
A significant improvement was evidenced consistent with the clinical results with a p = 0.020. Besides, the case group mortality was 6.7% contrary to the control group (26.7%). In addition, the CP average dose which was injected to the patients of the control group was 462ml. Finally, as a thesis conclusion, it was more convenient to apply the standard treatment plus the Convalescent Plasma therapy than just the standard treatment in COVID-19 patients. Considering a group difference context, the standard treatment plus the Convalescent Plasma therapy had differences with the standard treatment in COVID-19 patients of the HRDC at Huancayo city in 2020.
Key words: Convalescent Plasma (CP), demographic characteristics, clinical characteristics, laboratory parameters, illness time, hospitalization time, hospital discharge, death, Convalescent Plasma dose.
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INTRODUCCIÓN
El Perú ha sido afectado gravemente por el COVID-19 dado que es el quinto país en América Latina y en el Caribe con la mayor cantidad de casos confirmados habiendo más de 1.5 millones de casos confirmados y más de 52 mil muertes a inicios de abril de 2020. La terapia de Plasma Convaleciente es una terapia de inmunización pasiva la cual consiste en la obtención de plasma necesario de pacientes recuperados de la enfermedad COVID-19. El plasma que se obtiene es administrado a pacientes con COVID-19 mediante un proceso de transfusión para que estos logren la inmunización mediante la neutralización del virus SARS- CoV-2. La utilización de esta terapia es relevante porque hay evidencia respecto a su aporte en la mejora clínica y la reducción de la mortalidad de pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, así como en pacientes críticos. Es necesario fomentar los beneficios de la terapia con Plasma Convaleciente como opción terapéutica, para que sea una referencia para la realización de estudios clínicos y de casos en el Perú en un futuro cercano.
El objetivo general de la tesis es: Comparar el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs el tratamiento estándar en pacientes con COVID-19 del Hospital Regional Docente Clínico Quirúrgico Daniel Alcides Carrión-2020. La hipótesis de investigación es: El tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente es más eficaz que solo el tratamiento estándar en los pacientes con COVID-19 del Hospital Regional Docente Clínico Quirúrgico Daniel Alcides Carrión-2020.
El diseño de la investigación fue analítico observacional de casos y controles con una dirección temporal retrospectiva, asimismo se usó la técnica de observación y como instrumento a la ficha de observación de las historias clínicas de los pacientes, con esta ficha se recolectó datos acerca de los grupos de casos y controles.
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La investigación está compuesta por seis capítulos: En el primer capítulo se encuentra el planteamiento del problema. El segundo capítulo contiene el marco teórico. En el tercer capítulo se halla la formulación de la hipótesis. El cuarto capítulo contiene el detalle de los materiales y métodos que se utilizaron para realizar la investigación. El quinto capítulo contiene los resultados de la investigación. En el sexto capítulo se encuentra la discusión de los resultados. Finamente, se hallan las conclusiones y recomendaciones de la investigación, las referencias bibliográficas, los apéndices y anexos.
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CAPÌTULO I
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
1.1. Planteamiento del problema
La terapia de inmunización pasiva ha sido utilizada con éxito para tratar una serie enfermedades infecciosas desde 1890, lo que consiste en la extracción de sangre de una persona con enfermedades infecciosas cuando esta se recupera, esta sangre tiene que ser analizada para detectar anticuerpos neutralizantes de ciertos microorganismos específicos para la reducción de la sintomatología y la mortalidad. La transfusión de Plasma Convaleciente (PC) ha sido objeto de una atención en aumento a raíz de epidemias que ocurrieron a gran escala (1). El uso de los anticuerpos pasivos ha sido eficaz contra enfermedades infecciosas aún antes del desarrollo de la terapia antimicrobiana desde 1940 (2). El tratamiento de otros brotes de coronavirus en el pasado, ha demostrado que el Plasma Convaleciente (PC) contiene anticuerpos con capacidad de neutralización viral (3). La terapia con anticuerpos pasivos en general es adecuada en profilaxis en vez de utilizarla con enfermedades avanzadas, es decir, la transfusión de anticuerpos pasivos es muy conveniente en las primeras etapas de las enfermedades infecciosas para neutralizar inóculos en desarrollo en la etapa asintomática y hasta pocos días después de la sintomatología en el paciente, sin embargo, la eficacia neutralizadora de estos anticuerpos varía según la temporalidad (4).
Durante el desarrollo de una pandemia es complicado generar vacunas eficaces, así como producirlas y distribuirlas en grandes cantidades, es por ello que el uso de PC es una terapia apropiada durante brotes de virus y pandemias porque durante estas los fármacos específicos, tratamiento y terapias se encuentran en desarrollo. El PC como terapia se ha utilizado durante la pandemia de influenza del año
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2009 y en otras infecciones por Coronavirus como el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV) en 2003 y el Síndrome Respiratorio del Medio Este (MERS-CoV) en 2012 (5). Uno de los primeros estudios para la evaluación del efecto PC en humanos se realizó en pacientes con Poliomielitis Aguda, este dio resultados favorables.
Durante la pandemia de la gripe española en 1918 ocasionada por el virus Influenza H5N1 realizaron transfusiones de PC para el tratamiento de pacientes con neumonía dando como resultado la mejora clínica y reducción de la mortalidad (6). Del mismo modo, las transfusiones de hemoderivados convalecientes se han utilizado para tratar múltiples enfermedades infecciosas como el ántrax, pestes, fiebre escarlatina, sarampión, difteria, meningitis meningocócica (rabia) entre otras, aun con la aparición de la terapia antibiótica fue disminuyendo su uso, pero se mantiene como opción terapéutica frente a enfermedades infecciosas emergentes (7). La transfusión de PC para tratar pacientes con Ébola y MERS-CoV ha generado lesiones pulmonares de diferentes grados (5).
No se han encontrado efectos adversos relevantes para pacientes con COVID-19 después de la terapia con PC (8,9).
El COVID-19 es una enfermedad, causada por el coronavirus SARS-CoV-2, cuyo primer brote se identificó en la ciudad Wuhan de China en diciembre de 2019, es una enfermedad con una sintomatología vinculada a la dificultad para respirar y dolores musculares, sin embargo, en los pacientes graves genera el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda, sepsis y choque séptico (10). El 30 de enero de 2020 la enfermedad del COVID-19 fue declarada como un “riesgo de salud de interés internacional” (OMS) y el 11 de marzo fue declarada como una pandemia (11,12). Hasta el 11 de marzo de 2020 hubo 118 319 casos confirmados y 4 292 muertes (13). Lamentablemente, el COVID-19 se convirtió en una crisis de salud pública a nivel mundial sin precedentes, la cual incurrió en graves consecuencias humanitarias, debido a que hasta el 19 de abril de 2020 hubo un total 2 241 778 casos confirmados de COVID-19, y 152 551 muertes documentadas en todo el mundo, estas representaron el 6.8% de los casos confirmados; en Latinoamérica se reportaron 821 860 casos
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confirmados y 38 258 muertes documentadas, las cuales representaron a 4.6% de dichos casos (14).
