FUNCION DEL RECEPTOR DE GABA A EN LA DIFERENCIACION SEXUAL DEL BULBO OLFATORIO ACCESORIO Y LA CONDUCTA MATERNAL

BULBO OLFATORIO ACCESORIO CONDUCTA MATERNAL

DIAZEPAM

PICROTOXINA

SI

NO

9.

EFECTO DE DISTINTAS MANIPULACIONES HORMONALES. La

tabla indica el efecto de distintos tratamientos hormonales (extirpación de las gónadas, administración de hormonas y de bloqueadores de receptores hormonales) sobre el número de neuronas de diversas estructuras del sistema vomeronasal. Flechas hacia abajo: pérdida de neuronas (feminización); fl echas hacia

arriba: ganancia de neuronas (masculinización). Los signos + indican el apoyo

que esos efectos dan a la explicación de la diferenciación sexual mediante la aromatización de la testosterona en estrógenos.

10.

PARTICIPACION DEL

RECEPTOR DE GABA

A en la

diferenciación sexual. El esquema muestra el efecto de la administración posnatal temprana del agonista diazepam y del antagonista picrotoxina sobre la diferenciación sexual del bulbo olfatorio accesorio y la expresión de conducta maternal.

Flecha hacia abajo: pérdida de neuronas

(feminización de la estructura); fl echa

hacia arriba: ganancia de neuronas

(masculinización de la estructura). Nótese que la feminización de la estructura en los machos facilita la expresión de conducta maternal en este género, mientras que la masculinización de la misma estructura en la hembra inhibe la expresión de conducta maternal en este género.

un número menor de neuronas en las estructuras mencionadas.

Se aprecia, en resumen, que las hor- monas esteroides organizan, en fases precoces del desarrollo y mediante una acción genómica que conlleva cambios en la trascripción del ADN en ARN y en la síntesis de proteínas, ambos patrones cerebrales de diferenciación sexual. Sin embargo, los esteroides de origen gonadal o corticoadrenal no son los únicos esteroides que operan sobre el sistema nervioso.

En los años ochenta, el grupo diri- gido por Étienne-Émile Baulieu, del INSERM francés, descubrió que los esteroides podían también sintetizarse, ex novo, en el sistema nervioso. Al- gunos de esos neuroesteroides gozan de la capacidad de modular receptores ionotrópicos para neurotransmisores, en concreto el receptor de GABA_A. Quizá los neuroesteroides, de sínte- sis local en las estructuras cerebrales, y los receptores ionotrópicos como el GABA_A podían intervenir en el proceso de diferenciación sexual del cerebro.

En nuestro laboratorio llevamos a cabo una serie de experimentos que respaldan la hipótesis de la participa- ción del receptor de GABA_A, durante fases tempranas del desarrollo, en la organización de un cerebro masculino o femenino. Por botón de muestra: en el locus coeruleus de la rata, núcleo en el que aparece un patrón de dimor- fi smo sexual de “hembra mayor que el macho”, la administración perinatal de diazepam, agonista del receptor de GABA_A, ocasiona una masculinización del núcleo en las hembras y una femi- nización del mismo en los machos.

Para comprobar si ese receptor ionotrópico intervenía en el proceso de diferenciación del patrón “macho mayor que hembra” acometimos un experimento más complejo. Seleccio- namos el bulbo olfatorio accesorio. Esta estructura sigue el patrón de “ma- cho mayor que la hembra” e interviene en el control de la conducta materna, que es dimorfa. No sólo empleamos el agonista diazepam, que se admi- nistró a los machos, sino también el antagonista picrotoxina (bloquea la entrada de ion cloro en la neurona), aplicado a las hembras en dosis sub- convulsivas.

Tras la administración de estas sus- tancias durante el período posnatal temprano, observamos, cuando los animales ya eran adultos, que el bul- bo olfatorio accesorio de los machos se había feminizado y desarrollaban conductas “maternales” con más fa- cilidad y frecuencia que los machos que no habían recibido diazepam. En cambio, las hembras que habían sido tratadas con el antagonista picrotoxina presentaron, cuando adultas, un bulbo olfatorio accesorio masculinizado y, además, una conducta materna defi - ciente y análoga a la de los machos del grupo control. El receptor de GA- BA_A se halla, pues, involucrado en la diferenciación sexual del cerebro (véase la fi gura 10).

