Lactante de 7 meses que consulta por retraso madurativo, coreoatetosis y
ENFERMEDADES DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL
GENERALIDADES
• Las enfermedades de la Cadena Res- piratoria Mitocondrial (CRM), se origi-
96 E. López Laso, D. Ruiz Díaz, M. Gil-Campos
FIGURA 2.RM craneal ponderada en secuencia T2 a la altura de mesencéfalo. Lesiones hiperin- tensas en ambos pedúnculos cerebrales.
H+ H+ H+ H+ H+ H + H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ e– e– e– e– I II III IV V ATP ADP+Pi O2 H2O Fumarato Succinato NADH NAD+ CoQ Cit C
nan por la alteración de la síntesis de ATP debida a alteraciones de la CRM, un complejo sistema involucrado en la fosforilación oxidativa (sistema OXPHOS).
• La CRM está formada por cinco com- plejos multienzimáticos situados en la membrana de la mitocondria (Fig. 3).
• La herencia de los genes que codifican proteínas de los complejos puede ser recesiva, dominante, ligada al X o materna (DNA mitocondrial) con varia- ble expresión y penetrancia, incluso para un mismo complejo.
CLÍNICA
• Las formas de presentación son muy heterogéneas.
• Puede ser multisistémica, con afecta- ción de los tejidos con mayor consumo
energético: sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso periférico (SNP), miocardio, hígado, túbulo renal, retina y otros.
• En niños la forma de presentación más frecuente es como encefalomiopatía. • Inicialmente se describieron una serie
de fenotipos, que se han ampliado pro- gresivamente y que con frecuencia se solapan (Tabla I).
• Los defectos de la CRM en niños con frecuencia se deben a mutaciones de genes nucleares que codifican subuni- dades o factores de ensamblaje de los elementos de la CRM y habitualmen- te se presentan en los primeros 5 años de la vida.
• Los defectos del DNA mitocondrial se asocian con más frecuencia a síndro- mes clínicos específicos y habitualmen- te se presentan más tarde.
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• LHON (Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber)
• NARP (Neuropatía con Ataxia y Retinitis Pigmentosa)
• Síndrome de Leigh (encefalomiopatía necrotizante subaguda), hipotonía, signos de tronco, ataxia, signos piramidales, nistagmus, deterioro con infecciones • MELAS (encefalopatía, acidosis láctica y
episodios stroke-like), migraña, talla baja, diabetes mellitus
• MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojo rasgadas en biopsia muscular), neuropatía, demencia progresiva
• Wolfram o DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitoss, atrofia óptica y sordera) • Pearson (anemia/pancitopenia, disfunción
páncreas exocrino y hepática, fallo de medro, evolución a Kearns-Sayre)
• Depleción de DNA mitocondrial (fallo de medro,disfunción hepática,epilepsia mioclónica, ataxia, deterioro con infecciones)
• MNGIE (mio-neuro-gastrointestinal encefalopatía)
• CPEO (oftalmoplejía externa progresiva crónica)
• Kearns-Sayre:CPEO, retinopatía, ptosis, sordera, alteraciones conducción cardiaca, ataxia • Barth: miocardiopatía, miopatía,
neutropenia
• Sengers: cataratas congénitas, miopatía, cardiomiopatía
• MMIL (miopatía mitocondrial infantil letal) • Síndrome de Alpers (degeneración
neuronal progresiva, epilepsia refractaria y afectación hepática)
• Sordera inducida por aminoglucósidos
DIAGNÓSTICO
• El diagnóstico de las enfermedades de la CRM se inicia con la sospecha clíni- ca ante un perfil compatible de sínto- mas y signos.
• Deben buscarse datos de afectación del SNC (clínicos, neurofisiológicos, en la RM cerebral: lesiones en ganglios basa- les y tronco cerebral; lesiones similares a un ictus, pero sin circunscribirse a un territorio vascular; leucodistrofia; atro- fia cerebral y/o cerebelosa; pico de lac- tato en la RM cerebral espectroscópi- ca), del SNP (clínicos, CPK, neurofisioló- gicos: EMG/ ENG) y de diferentes siste- mas orgánicos (hepático, renal, ocular, audición, cardiaco con electrocardio- grama y ecocardiograma, hematológi- co, endocrinológico) independientemen- te de la forma de presentación (sisté- mica, muscular o de sistema nervioso central).
• Por otro lado, debe buscarse un apo- yo de laboratorio, fundamentalmen- te bioquímico (lactato en sangre repe- tido, en ayunas y postprandrial, y lac- tato en LCR, amonio, piruvato, equili- brio ácido-base, aminoácidos en plas- ma y LCR, citoquímica de LCR, ácidos orgánicos en orina, perfil de acilcarni- tinas). Un lactato persistentemente normal no excluye una enfermedad mitocondrial, en estos casos puede ser útil determinarlo durante una sobre- carga de glucosa.