La pandemia del COVID-19 ha afectado al mundo por más de un año, pues a inicios de 2021, considerando los últimos 7 días hasta el 3 de enero de 2021, se notificaron más de 4 millones de nuevos casos en el mundo (4 035 226 casos), esto representó una disminución del 2%
respecto a todos los casos acumulados desde el inicio de la pandemia a fines de 2019; en este periodo de 7 días hubo 76 017 nuevas muertes notificadas, esto representó un 3% de todas las muertes notificadas hasta dicha fecha, haciendo un total de más de 83 millones de casos notificados y 1.8 millones de muertes confirmadas en todo el mundo hasta esa fecha (15). El 28 de marzo de 2021 se identificó más de 126 millones de casos notificados (126 372 442 casos) y 2 769 696 muertos hasta la fecha, debido a que hubo un incremento de 14% con 3 802 314 de casos nuevos en los últimos 7 días y se incrementaron las muertes notificadas en 5% con 64 187 muertes notificadas (16).
Norteamérica y Sudamérica en conjunto integraron la segunda zona del mundo más afectada por la pandemia del COVID-19, después de Europa, abarcaron 37% de todos los casos a nivel mundial al 19 de abril de 2020 (14). Lamentablemente, el 03 de enero de 2021 América se constituyó como la primera zona más afectada por COVID-19 abarcando al 47% de los casos confirmados a nivel mundial (15). El 28 de marzo de 2021 se confirmó que América volvió a ser la segunda zona más afectada con 34% de los casos mundiales, sin embargo fue la zona con más muertes en todo el mundo abarcando un 48% (16). En el Perú, el 4 de marzo de 2020 se reportó el primer caso de COVID-19 (17). El Perú es considerado como el quinto país en América Latina y en el Caribe con la mayor cantidad de casos confirmados con más de 1.4 millones de casos al 22 de marzo de 2021, sin embargo tuvo 1.5 millones de casos y más de 52 mil muertes al 05 de abril de 2021 (18,19). La región con más casos confirmados de COVID-19 es Lima con más de 689 mil casos confirmados y más de 21 mil muertes, Junín es la séptima región con más casos confirmados (19,20).
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La región Junín es la séptima Región con más casos confirmados de COVID-19 en el Perú con más de 85 mil casos confirmados y poco más de tres mil decesos, la provincia más afectada ha sido Huancayo con más de 41 mil casos, además los distritos con mayor cantidad de casos son El Tambo con más de 15 mil casos y Huancayo más de 13 mil casos (21).
Con base a todo lo mencionado existe evidencia acerca del papel beneficioso del PC en las epidemias que fueron causadas por enfermedades infecciosas virales, esta terapia puede ser de gran utilidad en la pandemia por el COVID-19 a causa del coronavirus SARS-CoV-2.
Como hay evidencia de que la terapia con PC fue beneficiosa con el tratamiento de otros coronavirus y enfermedades infeccionas, los tratamientos para el COVID-19 están en constante desarrollo, las pautas cambian constantemente, incluso hay diversas vacunas que ya se están distribuyendo. Es esencial tener en consideración a la terapia con Plasma Convaleciente para mejorar las posibilidades de supervivencia de los pacientes con COVID-19, especialmente en las primeras fases de la enfermedad y en pacientes críticos porque no hay evidencia de efectos adversos relevantes, además esta terapia ha sido utilizada para tratar diversas enfermedades infeccionas en el pasado. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio es comparar el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs el tratamiento estándar en pacientes con COVID- 19, en esta investigación se evaluaron pacientes del Hospital Regional Docente Clínico Quirúrgico Daniel Alcides Carrión que fueron tratados el 2020.
17 1.2. Formulación del problema
1.2.1. Problema general.
¿Cuál es la eficacia de la terapia de Plasma Convaleciente en pacientes con COVID-19 del Hospital Regional Docente Clínico Quirúrgico Daniel Alcides Carrión-2020?
1.2.2. Problemas específicos.
¿Cuáles son las características demográficas y clínicas de los pacientes con COVID-19 que recibieron el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar?
¿Cómo se diferencian los parámetros de laboratorio de los pacientes con COVID-19 que recibieron el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar?
¿Cómo se diferencian los parámetros de eficacia de los pacientes con COVID-19 que recibieron el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar?
1.3. Objetivos
1.3.1. Objetivo general.
Comparar el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs el tratamiento estándar en pacientes con COVID- 19 del Hospital Regional Docente Clínico Quirúrgico Daniel Alcides Carrión-2020.
1.3.2. Objetivos específicos.
Determinar las características demográficas y clínicas de los pacientes con COVID-19 que recibieron el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar.
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Comparar los parámetros de laboratorio de los pacientes con COVID-19 que recibieron el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar.
Comparar los parámetros de eficiencia de los pacientes con COVID-19 que recibieron el tratamiento estándar más terapia de Plasma Convaleciente vs los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar.
1.4. Justificación de la investigación
En la actualidad, el tratamiento del COVID ‐ 19, causado por el nuevo coronavirus SARS‐CoV‐2, se limitó a la atención de apoyo general, la prestación de cuidados intensivos, y tratamientos farmacológicos de diversa índole para mejorar la sintomatología y sobrevivencia de los pacientes, aun cuando no existe un fármaco específico para tratar el virus, ya existe un suministro de vacunas aprobadas a nivel mundial gracias a diversas investigaciones que se realizaron en tiempo record, ya que el proceso del desarrollo de vacunas puede tardar muchos años.
En los primeros meses de la pandemia la terapia con PC ha sido utilizada en pacientes con tratamientos farmacológicos de antivirales y esteroides por la infección que genera el SARS-COV2 (8). Desde el inicio de la pandemia por el COVID-19, los tratamientos farmacológicos de pacientes infectados con el virus SARS-CoV-2 en China, consistieron en la dosificación de diversos antivirales, antibióticos, anti fúngicos, corticoides entre otros, los cuales fueron complementados con oxigenoterapia por ventilación mecánica o cánulas nasales de ser el caso.
Independientemente de la aplicación de una terapia con CP, el uso de fármacos específicos ha sido utilizado para tratar principalmente las infecciones generadas en el paciente (9). En China, también se ha aplicado la terapia de PC junto con un tratamiento de fármacos con diversos antivirales, antibacteriales, anti fúngicos, los pacientes con COVID-19 en China han sido tratados complementariamente con esteroides y medicina alternativa asiática, en pacientes específicos también se han aplicado
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terapias de pulso de glucocorticoides y terapias de reemplazo renal continuo (22,23). Dado que la pandemia empezó en China, el tratamiento farmacológico de pacientes con COVID-19 se ha basado en distintos tipos de fármacos desde el inicio de la pandemia.
El tratamiento farmacológico de los pacientes con COVID ha variado de país a país, porque al inicio de la pandemia en la OMS no se aprobaron medicamentos oficiales para el tratamiento del COVID-19 al ser una enfermedad nueva, en cada país se aprobaron diferentes medicamentos para su uso. Es así que, en Latinoamérica hay evidencia en Argentina del uso de inmunomoduladores como la Hidroxicloroquina y su compuesto base junto con antibióticos como la Azitromicina y corticoides para pacientes con COVID-19 que también tuvieron la terapia de PC (24).
