A pesar de los problemas que llegó a ocasionar, el DES cumplió lo prometido en un aspecto: se comportaba como el estrógeno natural. Esto por sí solo ya resulta desconcertante, porque, sorprendentemente, esta sustancia artificial tiene muy poca semejanza con el estrógeno natural. ¿Cómo es posible que actúe como una hormona?
Esta es una cuestión crucial en el profundo misterio de las sustancias extrañas capaces de engañar al organismo y trastornar la acción de sus mensajeros químicos. Durante el último medio siglo, desde que apareció el DES, los científicos han descubierto que no es ésta la única sustancia con efectos hormonales. Uno tras otro, se han ido encontrando con numerosos compuestos -tanto naturales como artificiales- que actúan como hormonas, y poco a poco se han ido dando cuenta de que el mundo está lleno de disruptores hormonales. No obstante, a diferencia del DES, la mayoría no se vende en píldoras. Por una curiosa coincidencia, el mismo año que Edward Dodds anunció la síntesis del DES, el químico suizo Paul Müller inventó un nuevo y poderoso insecticida, y las dos sustancias sintéticas hicieron su triunfal debut en 1938. Si el DES se anunciaba como "la medicina maravillosa", el DDT era ensalzado como "el insecticida milagroso". Dodds recibió el título de caballero por sus trabajos de síntesis de hormonas sexuales, y Müller obtuvo el premio Nobel en 1948.
Doce años después de la aparición de estos compuestos, los investigadores de la universidad de Siracusa descubrieron que ambas sustancias pertenecían a la misma familia. Aunque el DDT se había diseñado para matar insectos y no para utilizarlo como medicamento o como hormona sintética, también él parecía tener el mismo efecto que el estrógeno cuando se administraba a pollos recién nacidos: feminizaba a los machos. Los pollos tratados con DDT tenían los testículos muy poco desarrollados, y no les crecían las crestas y las barbas típicas de los gallos. Intrigados por estos resultados, Verlus Frank Lindeman y su discípulo Howard Burlington descubrieron que la estructura molecular del DDT es bastante similar a la del DES.
Pero aunque estos dos productos químicos sintéticos se parecen el uno al otro, ninguno de los dos impostores se parece al estrógeno ni a las demás hormonas esteroides producidas por el organismo. La familia de las hormonas esteroides es uno de los tres grupos de hormonas, que se suelen clasificar según su estructura química o su función. Las hormonas esteroides, que facilitan las incesantes conversaciones internas del cuerpo consigo mismo, tienen todas una arquitectura molecular común, basada en cuatro anillos. Aunque los efectos de las hormonas masculina y femenina -testosterona y estrógeno- sean muy diferentes, su estructura química es notablemente similar. Los destinos divergentes de machos y hembras dependen de un átomo aquí y otro allá. En cambio, las moléculas del DDT y el DES tienen una configuración de dos anillos. La diferencia entre esta estructura y la del estrógeno es evidente, incluso para los que no hayan estudiado química. En términos de estructura,
resultaría imposible confundir estas sustancias químicas sintéticas con miembros de la familia de las hormonas esteroides.
Sin embargo, por razones que aún no se comprenden bien, el cuerpo las confunde con el producto auténtico.
La maqueta de plástico que John McLachlan tiene en la mano parece una masa de bolas de chicle de colores. Tiene el tamaño y la forma general de una pequeña hogaza de pan italiano.
Más de dos décadas después de iniciar sus investigaciones sobre el DES, McLachlan se sienta en el borde de la mesa de su despacho en el Instituto Nacional de Ciencias Ambientales y Sanitarias, mientras nos da una clase sobre Mensajeros Químicos en la que explica cómo se comunica el organismo por medio de hormonas. Como muchos profesores natos, tiene instinto teatral y tendencia a la metáfora. De manera automática, echa mano a diversos accesorios para explicar mejor las cosas. Esto no es simple ciencia, es una historia fascinante: la historia del receptor de estrógenos, tan propenso a emparejarse con extraños que se ha ganado una mala reputación. Algunos científicos lo tachan de "promiscuo".
La maqueta de plástico es un modelo aumentado de la molécula de estradiol, uno de los tres tipos principales de estrógenos sintetizados por los ovarios y descargados en la sangre.