Identidad y orientación sexual En nuestra especie, los estudios com- parados de neurohistología a propósito

del dimorfi smo sexual se han enfoca- do hacia el hipotálamo y estructuras adyacentes. Por razones éticas obvias, tales investigaciones suelen realizarse con material postmorten. Para facilitar el trabajo, Swaab y Stam crearon en 1985 el banco de cerebros de Ho- landa, que se ha erigido en patrón de referencia.

El hipotálamo del varón difi ere del hipotálamo de la mujer. No obstan- te, se discrepa sobre la ubicación y nomenclatura de las regiones hipota- lámicas donde se ha descrito dicho dimorfi smo. En el área preóptica hu- mana hay un núcleo que pudiera muy bien ser homólogo del sexualmente dimorfo del área preóptica descrito en la rata por Gorski. Swaab y su equipo, del Instituto de Neurociencia de Amsterdam, han demostrado que, lo mismo que en la rata, las neuro- nas humanas de ese núcleo contie- NIHA2 NIHA3 NIHA4 NETpmit NPV NIHA1 CAUDAL ROSTRAL

11.

DIMORFISMO SEXUAL EN EL CEREBRO HUMANO. El dibujo representa

un corte coronal del continuum área preóptica-hipotálamo del cerebro humano. El lado izquierdo representa una porción rostral de ese continuum, mientras que el lado derecho representa una porción más caudal del mismo. Se observan los distintos núcleos intersticiales del hipotálamo anterior y el núcleo de la estría terminal en los que se ha descubierto dimorfi smo sexual. NIHA 1, 2, 3 y 4: núcleos intersticiales 1, 2, 3 y 4 del hipotálamo anterior; NETpmit: componente posteromedial intensamente teñido del núcleo de la estría terminal; NPV: núcleo paraventricular.

nen galanina y hormona liberadora de tirotropina.

El núcleo sexualmente dimorfo del área preóptica del hombre tiene mayor tamaño y número de células que el de la mujer. Coincide con el núcleo intermedio (véase la fi gura 11). Ade- más, la magnitud de las diferencias se modifi ca con la edad. A partir de los cincuenta años, se produce una disminución del número de neuronas en ambos géneros, aunque más acu- sada en la mujer.

Gorski y Laura Allen se ocuparon también del hipotálamo. Hay, en nuestra especie, más de un núcleo sexualmente dimorfo en la región del área preóptica y el hipotálamo. Ellos distinguieron cuatro núcleos, o núcleos intersticiales del hipotála- mo anterior, que se conocen por su acrónimo NIHA1, NIHA2, NIHA3 y NIHA4. Observaron que NIHA2 y NIHA3 eran mayores en el varón que en la mujer. Poco tiempo después, LeVay confi rmó la existencia de di- morfi smo en NIHA3, aunque no en NIHA2.

Existe dimorfismo sexual en el núcleo de la estría terminal. Allen y Gorski han descrito una región sexualmente dimorfa que denominan “componente posteromedial intensa- mente teñido”, mayor en el varón que en la mujer. Por su parte, Swaab y su grupo hallaron que la subdivisión central del núcleo de la estría terminal es también mayor en varones.

Apenas conocemos los mecanismos hormonales que producen el dimorfi s- mo sexual en las estructuras indicadas. Tal vez habría que pensar en los perío- dos en que aparecen niveles dimorfos de hormonas gonadales. Así, durante la primera mitad del embarazo (cuando se está formando el aparato urogeni- tal), en la época perinatal (cuando los niveles de testosterona son mayores en los chicos) y en la pubertad.

¿Podemos correlacionar el dimor- fi smo cerebral con la identidad y la orientación sexual? La identidad sexual expresa si una persona se siente varón o mujer. Cuando ese sentimien- to no coincide con su anatomía habla- mos de “transexuales”. La orientación sexual expresa la motivación sexual y erótica; puede ser heterosexual, ho- mosexual y bisexual.