En Bolivia, hay evidencia del uso oficial de anticoagulantes (Heparina de Bajo Peso Molecular y Enoxaparina) junto con terapia de PC, limitando los antivirales (Lopinavir/Ritonavir) para los pacientes críticos. En Perú hay evidencia de la aceptación del inmunomodulador Hidroxicloroquina, antibióticos (azitromicina) y el uso del antihelmíntico Ivermectina (25). Sin embargo, se nota que el tratamiento farmacológico en países específicos de Latinoamérica ha sido más limitado.
Por otro lado, la terapia de inmunización pasiva ha sido utilizada para tratar enfermedades infecciosas desde 1890, esta es una alternativa de potencial terapéutico para la mejora de los pacientes afectados por el virus SARS‐CoV‐2 (26). Adicionalmente, la inmunoterapia con Plasma Convaleciente (PC) ha sido una alternativa para tratar infecciones virales por otros coronavirus como el SARS-CoV y el MERS-CoV (27). De acuerdo a la revisión de la literatura acerca del COVID-19 desde el 2020 en adelante, hay evidencia del uso de PC para tratar pacientes en las primeras etapas de la enfermedad así como pacientes críticos (8,9,28,22,24,29,30,23,31).
Debido al impacto mundial del COVID-19 hay una necesidad para realizar estudios acerca de la seguridad, eficacia de la terapia con PC porque la evidencia fue limitada hasta el 2020, hay evidencia respecto al
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potencial de esta terapia para la mejora clínica y la reducción de la mortalidad de los pacientes infectados. En el Perú hay estudios de revisión acerca de la terapia con PC, además ha sido aceptado el uso de la terapia con PC por iniciativa del Poder Ejecutivo, la aprobación del Congreso de la República y la mediación del Ministerio de Salud del Perú, sin embargo, hasta la fecha no hay ensayos clínicos, tampoco estudios de casos que hayan sido concluidos y publicados en el ámbito nacional (32,33,34,35,36).
En base a todo lo mencionado surgió la necesidad de investigar acerca de la eficacia de la terapia con PC en un Establecimiento de Salud de acuerdo a la realidad peruana, asimismo la realización de esta investigación se sustentó en tres perspectivas: De acuerdo al potencial teórico, esta investigación servirá como aporte para llenar el vacío de conocimiento frente al uso de la terapia con PC en la realidad peruana por medio de una investigación de casos y controles en el Hospital Regional Docente en la ciudad de Huancayo. Respecto al potencial metodológico, esta investigación servirá de aporte frente a la forma de estudiar una muestra relevante de pacientes con COVID-19 dadas las limitaciones actuales para obtener la información por los protocolos de acceso a los centros de salud. Por último, el potencial práctico de esta tesis radicará en que sus resultados servirán como referencia para la mejor gestión hospitalaria de pacientes con COVID-19 en Huancayo, también servirá como antecedente y punto de partida para futuros ensayos clínicos y estudios de casos en el ámbito local y nacional.
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CAPÌTULO II MARCO TEÓRICO
2.1. Antecedentes de la investigación 2.1.1. Antecedentes internacionales.
Ensayos clínicos
Gharbharan, A. et al. desarrollaron una investigación con pacientes de Países Bajos. Probaron el Plasma Convaleciente (PC) como una opción de tratamiento alternativa para pacientes con COVID-19 mediante la comparación de la aplicación del PC con la terapia estándar de pacientes hospitalizados mediante un ensayo clínico aleatorizado. Con una base de 86 pacientes potenciales, 53 pacientes recibieron 300 ml de PC con anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 de al menos 1:80;
se consideraron como criterios de valorización a la mortalidad al día 60, estancia hospitalaria y la escala WHO de 8 puntos para la mejora de gravedad de la enfermedad al día 15. En los resultados se encontró: 79%
de los pacientes, que recibieron PC, mostraron anticuerpos neutralizantes después de las pruebas de neutralización por reducción de placa ASARS- CoV-2, esto en comparación a los 115 donantes de PC con una escala 1:160 vs 1:160, p fue igual a 0.40; aun cuando se discontinuo el estudio debido a la decisión de la Junta de Monitoreo de Seguridad, no se identificó una diferencia significativa entre los grupos de pacientes estudiados respecto a la mortalidad (p igual a 0.95), estancia hospitalaria (p igual a 0.68) y la escala WHO para la mejora de la enfermedad en el día 15, siendo p igual a 0.58. Se concluyó que se debe priorizar el PC a grupos de riesgo que sean identificables por síntomas recientes de modo que se identifiquen los pacientes que pueden beneficiarse del PC (28).
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Li, L. et al. evaluaron los efectos secundarios y la eficacia de la terapia con Plasma Convaleciente en pacientes con COVID-19 de 7 centros médicos en Wuhan (China). Se tuvo en consideración para este ensayo clínico aleatorizado, una muestra de 103 pacientes (52 en el grupo PC y 51 pacientes en el grupo control), estos se confirmaron con análisis de laboratorio de SARS-CoV-2; como criterios de evaluación se consideraron al tiempo de mejora clínica en 28 días, la escala de Gravedad de la Enfermedad de 6 puntos, mortalidad en 28 días, tiempo de alta y los resultados de la Reacción en Cadena de la Polimerasa Viral (PCR) en 72 horas. Los resultados fueron: 58.3% fueron hombres de mediana edad; 51.9% de los pacientes con terapia de PC tuvieron una mejora clínica, pero solo 43.1% en el caso de los pacientes que no recibieron PC, asimismo 91.3% de los pacientes críticos que recibieron PC mejoraron a comparación de 68.2% de los pacientes críticos del grupo control; 20.7% de los pacientes con comorbilidad del grupo experimental mejoraron y 24.1% de los pacientes con comorbilidad del grupo control mejoraron; la mortalidad en 28 días para ambos grupos de pacientes fue de 15.7% y 24% respectivamente, esto no fue significativo (p igual 0.3);
de acuerdo al tiempo de alta a los 28 días fue de 51% y 36% para los dos grupos de pacientes respectivamente; 87.2% de pacientes PC se asociaron a una tasa negativa del PCR, pero solo 37.5% de los pacientes del grupo control se asociaron a dicha tasa; además 2 pacientes del PC presentaron efectos adversos después de horas de la transfusión del Plasma Convaleciente. Se concluyó que con la transfusión de PC en pacientes hubo una mejora clínica estadísticamente significativa según los resultados del PCR a comparación del grupo control, pero no fue significativa en la mortalidad en 28 días y el tiempo de alta (22)
González, S. et al. estudiaron la evolución de pacientes que fueron afectados con el SARS-CoV-2, los cuales se trataron con la terapia de Plasma Convaleciente, en un ensayo clínico de pacientes que provinieron de diversos hospitales en Buenos Aires (Argentina). Con la evaluación de una muestra de 272 pacientes con COVID-19, se consideró la estratificación en los subgrupos de permanencia en sala (100 pacientes),
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pacientes UTI con requerimiento de Oxígeno y/o neumonía (87 pacientes), pacientes UTI-VM con ventilación mecánica (56 pacientes), pacientes UTI- VM-SS con shock séptico (29 pacientes). En los resultados se encontró que 81.4% de los pacientes con permanencia en sala (PISO) tuvieron una evolución clínica favorable, así como también el 70.9% de los pacientes UTI, 39.6% de los pacientes UTI-VM y 27.6% de los pacientes UTI-VM-SS;
no hubo evidencia de efectos adversos graves; la letalidad a los 28 días después de la transfusión de PC afectó a 26.1% de los pacientes; la evolución en pacientes UTI-VM y UTI-VM-SS por la terapia con Plasma Convaleciente no fue significativa. Se concluyó que la transfusión de PC fue favorable para la evolución clínica de pacientes en las primeras etapas del COVID-19, más no para pacientes críticos (pacientes UTI-VM y UTI- VM-SS) (24).