• Si los datos recabados en estas inves- tigaciones sugieren una enfermedad mitocondrial posible/probable se plan- teará la decisión de realizar una biop- sia muscular para un estudio más espe- cífico:
- Enfermedad muscular con afectación de 2 sistemas adicionales (uno de los cuales puede ser SNC).
- Enfermedad del SNC con afectación de 2 sistemas adicionales (uno de los cuales puede ser músculo).
- Enfermedad multisistémica (al menos 3 sistemas) y afectación de músculo y/o SNC.
• En músculo se precisan estudios de his- topatología con tinciones especiales (COX, SDH, ATPasa), microscopía elec- trónica (número de mitocondrias y su morfología), determinación de la acti- vidad enzimática de los distintos com- plejos que forman la CRM y por último de genética (búsqueda de mutaciones y de depleción del DNA mitocondrial). • Las enfermedades mitocondriales rara vez se pueden confirmar a nivel diag- nóstico de manera definitiva, en muchas ocasiones solo se puede dar un diagnóstico de probabilidad. Esto se debe a la heteroplasmia, forma de denominar a las diferencias en el gra- do de afectación de las mitocondrias de unas células a otras y de unos teji- dos a otros, originada por las caracte- rísticas específicas del genoma mito- condrial.
• En los últimos años se han desarrolla- do unos escalas de valoración para faci- litar el complejo proceso diagnóstico de los pacientes pediátricos con sospe- cha de encefalomiopatía mitocondrial (Wolf, Bernier).
Desde un punto de vista práctico lo más importante es conocer una serie de sínto- mas/signos/resultados de exámenes com- plementarios ante los que deberemos tener presente una enfermedad mitocon- drial como posible causa de los mismos (Tablas II y III).
TRATAMIENTO
El tratamiento de estas enfermedades es paliativo.
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Neurológicos
• Lesiones similares a ictus sin patología vascular previa
• Enfermedad de los ganglios basales • Encefalopatía: recurrente o con dosis
bajas de valproato • Neurodegeneración • Epilepsia parcial continua • Ataxia
• Mioclonus
• Hallazgos de Leigh en RM • Pico de lactato en la RM cerebral
espectroscópica
Cardiovasculares
• Miocardiopatía hipertrófica con trastornos del ritmo
• Bloqueo cardiaco de etiología desconocida
• Miocardiopatía con acidosis láctica • Miocardiopatía dilatada con debilidad
muscular
• Síndrome de Wolf-Parkinson-White
Oftalmológicos
• Degeneración retiniana • Oftalmoparesia
• Movimientos oculares desconjugados • Ptosis palpebral
• Atrofia o neuropatía óptica
Gastrointestinales
• Fallo hepático inexplicado o inducido por VPA a dosis bajas o moderadas • Dismotilidad intestinal severa • Episodios pseudoobstructivos
Otros
• Hipotonía, debilidad muscular y acidosis metabólica en niños
• Intolerancia al ejercicio
• Hipersensibilidad a la anestesia general
• Episodios de rabdomiolisis
TABLA II. Signos de alarma ante los que sospe- char enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial.
Constitucionales
• Fallo de medro • Talla corta
• Retraso del crecimiento intrauterino • Microcefalia
Neurológicos
• Hipotonía
• Síndrome de West • Epilepsia refractaria
• Trastorno del movimiento inexplicado • Hipoacusia neurosensorial
• Neuropatía axonal • Coma
• Ototoxicidad con ciertos medicamentos
Cardiovasculares
• Taquicardia (postural o paroxística)
Oftalmológicos
• Hipoplasia nervio óptico, retinopatía pigmentaria
Digestivos
• Vómitos crónicos o cíclicos • Estreñimiento o diarrea crónica
inexplicada Dermatológicos • Lipomatosis simétrica Endocrinológicos • Hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, deficiencia de GH idiopática Renales
• Disfunción tubular renal • Síndrome nefrótico
Neuroimagen
• Lesiones de ganglios basales inexplicadas • Atrofia cerebral o cerebelosa inexplicada • Leucodistrofia inexplicada
Historia familiar
• Muerte súbita del lactante
• Patrón multigeneracional de herencia materna de migraña, depresión o trastorno de ansiedad
TABLA III. Hallazgos inespecíficos en enferme- dades mitocondriales.
a) Medidas generales
• Evitar ayunos prolongados.
• Realizar comidas regulares con propor- ción alta de hidratos de carbono o suplementos calóricos.