A principios de los noventa nuestro laboratorio había descrito dimorfi smo sexual en el núcleo de la estría termi- nal de la rata y demostrado que las lesiones en la división medial poste- rior de este núcleo producían défi cit copulatorio en la rata macho.

El grupo de Swaab comparó la di- visión central del núcleo de la estría terminal de varones y mujeres hetero- sexuales, sin problemas de identidad sexual, y de personas transexuales de varón a mujer. Y hallaron que la división central del núcleo de la es- tría terminal estaba feminizada en los transexuales y contenía menor núme- ro de células de somastostatina que

el de los varones heterosexuales. En otro trabajo más reciente, encontra- ron que estas diferencias no aparecían hasta la edad adulta. Por su parte, Simon LeVay comprobó que el núcleo NIHA3 estaba feminizado en varones homosexuales.

Vemos, pues, que el cerebro presenta modifi caciones específi cas, que guar- dan correlación con la identidad y la orientación sexual. Pero el dimorfi smo sexual del cerebro se establece en redes y sistemas neurales; ningún núcleo por sí solo da cuenta de la función de la red en su conjunto. Asimismo, la orien- tación sexual hay que abordarla como un todo, estableciendo las relaciones que existen entre heterosexualidad, ho- mosexualidad y bisexualidad.

Diferencias sexuales e inhibición En el inicio de la embriogénesis los mamíferos son bisexuales. El cerebro es bipotencial y se decantará hacia un sexo u otro de acuerdo con el entorno hormonal en fases críticas de su desarrollo fetal. Para que, en los mamíferos, se realice con éxito la cópula es necesario que el macho y la hembra ejecuten unos movimientos y refl ejos muy precisos. Si tomamos como modelo a la rata se observa que el macho monta a la hembra por detrás y le aprieta los fl ancos con las patas delanteras. Para que el macho pueda penetrarla y eyacular, la hembra tie- ne que responder a la presión en los fl ancos arqueando el lomo: refl ejo de lordosis. Sin lordosis no hay cópula; la hembra sólo responde a la estimu- lación del macho con lordosis si está en celo (fi gura 12).

Durante los quince primeros días después del nacimiento, los machos pueden también responder con lor- dosis si se les estimula mecánica y hormonalmente. Desde los quince días dejan de responder. Ahora bien, al llegar al estado adulto, se les puede inducir la respuesta de lordosis con le- siones en ciertas estructuras olfatorias. Con otras palabras, el macho puede comportarse como hembra, pero no lo expresa en condiciones normales. Si el macho tiene capacidad para la lordosis y no la expresa quiere decir que existe algún mecanismo en su cerebro que le impide la ejecución de esa postura. Si analizáramos otra

12.

CONDUCTA SEXUAL EN LA RATA.

conducta reproductora como es la ma- ternal, comprobaríamos que se halla también inhibida en el macho.

Nosotros pensamos que la diferen- ciación sexual del número de neuronas en el cerebro del macho tiene como función facilitar la expresión de las conductas reproductoras propias de su género y, además, inhibir en él la ex- presión de las conductas sexual y ma- ternal propias de la hembra (véase la fi gura 13). En psicobiología se trabaja a menudo sobre modelos animales, que nos ayudan a interpretar com- portamientos humanos. La existencia de personas bisexuales indica que se poseen los mecanismos neurobiológi- cos que controlan la atracción hacia el otro sexo y el propio.

Variables biológicas

A mediados de los cincuenta del siglo pasado, John Money, de la Universidad Johns Hopkins, postuló que nacemos sin inclinación sexual defi nida, neutros. Los niños se decan- tarían por uno u otro comportamiento según un proceso de aprendizaje so- cial, de suerte que la identidad sexual se constituiría entre el primer y el cuarto año de vida. La tesis prendió. Aplicando las ideas de Money, a los niños que sufrían ablación del pene se les comenzó a tratar reconstruyendo

su sistema genital como si fueran ni- ñas, reasignándoles civilmente como niñas y educándoles como tales. Esta asignación de sexo femenino se hizo harto frecuente en niños que padecían el síndrome de la 5-alfa-reductasa.