McLachlan, un hombre de cincuenta años con la cabeza cubierta de rizos grises y unos ojos oscuros y alegres que brillan como ónices, ahueca su mano libre. Éste es el receptor de estrógeno, una proteína especial que se encuentra en el interior de las células de muchas partes del cuerpo, entre ellas el útero, la mama, el cerebro y el hígado. El receptor recibe el mensaje químico, en este caso el estrógeno, enviado por los ovarios, captando señales del torrente sanguíneo de la misma manera que un teléfono celular capta ondas de radio en el aire. El receptor no tiene que captar todas las señales químicas que pasan a su alrededor; lo mismo que el teléfono celular, se supone que sólo debe captar las que van dirigidas a él.
En el cuerpo hay cientos de tipos diferentes de receptores, cada uno diseñado para un tipo concreto de señal química. Algunos reciben mensajes de la glándula tiroides, para inducir a las células a consumir más oxígeno y generar más calor. Otros están sintonizados con las glándulas suprarrenales, que envían mensajes que regulan la tensión arterial y la respuesta del organismo al estrés. El hipotálamo, una parte del cerebro, posee toda clase de receptores para controlar los niveles de hormonas en la sangre; de este modo, cada vez que es necesario un ajuste, el cerebro puede enviar señales a las glándulas productoras de hormonas. Y existe toda una clase de receptores misteriosos, conocidos como receptores "huérfanos", sintonizados con mensajes que los científicos aún no han identificado.
Cada hormona y su receptor particular experimentan una atracción mutua, como si estuvieran "hechos el uno para el otro". Los científicos lo describen como "alta afinidad". Cada vez que se encuentran, se pegan uno a otro, uniéndose en un abrazo molecular conocido como "enlace".
McLachlan ilustra esto moviendo el modelo de plástico a través del aire hacia el receptor, y mostrando cómo el estradiol encaja en un hueco del receptor, como un vehículo de Star Trek regresando a la gran nave nodriza. Las moléculas de las hormonas son pequeñas en comparación con las de los desmadejados receptores.
Las dos moléculas encajan una con otra como una llave en su cerradura, y una vez unidas pasan al núcleo de la célula para iniciar la actividad biológica relacionada con la hormona. Esta unión de hormona y receptor activa genes que desencadenan la producción de proteínas concretas. En el caso del estrógeno, estas proteínas aceleran la división celular. Así pues, cuando el estrógeno se une con sus receptores en el útero, el resultado es un engrosamiento del revestimiento interior uterino. El estrógeno provoca esta respuesta en la primera mitad del ciclo menstrual, para preparar el útero en caso de que un óvulo resulte fecundado cuando se produzca la ovulación, a mitad del ciclo.
Este concepto de la llave y la cerradura ha sido básico en la teoría de la comunicación hormonal. En los textos de endocrinología, todavía se afirma rotundamente que los receptores son muy discriminativos en cuanto a la estructura química, y que sólo se unen a su hormona particular o a compuestos muy similares. Pero, si bien la teoría se cumple de manera general, la realidad está resultando mucho más
confusa e impredecible, no sólo en el caso del receptor de estrógeno, sino también en los de otros receptores de hormonas.
Cuando Dodds y sus colaboradores anunciaron que habían obtenido un estrógeno sintético, no entendían cómo el DES podía imitar la acción de la hormona en el organismo. Sólo sabían empíricamente que lo hacía. Tuvo que transcurrir un cuarto de siglo hasta que otros investigadores descubrieron los receptores que reciben los mensajes químicos y por fin se supo cómo funciona el DES. Lo que hace es suplantar al estrógeno y unirse a su receptor.
Al explicar esto, McLachlan maniobra con un modelo de molécula de DES, encajándolo en el alvéolo de su imaginario receptor, que lo acepta sin problemas, como si se tratara del producto auténtico. Sorprendentemente, esta sustancia impostora activa el sistema con más eficacia que el propio estradiol, el estrógeno natural del organismo.
Los investigadores han descubierto otra cosa que podría ser aun más importante: que este producto sintético se las arregla para burlar un mecanismo encargado de proteger al embrión en desarrollo contra una exposición excesiva al estrógeno, que podría alterar su desarrollo. La sangre de la madre y la del feto contienen proteínas especiales que atrapan casi todo el estrógeno que circula, impidiendo que llegue a los receptores. Pero estas proteínas -las globulinas captadoras de esteroides sexuales- no reconocen al DES y, por lo tanto, no se unen a él. Como consecuencia, sólo una pequeña fracción del estrógeno natural que circula por la sangre queda libre, mientras que todo el DES sigue biológicamente activo. Aún no se sabe si estas sustancias protectoras reconocen y atrapan otros impostores hormonales sintéticos, pero todo parece indicar que existen otras sustancias capaces de sortear el sistema de protección, lo cual, de ser cierto, dejaría al embrión mucho más vulnerable a toda clase de trastornos. Sin este mecanismo de defensa que evita la sobreexposición a los estrógenos, los impostores hormonales pueden representar un grave peligro incluso en concentraciones aparentemente pequeñas.