Duan, K. et al. llevaron a cabo un ensayo clínico con pacientes críticos infectados con SARS-CoV-2 en Wuhan (China) para determinar la eficacia de la terapia con Plasma convaleciente. Se consideró una dosis única de 200ml de PC con anticuerpos neutralizantes por encima de 1:640 para 10 pacientes en estado crítico y 10 pacientes de un grupo control histórico. Los resultados fueron: El tiempo medio de duración de la enfermedad por COVID-19 hasta la transfusión fue de 16 días, la saturación de oxígeno y todos los síntomas de los pacientes mejoraron a los 3 días de la transfusión; en la primera semana mejoraron las lesiones radiológicas de los pacientes; en 50% de pacientes críticos aumentó los anticuerpos neutralizantes a 1:64; en el grupo con terapia de PC hubo 3 pacientes dados de alta y los 7 restantes mejoraron notablemente para una alta, en cambio, en el grupo control un paciente mejoró, 6 pacientes fueron estabilizados y 3 murieron; la carga viral fue indetectable a los 7 días en el grupo con terapia de PC; la terapia con PC no generó efectos adversos y un paciente mostró una mancha roja facial evanescente. Se concluyó que la terapia con PC es eficaz de pacientes críticos con COVID-19 frente al grupo control, siendo notoria la mejora en aspectos clínicos y la mejora de pacientes para altas, no hubo diferencias relevantes frente a las características basales de estos (9).
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Erkut, M. et al. evaluaron el efecto salvavidas de la terapia con Plasma Convaleciente para el tratamiento de la enfermedad del COVID-19 en un ensayo clínico realizado en Malatya (Turquía). Se consideraron en la muestra 26 pacientes en una UCI que fueron infectados con el virus SARS- CoV-2, a los cuales se les dio una única dosis de PC de 200 ml. En los resultados no se encontraron diferencias significativas respecto a la ferritina, linfocitos, neutrófilos, leucocitos y saturación de oxígeno en la sangre de los pacientes evaluados después de 7 días de la terapia con PC;
la terapia con CP no tuvo efectos secundarios; aun cuando se suministró el PC entre los primeros 6 y 13 días de la infección, todos los pacientes que requirieron ventilación mecánica murieron, los cuales fueron 35%, es así que se encontró una diferencia significativa entre la edad de los pacientes y los valores de los linfocitos en la sangre de pacientes que sobrevivieron y aquellos que fallecieron, con una media de 61 y 74 años respectivamente (p igual a 0.018), además los pacientes más ancianos tuvieron una linfocitopenia más severa con una media de 1.18 y 0.47 respectivamente (p igual a 0.001). La conclusión de este estudio fue: La terapia con PC tiene el potencial de proveer una opción de tratamiento inmediato del COVID-19 en pacientes severos y críticos hasta que haya fármacos específicos y vacunas en la última fase para tratar dicha enfermedad porque reduce la tasa de hospitalización en UCI, además la terapia con PC es una buena opción para el tratamiento de pacientes en las primeras etapas de COVID- 19 (29).
Estudios de casos
Abolghasemi, H. et al. desarrollaron un estudio de casos y controles para determinar la eficacia clínica del tratamiento con Plasma Convaleciente para infecciones por COVID-19, este estudio se realizó con pacientes de los principales hospitales de Irán en las ciudades de Tehran, Qom, Isfahán y Yazd. Se consideraron 189 pacientes (115 para la transfusión de PC y 74 para el grupo control), se utilizaron dosis de 500 ml que fueron suministradas el mismo día en 4 horas, a los pacientes sin mejora se les suministró una dosis más al día siguiente. Como resultados
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se evidenció diferencias en la mortalidad pues en el grupo PC fue de 14.8%
y en el grupo control fue 24.3%; también hubo una mejora en el alta de pacientes ya que 28.1% del grupo PC fue dado de alta y solo 8.9% del grupo control; se identificó mejora en la estancia hospitalaria porque la media del grupo PC fue de 9 días y 12 días en el grupo control;
adicionalmente solo 7% de los pacientes del grupo PC requirió intubación, mientras que 20% del grupo control si la requirió; un paciente del grupo PC presentó escalofríos y fiebre transitoria y no hubo efectos adversos ni complicaciones en el grupo PC. En este estudio se concluyó que debe considerarse a la terapia con PC como segura y efectiva para pacientes con COVID-19 dado que mejora sustancialmente su sobrevivencia, reduce notablemente el tiempo de hospitalización y reduce la necesidad de intubación a comparación de los pacientes que no recibieron la transfusión de PC (30).
Zeng, Q. et al. realizaron un estudio de casos y controles para averiguar los efectos de la terapia con Plasma Convaleciente sobre la diseminación viral y la supervivencia en pacientes con COVID-19 de la ciudad Zhengzhou (China). Se aplicaron dosis de 300 ml en promedio a un grupo de terapia con PC de 6 pacientes y un grupo de 15 pacientes para el grupo control. Como resultados se evidenció que la media de la edad de los grupos evaluados fue 61.5 y 73 años respectivamente; todos los pacientes del grupo PC tuvieron una carga viral indetectable y tampoco presentaron efectos adversos; la mortalidad del grupo PC y el grupo control fue de 5/6 y 14/15 respectivamente, la carga viral por SARS-CoV-2 fue indetectable en todos los pacientes fallecidos del grupo PC y en 21.4% del grupo control; el tiempo de sobrevivencia fue mayor en el grupo con terapia de PC (p igual a 0.029). Se concluyó que la terapia de PC contribuye a la interrupción de la diseminación viral y la supervivencia de pacientes críticos, pero no ayuda a reducir su mortalidad, por ello se sugiere la terapia con PC en la fase temprana de la enfermedad. Se requieren estudios a gran escala para la transfusión temprana de PC (23).