Muy pocos aceptan hoy que naz- camos neutros o que la identidad sexual pueda moldearse socialmen- te. La investigación de los niños con tales alteraciones ha demostrado que se sienten varones, pese a haber sido criados como mujeres.

Money ignoraba que el cerebro se ha ido diferenciando como varón o como mujer antes del nacimiento. So- bre esa base actuarán las hormonas en la pubertad. Si los niños asignados y tratados (quirúrgica, farmacológica y socialmente) para que sean niñas ter- minan reclamando su carácter varonil, quiere decir que su identidad sexual se ha formado antes y que en ella intervienen los andrógenos.

Reiner estudió 16 chicos, con su juego completo y normal de cromo- somas, sin problemas hormonales, que habían sido reasignados como chicas por ausencia de pene. De ellos, ocho se declaraban espontáneamente varo- nes y quince mostraban roles de géne- ro propios de hombres. Pero cuando los andrógenos no son efectivos desde la época embrionaria, los individuos,

aunque genéticamente varones, aca- ban por desarrollar una identidad de género de mujer. Así acontece en el síndrome de insensibilidad comple- ta a los andrógenos. En estos casos se nace con apariencia de niña y se desarrollan como mujeres porque los receptores de los andrógenos no son funcionales.

Sabemos que en otras especies los andrógenos o sus precursores desem- peñan una función crucial para esta- blecer la conducta sexual propia del macho. Conocemos la función de las hormonas gonadales en la dife- renciación sexual de redes neurales relacionadas con las conductas repro- ductoras. Por eso, los estudios sobre el dimorfi smo sexual del cerebro aportan el entramado para explicar la identi- dad y la orientación sexuales.

ANTONIO GUILLAMON y SANTIA- GO SEGOVIA son catedráticos de psi- cobiología en la Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED) y codirigen el Grupo de Investigación sobre Dimorfi s- mo Sexual y Conductas Reproductoras.

THE ORGANIZATIONAL CONCEPT AND

VERTEBRATES WITHOUT SEX CHROMO-

SOMES. D. Crews en Brain Behavior and

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SEXUAL DIMORPHISM IN THE VOMERO-

NASAL PATHWAY AND SEX DIFFERENCES IN REPRODUCTIVE BEHAVIORS. S. Segovia y A. Guillamon en Brain Research Reviews, vol. 18, págs. 51-74; 1993.

SEXUAL DIMORPHISM IN THE CNS AND THE ROLE OF STEROIDS. A. Guillamón y S. Segovia en CNS Neurotransmitters and

Neuromodulators. Neuroactive steroids, por

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RONASAL SYSTEM: AN UPDATE. M. Halpern y A. Martínez-Marcos en Progress in Neuro-

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SEXUAL DIFFERENTIATIONOFTHE HUMAN

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TION. D. F. Swaab en Gynecological Endocri-

nology, vol. 19, págs. 301-312; 2004. Bibliografía complementaria NIVEL GENETICO HEMBRA PERIODOS CRITICOS MACHO NIVEL CEREBRAL CONDICIONES NEUROENDOCRINAS ACCIONES DE ACTIVACION NIVEL CONDUCTUAL CONDUCTA REPRODUCTORA FEMENINA CONDUCTA REPRODUCTORA MASCULINA INHIBICION DE LA CONDUCTA REPRODUCTORA FEMENINA ACCIONES DE ORGANIZACION Esteroides neuroactivos Factores neurotróficos Neurotransmisores Mecanismos de segundo mensajero

Cross-Talk

13.

LA FUNCION DEL DIMORFISMO EN EL NUMERO DE NEURONAS

hallado en estructuras neurales sexodimorfas. Durante los períodos críticos, las hormonas sexuales ejercen su acción organizadora modifi cando el número de neuronas en diversas estructuras cerebrales que forman parte de las redes neurales que controlarán, cuando adulto, la fi siología de la reproducción y la expresión de las conductas reproductoras (sexual y maternal). En el macho, la aparición de un mayor número de neuronas se asocia a la facilitación de la conducta sexual masculina y a la inhibición de la expresión de la femenina.

¿Cuándo podemos

In document MyC_25.pdf (página 76-80)