SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS
III. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
Alteraciones metabólicas tales como obesidad, resistencia a insulina, hipertensión o dislipidemia, que en su conjunto componen el llamado síndrome metabólico, son factores de riesgo determinantes para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y de diabetes tipo 2, y se han convertido en principales problemas de salud en los países desarrollados.
La elevada incidencia de estas alteraciones deriva, entre otras causas, del consumo de la denominada “dieta occidental”, que se caracteriza por un desequilibrio en la proporción de ácidos grasos omega-6 y omega-3, en favor de los primeros, un incremento en el consumo de calorías, de grasas saturadas y grasas trans así como un aumento en la ingesta de colesterol y azúcares refinados.
Sin embargo, la complejidad de la interacción entre dieta y metabolismo y el origen multifactorial de los trastornos dificultan en gran medida su estudio, lo que ha propiciado que todavía se desconozcan los mecanismos exactos que rigen la aparición y la progresión de estas alteraciones metabólicas inducidas por la dieta.
En este sentido, merece una mención especial la investigación orientada al estudio de los mecanismos relacionados con el estrés oxidativo, descrito como un factor clave que vincula la dieta con la aparición y la progresión de alteraciones metabólicas. Su modulación por parte de los distintos componentes de la dieta y su influencia sobre la homeostasis redox in vivo, se sitúan entre los principales retos a los que se enfrenta la investigación en el campo de la nutrición y la salud. En concreto, uno de los aspectos más desconocidos es el efecto del estrés oxidativo sobre la modulación específica del estado redox de las proteínas del organismo, pese a que estas biomoléculas son dianas principales de las especies reactivas in vivo.
El proteoma de un sistema biológico es un reflejo directo de su estatus y los cambios que se producen el mismo determinan, en gran medida, la respuesta del organismo ante diferentes perturbaciones. En consecuencia, la caracterización del estado oxidativo de las proteínas es un aspecto fundamental que debe ser abordado por la investigación nutricional para la identificación de las rutas bioquímicas implicadas en la alteraciones metabólicas inducidas por la dieta, con el objetivo último de diseñar de estrategias nutricionales adecuadas que puedan emplearse tanto en la prevención como el tratamiento de estas alteraciones. Numerosos componentes bioactivos presentes en los alimentos se han sugerido como promotores de efectos beneficiosos en la prevención de alteraciones metabólicas, entre los que cabe destacar los omega-3 PUFAs de origen marino (EPA y DHA).
El presente trabajo de investigación abordará el estudio de las alteraciones metabólicas inducidas por la dieta enfocado desde la perspectiva de las proteínas celulares, empleando para ello herramientas proteómicas que permitan determinar el estado oxidativo de la proteínas y la identificación de aquellas proteínas que resulten afectadas por la dieta, tratando de relacionarlas con las rutas bioquímicas de las que forman parte y que podrían estar implicadas en la aparición y desarrollo de las alteraciones. Asimismo, la investigación evaluará el efecto que sobre el proteoma redox puede ejercer el consumo de los PUFA omega- 3 de cadena larga, y en especial los omega-3 PUFAs de origen marino, en la prevención del daño oxidativo ligado a las alteraciones metabólicas. Finalmente, se analizará el efecto de los omega-3 PUFAs de origen marino sobre la regulación de los niveles de las proteínas celulares y se estudiará su acción combinada con el poder antioxidante aportado por la inclusión en la dieta de un posible sinergista de los omega-3 PUFAs, como pueden ser los polifenoles de uva. Por todo ello, el objetivo global de esta tesis doctoral será la determinación de los mecanismos moleculares implicados en la aparición y la progresión de las alteraciones metabólicas inducidas por la dieta, así como el descubrimiento de proteínas diana que permitan el diseño de estrategias específicas encaminadas al tratamiento de dichas alteraciones.
La consecución de este objetivo global requiere el planteamiento de los siguientes objetivos parciales:
1. La caracterización del perfil de carbonilación proteica asociado al consumo de los diferentes PUFAs de la dieta (ω-6 LA, ω-3 ALA, ω-3 EPA y ω-3 DHA), utilizando para ello un modelo animal al que se le administrarán alternativamente, aceite de soja, con una elevada proporción en ω-6 LA, aceite de lino, con una elevada proporción en ω-3 ALA, o tres diferentes mezclas de aceite de pescado, todas con una elevada proporción en ω-3 EPA y DHA, pero con diferentes proporciones relativas de estos PUFAs. En concreto, se ensayarán las proporciones de EPA:DHA 1:1, 2:1 ó 1:2. Este diseño experimental permitirá evaluar el posible efecto protector que los PUFAs marinos pueden ejercen sobre el daño oxidativo de las proteínas in vivo, identificar las proteínas diana específicas que puedan explicar el efecto beneficioso sobre la prevención de alteraciones metabólicas así como determinar si la proporción relativa de EPA y DHA en la dieta condiciona su efecto beneficioso a nivel metabólico.
2. La caracterización del perfil de carbonilación proteica asociado a las alteraciones metabólicas presentes en un modelo animal genético de síndrome metabólico. Se identificarán las proteínas específicas cuyo estado de oxidación se muestre alterado como consecuencia de las alteraciones metabólicas presentes en el modelo animal y se determinarán, por tanto, las rutas bioquímicas afectadas.
3. La caracterización del perfil de carbonilación proteica asociado a las alteraciones metabólicas inducidas en un modelo animal tras el consumo a largo plazo de una dieta elevada en grasas saturadas y en azúcares refinados. Se identificarán las proteínas diana específicas cuyo estado de oxidación se muestre afectado como consecuencia del consumo de una dieta inductora de alteraciones metabólicas y se determinarán las rutas bioquímicas implicadas y que condicionen la aparición y el desarrollo de las alteraciones metabólicas presentes en el modelo animal.
4. La determinación del efecto que ejerce el consumo de EPA y DHA sobre la regulación del nivel de las proteínas celulares, así como la posible modulación de dicho efecto por la presencia de antioxidantes como los polifenoles de uva. Se evaluará el comportamiento de estos compuestos bioactivos cuando son administrados a un modelo animal alimentado como base con una dieta sana o con una dieta inductora de alteraciones metabólicas. Se procederá a identificar las proteínas diana y las rutas bioquímicas implicadas que permitan caracterizar su posible efecto protector frente a la aparición o la progresión de alteraciones metabólicas.