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Ye, M; et al. publicaron una investigación de serie de casos para evaluar la eficacia de la terapia con Plasma Convaleciente en pacientes con COVID-19 de la ciudad de Wuhan (China). Se consideró una muestra de 6 pacientes representativos a los cuales se les hizo transfusiones de al menos un ciclo de 200 ml de PC. En los resultados se encontró que 5 pacientes tuvieron lesiones radiológicas; solo un paciente tuvo un incremento de anticuerpos; los pacientes tuvieron una mejora clínica después de 2 días y una mejora radiológica a partir de los 3 días; no hubo efectos adversos por la aplicación del PC; la transfusión de PC eliminó la presencia del SARS-CoV-2 en dos pacientes. Se concluyó que la terapia con PC puede aplicarse en pacientes con COVID-19 dado que hubo una significancia especial por la eliminación del virus en dos pacientes, puede tomarse como terapia de vanguardia por la crisis pandémica de COVID-19, se requieren estudios de efectividad de la terapia con PC en muestras más grandes (31).
Joyner et al. realizaron un estudio retrospectivo acerca de los niveles de anticuerpos y el riesgo de muerte por la transfusión de Plasma Convaleciente en pacientes con COVID-19. Para este estudio se tuvo en cuenta una muestra de 3 082 pacientes hospitalizados de diferentes hospitales en Estados Unidos. Los resultados fueron: Se identificó que el COVID-19 afectó más a los varones que las mujeres con una proporción de 6.4. La sintomatología más recurrente fue la falla respiratoria (70.4%) y la disnea (70.5%) y el riesgo de los pacientes fue moderado por la necesidad de ventilación de los pacientes; Los niveles de anticuerpos para los pacientes fueron de bajo riesgo (<4.62), riesgo moderado (4.62-18.45) y alto riesgo (>18.45); es así que después de 30 días, la mortalidad de pacientes de alto riesgo que recibieron la terapia de PC fue de 22.3%, asimismo la mortalidad en pacientes de riesgo moderado fue de 27.4% y en pacientes de bajo riesgo fue 29.6%; El riesgo de muerte de los pacientes de riesgo moderado y alto fue relativo (0.66) dado que los cantidad de pacientes según el nivel de anticuerpos fue diferente, asimismo los pacientes de bajo riesgo no recibieron ventilación mecánica; El riesgo de muerte en los pacientes de bajo riesgo fue menor (1.02). La conclusión del
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estudio fue: De acuerdo a los pacientes hospitalizados con Covid-19 que no recibieron ventilación mecánica, la transfusión de PC con niveles más altos de anticuerpos IgG (anti-SARS-CoV-2) se vinculó con un riesgo menor de muerte en los pacientes (37).
Bruno, K. et al. efectuaron un estudio retrospectivo acerca del uso de Plasma Convaleciente en pacientes hospitalizados debido a la infección viral del SARS-CoV-2 para la actualización de la evaluación de los indicadores tempranos de seguridad. En esta investigación se consideraron 20 000 pacientes adultos hospitalizados en los Estados Unidos de América (EUA). En los resultados se encontró: La mayoría de pacientes afectados con COVID-19 fueron hombres con una proporción del sexo de 6:4; el 52.2% de los pacientes fueron obesos; se identificó que la mayoría de pacientes fueron de raza caucásica (48.7%); respecto a la sintomatología, se identificó que el síntoma más recurrente fue la falla respiratoria (72%) y el segundo síntoma fue la disnea (63.5%) ; La ocurrencia de efectos adversos en los pacientes, incluyendo reacciones a la transfusión y eventos tromboembólicos o trombóticos fue menor a 1%; la incidencia de eventos cardiacos que recibieron PC mediante transfusión fue de 3%; La mortalidad de los pacientes fue de 13%, asimismo la mortalidad de los pacientes aceptados en UCI fue de 15.6% mientras que los pacientes que no fueron enviados fue de 9.3%. La conclusión fue: Este estudio permitió la actualización de un estudio realizado por Joyner et al.
con 5000 pacientes hospitalizados en los Estados Unidos, se proporcionaron pruebas sólidas respecto a la transfusión de PC como terapia segura para los pacientes hospitalizados por COVID-19, asimismo la administración temprana de plasma dentro del curso clínico de COVID- 19 tiene más probabilidades de reducir la mortalidad de los pacientes (38).
Joyner, M. et al. publicaron una investigación retrospectiva acerca de pacientes con COVID-19 en hospitales de las principales ciudades de cada estado en los EUA, para evaluar los indicadores tempranos de seguridad. La muestra incluyó 5000 pacientes adultos hospitalizados que fueron transfundidos con PC. Los resultados evidenciaron: La mayoría de pacientes afectados con COVID-19 fueron hombres con una proporción de
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sexo de 6:4; se identificó que la mayoría de pacientes fueron de raza caucásica (48%); respecto a la sintomatología, se identificó que el síntoma más recurrente fue la falla respiratoria (71.9%) y el segundo síntoma fue la disnea (62.9%); Frente a la incidencia de efectos secundarios en los pacientes fue menor a 1%; después de 7 días de la aplicación efectiva del PC la mortalidad fue de 14.9%. La conclusión de este estudio fue: la naturaleza del COVID-19 es letal y dada la evaluación de la gran población de pacientes en estado crítico incluidos en este estudio, la tasa de mortalidad no fue excesiva. Estos indicadores sirvieron de base para sugerir que la transfusión de plasma convaleciente es segura en pacientes hospitalizados con COVID-19 (39).
Perotti, C. et al., desarrollaron un estudio prospectivo referido a la aplicación de PC en pacientes críticos con COVID-19. En este ensayo multi céntrico controlado y aleatorio se evaluó una población de 46 pacientes, de estos, a 24 se les transfundió una unidad de Plasma Convaleciente, a 21 se les dio 2 unidades de PC y el resto 3 unidades de PC. Los resultados más relevantes fueron: 8% de los pacientes presentaron efectos adversos;
La mortalidad de los pacientes fue de 6.5%; 84% de los pacientes tuvieron mejoras radiológicas; Los niveles de PCR (60%) y LDH (20%) disminuyeron a los 7 días de la transfusión de PC; 63% de los pacientes dejaron de usar soportes ventilatorios a los dos días de aplicación del PC.
Se concluyó que la transfusión de PC en pacientes con COVID-19 mostró beneficios prometedores. Este estudio prueba la posibilidad de realizar futuros proyectos, incluidos los bancos de plasma hiperinmune, el desarrollo de productos farmacéuticos estandarizados, además de anticuerpos monoclonales (40).
2.1.2. Antecedentes nacionales.
La pandemia del COVID-19 por el virus SARS-CoV-2 es de alcance global, esto ha dado lugar a diferentes investigaciones para su identificación, tratamiento y el subsecuente desarrollo de vacunas. El Plasma Convaleciente (PC) es uno de los tratamientos para la generación de inmunoglobulinas que actualmente se encuentra en estudio (33).