• Controlar la fiebre (con ibuprofeno, evi- tar ácido acetilsalicílico) y evitar tem- peraturas ambientales elevadas. • En caso de diarrea, vómitos u otras cau-
sas de disminución de la ingesta, défi- cits hidroelectrolíticos o descompen- sación, se aconseja la rehidratación endovenosa con fluidos que conten- gan dextrosa. En caso de acidosis meta- bólica corregir con bicarbonato. • Se recomienda el ejercicio aeróbico con-
trolado. Evitar ejercicio excesivo.
b) Fármacos antioxidantes y componentes enzimáticos implicados en la síntesis del ATP • Coenzima Q 10 o Idebenona (5-10 mg/kg/día). • Vitamina C (250 mg/6h). • Riboflavina (50 mg/6h). • Carnitina (50-100 mg/kg/día). • Biotina (20 mg/día).
c) Fármacos a evitar por su posible efecto inhibitorio de la CRM o potencial para producir complicaciones
• Evitar topiramato, zonisamida y aceta- zolamida como fármacos antiepilépti- cos, por ser inhibidores de la anhidra- sa carbónica, lo que supone un riesgo de empeorar la propensión a la acido- sis metabólica. En los déficit de com- plejo I de la CRM evitar fenobarbital. • Evitar corticoides en déficit de piru-
vato carboxilasa.
• Evitar drogas que pueden inhibir la CRM: valproato, hidantoínas, tetracicli- nas, cloranfenicol, ciprofloxacino, ami- noglucósidos.
• Antivirales: AZT (azydothimidina), fia- luridine.
• Corticoides: Evitar su uso crónico. • Anestésicos:
- Evitar etomidato y thiopentona en el síndrome de Kearns-Sayre.
- Los pacientes con enfermedad mito- condrial tienen gran sensibilidad al atracurium y roncuronium.
- Se han descrito complicaciones con fentanilo y tiopental. Riesgo de fallo respiratorio posquirúrgico (mayor producción de citoquinas → aumen- to óxido nítrico → afectación produc- ción de energía).
- Siempre que sea posible utilizar anes- tesia epidural (con tetracaína)
COMENTARIOS
• Las enfermedades de la CRM no son raras en la infancia
• En su forma de presentación o a lo lar- go de su evolución pueden afectar a múltiples sistemas orgánicos, por lo que cualquier pediatra, independien- temente del ámbito en que desarrolle su profesión, se enfrentará a lo largo de su profesión a varios pacientes con este tipo de trastornos (neonatología, UCIP, urgencias, neuropediatría, diges- tivo, endocrinología, nefrología, pedia- tría general, atención primaria, etc). • Una vez que se sospechan, requieren
de una compleja valoración diagnósti- ca que incluye descartar la afectación de múltiples sistemas orgánicos, estu- dios de laboratorio muy específicos y apoyo de la neurofisiología y técnicas de neuroimagen, por lo que recomen- damos que estos estudios se realicen en centros con experiencia en el mane- jo de estos enfermos.
• Las características del DNA mitocon- drial (heteroplasmia) condicionan que:
• La evolución a lo largo del tiempo sea muy poco predecible, pero con frecuen- cia rápidamente progresiva.
• Rara vez se puede ofrecer consejo gené- tico preciso. La herencia puede ser rece- siva, dominante, ligada al X o materna (DNA mitocondrial) con variable expre- sión y penetrancia.
BIBLIOGRAFÍA
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7. Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum Metabo- licum. Manual of Metabolic Paediatrics 2ª Ed. Stuttgart: Ed Schattauer: 87-93.
CASO CLÍNICO
Mujer de 4 años remitida por su pedia- tra a consulta de Neuropediatría para estu- dio por trastorno del movimiento (corea).
ANTECEDENTES FAMILIARES
Madre: dos abortos espontáneos. Segunda hija de padres sanos, no consan- guíneos. Hermana de 8 años, sana.
ANTECEDENTES PERSONALES
Embarazo, parto y periodo neonatal, normales. Peso al nacimiento: 3.700 g. A los 10 meses fue estudiada por su pedia- tra por un leve retraso en la adquisición de los hitos del desarrollo psicomotor (no era capaz de mantenerse sentada sin apo- yo aún). Se realizó un TC craneal que mos- tró una atrofia cortical frontotemporal bilateral interpretada como hidrocefalia externa benigna (Fig. 1).
Comenzó a caminar sin apoyo a los 18 meses. A los 23 meses, en el curso de una gastroenteritis aguda, presentó somno- lencia excesiva que remitió espontánea- mente en 48-72 horas. En ese momento se realizó RM craneal (Fig. 2) que mostró la presencia de hematomas subdurales bilaterales. Reinterrogando a la familia, los padres recordaron que la niña había pre- sentado un traumatismo craneal, sin pér-
dida de conciencia y sin otra sintomato- logía neurológica posterior, dos semanas antes de la realización del estudio. Tras este episodio comenzó con un trastorno de la marcha, de inicio insidioso, y movi- mientos involuntarios bilaterales, aunque asimétricos, con mayor expresión en hemi- cuerpo izquierdo, siendo finalmente remi- tida a la consulta de Neuropediatría.
EXPLORACIÓN FÍSICA
Perímetro craneal: 53,5 cm (0,5 cm por encima de +2DS). Funciones corticales nor-