También hay que tener en cuenta la potencia relativa de los impostores hormonales. Casi todos estos impostores son mucho menos potentes que el DES o el estradiol, porque no se unen tan firmemente al receptor de estrógeno. En consecuencia, algunos científicos han supuesto que estos estrógenos "débiles" no deben ser lo bastante potentes para causar problemas. Pero Howard Bern, un brillante investigador que ha estudiado los efectos de los estrógenos débiles, no se muestra tan tranquilo. Bern es profesor de endocrinología comparada en la universidad de California en Berkeley y una importante figura de la investigación experimental sobre el DES.
"Lo que verdaderamente importa es la sensibilidad especial del organismo en desarrollo", afirma Bern. El embrión puede ser especialmente vulnerable, no sólo porque está experimentando un rápido desarrollo, sino también porque sus receptores hormonales no son tan discriminativos como los de un adulto. "Puede que no aprecien la diferencia entre estrógenos débiles y fuertes".
En experimentos con ratones, Bern ha descubierto que los llamados estrógenos débiles parecen tener un efecto mucho más potente en los embriones que en los adultos. E insiste en que lo que sucede con los adultos no puede servir de base para predecir lo que estas sustancias químicas pueden hacer a los embriones.
También es importante tener en cuenta que los estrógenos naturales actúan en concentraciones muy bajas, que se miden en partes por billón. En cambio, los llamados estrógenos débiles están presentes en la sangre y la grasa humanas en concentraciones de partes por mil millones o de partes por millón, es decir, miles o millones de veces superiores a las de los estrógenos naturales. Así pues, aunque los niveles de contaminantes puedan parecer minúsculos, no son necesariamente inefectivos.
Los conocimientos sobre los receptores hormonales, que han aumentado rápidamente desde que se identificaron por primera vez a mediados de los sesenta, han permitido averiguar por qué el DES y otros disruptores hormonales tienen efectos tan similares en una gama de especies asombrosamente amplia. Las explicaciones clásicas de la evolución tienden a poner el énfasis en las innovaciones y cambios aparecidos en la historia de la Tierra, pero la evolución tiene además una fuerte tendencia conservadora. Hay muchas cosas que han permanecido prácticamente inalteradas a lo largo de las eras, en especial elementos de diseño básico, como el sistema endocrino.
A medida que los científicos han ido investigando los receptores hormonales en diferentes animales, los científicos se han maravillado de la escasez de cambios que ha habido en millones de años de evolución. Tanto en una tortuga como en un ratón o un ser humano, el sistema endocrino produce un estradiol químicamente idéntico, que se une a un receptor de estrógeno. El descubrimiento de receptores similares en animales tan distintos como las tortugas y los seres humanos parece indicar que el sistema de comunicación interna basado en las hormonas y los receptores es una adaptación muy antigua, que surgió en una de las primeras etapas de la evolución de los vertebrados, la rama evolutiva que abarca a los animales con vértebras y que incluye a la especie humana. Los científicos creen que las tortugas han experimentado muy pocos cambios desde que aparecieron, descendientes de un antepasado reptiliano, hace más de 200 millones de años, mucho antes de que aparecieran en escena los mamíferos.
Aunque la investigación sobre los receptores ha demostrado que los impostores químicos como el DDT y el DES se unen al receptor de estrógeno, no ha explicado convincentemente por qué el receptor los acepta. La similitud entre el DDT y el DES hizo pensar a los científicos que podrían encontrar un rasgo estructural común que explicara este fenómeno, pero el misterio de los impostores hormonales no parece tener una solución tan simple. Con gran sorpresa, los científicos comprobaron que el receptor de estrógeno se une a varias sustancias con estructuras moleculares muy diferentes. Es una cerradura que se puede abrir con herramientas que se parecen tan poco al estrógeno natural como un martillo a una llave. Aún más desconcertante es que una llave inglesa sirva igual de bien que un martillo.
Pero además, el DDT no fue más que la primera sorpresa. Prácticamente en la misma época en que los investigadores estadounidenses administraban DDT a los pollos, otros científicos de un continente lejano y un campo completamente diferente encontraban otro imitador del estrógeno en el sitio más imprevisto.