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Después de la revisión de la literatura no se han encontrado trabajos de tesis de pregrado y posgrado vinculados al uso del PC como terapia, sin embargo, hay evidencia de artículos de revisión los cuales se describen a continuación:
Portillo, T. et al. publicaron el artículo de revisión, acerca del uso de plasma convaleciente como terapia para pacientes COVID-19, infectados por el virus SARS-CoV-2, debido a que a la fecha no hubo tratamiento antiviral específico contra el virus. Con la consideración del marco de tiempo de noviembre de 2019 hasta julio de 2020 y acorde a criterios de inclusión y exclusión se evaluaron 18 investigaciones, en las cuales hubo 7 revisiones de artículos, 2 revisiones sistemáticas, 4 series de casos y 5 informes de casos, estas investigaciones abarcaron un total de 90 participantes en conjunto. Los resultados fueron: En todos los estudios se identificó que la aplicación de PC no generó efectos adversos relevantes y no influyó en la mortalidad de los pacientes críticos; la obtención de PC requiere de pacientes aptos que cumplan con los criterios de donación de sangre, los cuales tienen que dar negativo en la prueba de detección del SARS-CoV-2 y luego se sometan a aféresis. Se concluyó que la terapia de PC es una opción para tratar a los pacientes infectados con SARS-CoV-2 de diferentes niveles de gravedad, pero su efectividad depende de la fase específica de la enfermedad en que se utilizada, ya sea la etapa virémica y seronegativa ya que desde la tercera semana de infección empieza el deterioro clínico, adicionalmente esta terapia es de carácter accesible y temprano para los países en vías de desarrollo hasta que haya medicamentos específicos para su tratamiento y se haya masificado la distribución de vacunas eficaces en sus habitantes (33).
Galván, C. et al. publicaron el artículo de revisión acerca de la eficacia de la transfusión de Plasma Convaleciente como terapia potencial para pacientes con el virus SARS-CoV-2, este artículo fue realizado en Lima (Perú). Desde 2003 – hasta 2020 se escogieron 18 artículos. Como resultados se evidenció que la transfusión de PC conlleva a los beneficios de mejora clínica, aumenta los anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV- 2, disminuye la mortalidad, así como la carga viral y genera una baja
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frecuencia de efectos adversos en los pacientes tratados en las primeras etapas de la enfermedad, más no se encontraron mejoras significativas en la mortalidad de pacientes críticos que se les suministró PC. Se concluyó que bajo una perspectiva observacional el PC es una terapia destinada a la generación de anticuerpos de efecto antiviral, esta debe administrarse durante los primeros días de infección para que sus beneficios sean relevantes, dado que no hay una cantidad estándar de PC que debe suministrarse a los pacientes con COVID-19 ha surgido la necesidad de demostrar la efectividad de dicho plasma porque se han encontrado limitaciones respecto a la cantidad de pacientes considerados y protocolos específicos para la aplicación de PC en los estudios evaluados (32).
2.2. Enfoque teórico
2.2.1. Terapia de Plasma Convaleciente.
2.2.1.1. Definiciones.
Según Casadevall, A. y Pirofski, L., la terapia de Plasma Convaleciente es una terapia de inmunización pasiva que consiste en la transfusión de plasma con anticuerpos del COVID-19 a pacientes infectados para la neutralización del SARS-CoV-2 (1). Según Tiberghien, P. et al., es la administración pasiva de anticuerpos policlonales para la inmunización de los pacientes con SARS-COV-2 (7). De acuerdo a la Directiva Sanitaria N° 103-MINSA/2020/DIDGOT es una terapia que consiste en la obtención de PC con anticuerpos neutralizantes de COVID- 19, proveniente de donantes recuperados mediante aféresis, para la transfusión a pacientes afectados por el COVID-19 (36).
Se puede afirmar que la terapia de Plasma Convaleciente es una terapia de inmunización pasiva la cual consiste en la obtención de plasma necesario de pacientes recuperados de la enfermedad COVID-19 mediante el proceso de aféresis. El plasma que se obtiene es administrado a pacientes con COVID-19 mediante un proceso de transfusión para que estos logren la inmunización mediante la neutralización del virus SARS- CoV-2.
31 2.2.1.1.1. Importancia.
La terapia con Plasma Convaleciente (PC) ha sido utilizada para tratar enfermedades infecciosas de origen viral, para que los pacientes posean anticuerpos pasivos neutralizantes en el organismo y así se inmunicen (1,2,3). En primer lugar, la importancia de la terapia con PC radica en su utilidad porque ha sido utilizada para el tratamiento de diversos coronavirus como el SARS-CoV, MERS-CoV (5). De igual forma, el PC ha sido utilizado para tratar pacientes con el virus de Influenza H5N1, múltiples enfermedades infecciosas virales y la enfermedad del Ébola (5,6,7).
En segundo lugar, la terapia de PC es importante porque hay evidencia de que ha sido utilizada para tratar diversas infecciones respiratorias agudas graves de origen viral, además ha aportado a la reducción de la mortalidad de pacientes en las primeras etapas de dichas enfermedades. Aun cuando la realización de ensayos clínicos y estudios controlados es lo más conveniente para la evaluación de terapias con PC, también se han realizado una diversidad de estudios descriptivos y con muestras muy reducidas pero que también han demostrado los beneficios de esta terapia de inmunización pasiva (41).
En tercer lugar, con fundamento en ensayos clínicos y estudios de casos realizados alrededor del mundo en el contexto de la infección por el virus SARS-CoV-2, la terapia con PC es una opción terapéutica apropiada para tratar el COVID-19 mientras se desarrollen y aprueben agentes profilácticos y fármacos específicos, todos ellos sin efectos secundarios relevantes debido a que estos deben ser validados con Ensayos Aleatorios Sustanciales (ECA) relevantes en realidades específicas (42).
Adicionalmente, los beneficios de la terapia PC para la reducción de la mortalidad y la mejora de la sintomatología en pacientes con COVID-19 superan con creces los efectos secundarios ya que no han sido relevantes, asimismo se constituye como una opción terapéutica accesible por los costos menores en los que se incurre para ser suministrada a comparación del uso de otras terapias con corticoides, antibióticos, antivirales, entre otros (33). Aun con limitaciones metodológicas, disponibilidad de
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pacientes, capacidad de obtención de Plasma Convaleciente proveniente de donantes óptimos, hay evidencia de las mejoras en los aspectos clínicos, patrones de ventilación, lesiones pulmonares, patrones de la sangre, así como la disminución de la carga viral y mortalidad, también la ausencia de efectos secundarios que sean de relevancia (32).
2.2.1.1.2. Tratamientos del COVID-19.
Terapia con Plasma Convaleciente Características
La terapia con Plasma Convaleciente (PC) es una terapia sugerida para el tratamiento de pacientes con COVID-19, pues está basado en el uso inmunoglobulinas para mejorar la tasa de supervivencia de pacientes infectados con SARS-CoV-2 (43). El uso de la terapia con PC ha sido un último recurso para aquellos pacientes cuya condición clínica continuó deteriorándose aún después de la terapia de esteroides con Metilprednisolona (3,8). Hay evidencia de estudios en donde el uso de la terapia con PC mejoró la condición clínica y la estancia hospitalaria de pacientes en las primeras etapas (22,24,29,30). El PC provee al organismo el anticuerpo monoclonal Leronlimab, que proviene de los linfocitos T, el cual ataca a los receptores CCR5 del virus aportando a la supervivencia de pacientes por esta infección por SARS-CoV-2 y otras infecciones virales mortales, también se puede utilizar junto con el fármaco antiviral Galidesivir, que es un nucleótido RNA polimerasa análogo a la adenosina (44,45).
La terapia con PC se caracteriza por contener anticuerpos neutralizantes de virus. La eficacia del PC ha variado según la enfermedad y el tipo de estudio. El PC puede ser utilizado como una forma profiláctica de prevenir infecciones en casos de alto riesgo, así como en pacientes en las primeras etapas para reducir los síntomas y la mortalidad. La terapia con PC es segura dado que ha sido utilizada para tratar otros pacientes con los coronavirus SARS1 y MERS (1,7). La terapia con PC es una terapia hiperinmune, la extracción se realiza con el proceso de aféresis de personas recuperadas de COVID-19, mediante la transfusión a pacientes
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con COVID-19 se les provee de anticuerpos neutralizantes, esta terapia aporta a la mejora de la condición clínica del paciente (25). Existe un consenso respecto a la utilidad de la terapia con PC Teóricamente el uso de PC puede aportar a la atenuación de la respuesta inmune de las personas, haciéndolas potencialmente vulnerables a una reinfección, dado que la transfusión de PC puede generar variaciones en la inmunidad humoral y la inmunidad celular, los estudios de las respuestas inmunitarias frente al COVID-19 serán necesarios aun cuando haya pacientes que hayan superado la infección por el SARS-CoV-2 estos deben ser vacunados contra el COVID-19 (1,7,42),
Obtención y transfusión del Plasma Convaleciente
La obtención de Plasma Convaleciente se explica en la figura 1, en primer lugar es un proceso que empieza con la extracción de sangre de pacientes que se recuperaron por la infección del SARS-CoV-2, en segundo lugar se realizan análisis para detectar cantidades suficientes de anticuerpos neutralizantes, en tercera instancia el suero con anticuerpos neutralizantes se suministra a los pacientes recién confirmados de manera profiláctica mediante la transfusión de PC, también se suministra a pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, pacientes vulnerables con comorbilidades subyacentes, personal de salud, pacientes de alto riesgo y toda persona que este expuesta casos confirmados de COVID-19 (1).
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Figura 1 Esquema general para el uso de Plasma Convaleciente en pacientes con COVID-19
El uso del Plasma Convaleciente aporta a la mejora clínica, reduce los síntomas y la mortalidad en pacientes con COVID-19. Aun cuando su efectividad se encuentra en estudio. el Plasma Convaleciente puede ser utilizado como profilaxis en personas expuestas al COVID-19 y como terapia de pacientes en alto riesgo. El procedimiento es el siguiente: (1) La silueta de color rojo representa una persona enferma con COVID-19.
(2) Una vez el paciente se recupera (ya no tiene carga viral), se le extrae sangre y se realiza la detección de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2, este paciente recuperado está representado por la silueta verde. (3) Mediante el proceso de aféresis se extrae de la sangre del paciente recuperado el suero convaleciente que contiene los anticuerpos que neutralizan al virus (4) De manera profiláctica se inyectan unidades de Plasma Convaleciente principalmente a personas expuestas a casos de COVID-19 y pacientes con casos confirmados de COVID-19. Tomado de “La opción de sueros convalecientes para contener el COVID-19” por Casadevall, A. y Pirofski, L., 2020, The Journal of Clinical Investigation. p. 3 (1).
Con referencia al esquema general para la obtención de PC (figura 1), es necesario precisar que en el plasma obtenido de pacientes recuperados se deben realizar pruebas ELISA para verificar la cantidad de anticuerpos específicos IgG e IgM para el dominio de unión al receptor del virus (RBD). El punto final de dilución de ELISA para anticuerpos IgG e IgM muestra si un paciente ya está saludable, es así que el valor normal de control negativo es menor a 200, en donantes de PC para el tratamiento de COVID-19 pueden oscilar en un rango de dilución de punto final de ELISA entre 1800 – 17 000. Respecto al nivel de anticuerpos neutralizantes de COVID-19, el valor normal del control negativo en una persona saludable es menor a 10, en donantes de PC se puede identificar valores superiores a 75 (8).
En base a todo lo mencionado debe verificarse los anticuerpos neutralizantes y anticuerpos específicos (IgG e IgM) en el plasma mediante pruebas ELISA un día antes de la transfusión a pacientes con COVID-19.
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Mediante la transfusión del PC con las inmunoglobulinas provenientes de donantes óptimos, los pacientes tratados con PC pueden obtener aumentos significativos de los anticuerpos neutralizantes desde el primer día de transfusión para la mejora clínica, de síntomas y la reducción de la mortalidad (8). Los anticuerpos IgM son identificables en la etapa intermedia de la infección por el SARS-CoV-2, es usual que sea después de la primera semana, con una presencia entre 2 y 3 semanas. En cambio, los anticuerpos IgG son identificables en la etapa tardía del COVID-19 en la cuarta semana (46).
Según Shen, C. et al. hay características relevantes acerca de los donantes de Plasma Convaleciente que se deben tomar en cuenta (8).
Estas son:
- Tipos de sangre: Pueden ser tipo A con antígenos tipo A y anticuerpos para antígenos B; tipo B con antígenos tipo B y anticuerpos para antígenos A; tipo O sin antígenos y con anticuerpos para los antígenos de la sangre tipo A o B; tipo AB con antígenos tipo A y B sin anticuerpos. La transfusión de PC de los donantes a los pacientes debe ser de acuerdo a la compatibilidad potencial según su tipo de sangre.
- Volumen y dosis de PC: El volumen de la transfusión puede ser variable en dosis a partir de 200 ml, es apropiada la transfusión de plasma convaleciente con un volumen referencial de 400 ml, adicionalmente los pacientes pueden recibir agentes antivirales para favorecer a la reducción de su carga viral.
- Intervalo entre inicio de síntomas y alta médica: Corresponde al número de días desde que el donante sintió los primeros síntomas hasta su alta en su centro de atención de COVID-19.
- Intervalo entre alta y donación de PC: Tiene que ver con el número de días desde que el donante fue dado de alta hasta el día en que dono el Plasma Convaleciente:
- Anticuerpos neutralizantes: Corresponde a los anticuerpos neutralizantes en contra del COVID-19 que tiene la sangre del
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donante, el valor normal del control negativo en una persona saludable es menor a 10.
- RBD-Anticuerpos específicos IgG: Corresponde al cálculo de anticuerpos específicos IgG mediante la prueba ELISA, el valor normal de control negativo es menor a 200.
Los anticuerpos IgG son los más abundantes en el cuerpo, se encuentran en la sangre y otros fluidos, bridan protección contra la infección bacteriana y la viral, sin embargo, su formación demora a comparación del IgM después de una infección.
- RBD-Anticuerpos específicos IgM: Tiene que ver con el cálculo de anticuerpos específicos IgM mediante la prueba ELISA, el valor normal de control negativo es menor a 200. Los anticuerpos IgM son un tipo de inmunoglobulina que se encuentran en la sangre y líquido linfático principalmente, son esenciales porque son los primeros que fabrica el cuerpo ante una infección.