Los primeros años cuarenta parecían una época especialmente prometedora para los ovejeros de las suaves y onduladas colinas del sur de Perth, en Australia occidental. Tres temporadas excepcionalmente buenas se habían sucedido sin interrupción, y con el buen tiempo los prados reventaban de verdor, permitiendo a las ovejas pastar durante muchísimo tiempo. Según los ganaderos de la región, las ovejas -hermosas y robustas merinas, que producen una lana excelente- nunca habían tenido tan buen aspecto.
Pero justo cuando las cosas parecían ir mejor, una extraña epidemia empezó a afectar a los rebaños: una epidemia de infecundidad. La primera señal fue un fuerte aumento de los corderos que nacían muertos. Después, las ovejas preñadas resultaron incapaces de parir; los corderos murieron y muchas de las madres también. El problema se iba agravando de año en año, hasta que por fin, a pesar de los repetidos cruzamientos con carneros fértiles, la mayoría de las ovejas simplemente dejó de concebir. En cuestión de cinco años, los programas de cría dejaron de funcionar y los ganaderos de la zona se enfrentaron a la ruina. Sin la incontenible exuberancia de los corderos retozones, la primavera no parecía primavera.
Tras un intenso trabajo detectivesco en el que no sólo participaron especialistas agrícolas del estado, sino también científicos federales, los investigadores llegaron a la conclusión de que la causa de la epidemia de infecundidad no era un veneno, ni una enfermedad, ni un defecto genético. El culpable era el trébol.
Quince años antes, los ganaderos habían iniciado una campaña de mejora de los pastos naturales, sembrando una especie de trébol oriunda de la región mediterránea europea. La primera estirpe de trébol subterráneo parecía bien adaptada al clima local, y en poco tiempo hizo aumentar considerablemente la productividad de los pastos. Pero, por razones que los investigadores tardaron en identificar, también provocó la extraña enfermedad reproductiva, que se bautizó como "enfermedad del trébol".
El primer informe científico sobre este fenómeno apareció en el Australian Veterinary Journal en 1946, pero se tardaron aún varios años en aislar tres compuestos sospechosos de provocar la esterilidad. Al final, los investigadores comprobaron que la culpable era una sóla de esas tres sustancias, la formononetina, un compuesto natural que escapa a la descomposición en el estómago de la oveja y que, lo mismo que el DES y el DDT, imita los efectos biológicos del estrógeno.
Sorprendentemente, la evolución vegetal había producido sustancias que imitan al estrógeno mucho antes de que Dodds sintetizara el DES en el laboratorio. Y no sólo una o dos, sino muchas: en la actualidad se conocen unas veinte. Hasta ahora, los investigadores han descubierto estas sustancias estrogénicas en más de trescientas especies de plantas, pertenecientes a más de dieciséis familias distintas. La lista incluye muchas plantas alimenticias y algunas de nuestras especias y hierbas aromáticas favoritas. Los impostores hormonales acechan en el perejil, la salvia y el ajo; en el trigo, la avena, la cebada, el centeno, el arroz y la soja; en las patatas, zanahorias, guisantes, judías y brotes de alfalfa: en las manzanas, las cerezas, las ciruelas y las granadas; e incluso en el café y en el whisky de bourbon. Igual que el DES y el DDT, estos compuestos vegetales pueden engañar al receptor de estrógeno.
Si el del trébol de Australia fuera el único caso de imitador hormonal natural en los anales de la ciencia, podría descartarse como una casualidad evolutiva, pero la presencia de una sustancia estrogénica en tantas plantas y tan diferentes da a entender que no se trata de un accidente.
¿Y por qué producen estrógenos las plantas?
"Las plantas fabrican anticonceptivos orales para defenderse", afirma Claude Hughes, un investigador que estudia los efectos de los impostores hormonales en el sistema reproductor. Puede parecer una idea disparatada, pero desde el punto de vista evolutivo tiene sentido.
Como las plantas no pueden huir para escapar de los depredadores, han desarrollado una fascinante variedad de defensas. Algunas huelen mal, saben mal o envenenan a los que se las comen. Otras tienen espinas intragables o sustancias indigeribles en las hojas. Cuando los insectos las atacan, muchas plantas se defienden con un arsenal químico que puede matar a los insectos directamente, impedir que se alimenten o trastornar su desarrollo imitando a las hormonas que regulan su crecimiento. Este trastorno de desarrollo suele dejar al insecto estéril, con lo que se reduce la molesta población de insectos.
Cuanto más a fondo investigaba Hughes su hipótesis de que las plantas producían anticonceptivos,