Niveles de anticuerpos
La terapia de inmunización pasiva tiene la potencialidad terapéutica de brindarle al organismo del paciente los anticuerpos necesarios para tratar la infección por el coronavirus SARS-CoV-2, sin embargo, el PC destinado a la transfusión de pacientes con COVID-19 tiene que ver con el riesgo de mortalidad de los mismos teniendo en cuenta los niveles de anticuerpos sean bajos o altos (37). La terapia con PC es una opción terapéutica para tratar pacientes con COVID-19. Con sustento de ensayos clínicos y estudios de casos desarrollados en el 2020 se parte de la idea de la transfusión del PC más apropiado para reducir el riesgo de muerte de los pacientes con el SARS-CoV-2 (1,9,28,22,24,30,23,37). La calidad del PC obtenido para la terapia de inmunización pasiva tiene que ver con los procedimientos estandarizados de los centros de recolección de sangre, después de cumplir con los criterios de sangre como compatibilidad según tipo de sangre y descarte de enfermedades infecciosas, así como el contenido de anticuerpos IgG e IgM, se considera un Número de identificación Estándar (ISBT) para la identificación de los
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donantes. Es muy importante conocer que la transfusión de PC se realiza de acuerdo a los protocolos individuales de la institución de salud en donde se realiza (37,47).
El riesgo de mortalidad de pacientes tiende a ser menor cuando el PC contiene altos niveles de anticuerpos, dado que la transfusión de PC con altos niveles de anticuerpos reduce el riesgo de mortalidad de pacientes críticos que no requieren ventilación mecánica. Aun no hay evidencia relevante donde se reduzca la mortalidad de pacientes críticos que requieren ventilación mecánica aun cuando haya una transfusión de PC con altos niveles de anticuerpos. La terapia con PC por sí sola no es auto suficiente, así que no debe descartarse la medicación después de la transfusión de PC, así como los soportes de ventilación cuando fuera necesario conforme a la gravedad de los pacientes (24,29,37),
Los niveles de anticuerpos IgG en el PC para la terapia de inmunización pasiva del COVID-19 se pueden clasificar con base a una dilución máxima de 1: 2560, en donde la dilución mínima de anticuerpos neutralizantes es a partir de 1:160 porque el límite mínimo para la detección del pseudovirus es de 1:80. La distribución de los niveles de anticuerpos en PC se pueden clasificar según la distribución de la relación señal/corte para los percentiles 20 y 80. En términos del ratio de señal/corte los niveles bajos de dichos anticuerpos son menores a 4.62, los niveles intermedios se encuentran en el rango de 4.62-18-45 y los niveles altos por encima de 18.45. La utilización de PC con niveles intermedios y altos de IgG puede reducir el riesgo de mortalidad de 90% a menos del 70% en pacientes que no requieren ventilación mecánica, sin embargo, no hay evidencia de una reducción del riesgo de mortalidad que sea significativo en pacientes críticos que ya requieren ventilación mecánica (37,39).
Criterios para la recuperación después de la transfusión
La confirmación de la infección por el SARS-CoV-2 se da por la verificación de características específicas clínicas, radiológicas y epidemiológicas (48). La precisión del proceso de recuperación de los pacientes con COVID-19 es importante porque va más allá de la
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superación de la enfermedad con las mejoras clínicas y de supervivencia, sino que son potenciales donantes de PC (23,49).
En primer lugar se debe considerar el tiempo desde el inicio de la sintomatología hasta la recuperación del paciente en donde hay un lapso referencial de hasta 30 días, asimismo es necesario precisar que en la primera semana ocurre la etapa asintomática, pero en la segunda semana ocurre la etapa sintomática, la cual se puede prolongar una semana más hasta la resolución de la infección y por el uso de PC u otras terapias, en la cuarta semana ocurre la etapa tardía donde se da la recuperación; dado que el paciente puede fallecer a partir de la segunda semana la esperanza del paciente radica en su evolución desde la etapa sintomática (46,49).
En segundo lugar, se debe considerar la realización de una cuarentena focalizada después de la alta médica con un tiempo referencia de 7 días, pero puede ser prolongada hasta 14 días, después de este lapso de tiempo se pueden realizar pruebas moleculares (pruebas de proteína C reactiva-PCR) (49). Después de la recuperación del paciente con COVID- 19 a la cuarta semana también se puede aplicar la prueba rápida (prueba serológica de inmunocromatografía) dado que en la etapa tardía del COVID-19 los anticuerpos IgG e IgM son identificables, por lo tanto, la prueba rápida y molecular deben aplicarse en conjunto para una mejor capacidad diagnóstica del paciente, en el caso de que aun la prueba molecular arroje resultados negativos de anticuerpos específicos IgM e IgG (46). En tercer lugar, se debe confirmar la ausencia de síntomas en los pacientes recuperados de COVID-19, incluso es recomendable una examinación clínica y nuevas tomografías del tórax, para verificar si hay cambios frente a las lesiones pulmonares de los pacientes, asimismo se debe prever que estos pacientes recuperados no tengan contacto directo con personas sintomáticas (49). La evaluación de la mejora de los pacientes con COVID-19 mediante la terapia de PC es esencial dado que aporta con el criterio de valoración para la reducción de la mortalidad, el cual fue evaluado en diversos estudios, así como el criterio de mejora clínica de los pacientes con COVID-19 (8,9,28,22,24,29,30,23,31).
39 Protocolo de uso
Con base a la revisión de la literatura, se debe considerar en primera instancia las recomendaciones de la Organización Mundial de Salud para que se seleccionen las unidades de PC óptimas, con la gestión óptima de las donaciones de PC y los criterios de transfusión más adecuados (7,32,50,51). En la figura 2 se muestra el protocolo para el uso apropiado de PC en la terapia de inmunización, para ello se necesita que se cumplan con los siguientes puntos:
- Mantener un registro para la identificación de pacientes recuperados de COVID-19 como potenciales donantes de PC.
- Gestionar apropiadamente la información, consentimiento informado para la selección de donantes de PC.
- Detectar a tiempo las posibles infecciones mediante pruebas de cribado de la sangre obtenida, para cumplir con la calidad de los componentes de la sangre en las muestras, la realización de hemogramas completos y se realicen pruebas de reacción PCR para la identificación de anticuerpos específicos IgG e IgM.
- Recolectar la sangre total para extraer apropiadamente el PC teniendo en cuenta el cuidado de la salud de los donantes. Existe un consenso respecto al proceso de plasmaféresis para que se realice en intervalos de dos semanas, para la recolección suficiente de plasma y almacenamiento de PC suficiente para tratar a varios pacientes.
- Gestionar la logística de las unidades de PC, de modo que almacenen apropiadamente dentro de las 8 horas de que haya sido obtenido.
Respecto a la gestión de inventario de unidades de PC se debe considerar el control constante de la temperatura de los congeladores, y la separación de unidades óptimas de las unidades de recolección.
La consideración de fechas de vencimiento de unidades de PC y los rangos de temperaturas adecuadas será conforme a los Bancos de Sangre de los países en donde se usará la terapia con PC, además se sugiere que si se van a almacenar unidades de PC fresco por más de un año se considere una temperatura de -180°C.
