Síntesis de novo de los PUFAs en mamíferos

La figura 4 muestra las reacciones metabólicas más relevantes para la transformación de LA y ALA en sus derivados con un número mayor de instauraciones (AA, EPA y DHA). En este proceso participan principalmente dos enzimas desaturasas (Δ6-desaturasa y Δ5- desaturasa) y dos elongasas (ELOVL5 y ELOVL2). Para sintetizar DHA, las células eucariotas necesitan un paso adicional, una β-oxidación parcial que tiene lugar en el peroxisoma [80].

El primer paso en ambas rutas biosintéticas consiste en la inserción de un doble enlace en la posición Δ6 del LA y del ALA mediante la acción de la Δ6-desaturasa, que es el enzima limitante de las dos rutas [81]. A continuación, se añaden dos unidades de carbono a la cadena mediante la acción de la elongasa ELOVL5 y se introduce otro doble enlace en la posición Δ5 mediante la Δ5-desaturasa para formar AA o EPA, respectivamente. En el siguiente paso, AA y EPA son alargados respectivamente al ácido docosatetraenoico (22:4ω-6) y al ácido docosapentaenoico (DPA, 22:5 ω-3), mediante la acción de la elongasa ELOVL5 ó 2. A continuación, se produce un alargamiento adicional, llevado a cabo por la elongasa ELOVL2, que da lugar al ácido tetracosatetraenoico (24:4 ω-6) en la ruta de los omega-6 y al ácido tetracosapentaenoico (24:5 ω-3) en la ruta de los omega-3. Estos PUFAs de 24 átomos de

carbono son desaturados de nuevo por la Δ6-desaturasa para producir respectivamente el ácido tetracosapentaenoico (24:5 ω-6) y tetracosahexaenoico (24:6 ω-3). Finalmente, estos dos PUFAs son transferidos del retículo endoplasmático a los peroxisomas, donde sufren una β-oxidación parcial que elimina dos unidades de carbono de cada ácido para dar lugar al ácido docosapentaenoico (22:5ω-6) y al DHA (22:6ω-3) [6, 76, 79].

Los ácidos grasos formados se incorporan a los triglicéridos (formados por tres ácidos grasos unidos a un esqueleto de glicerol), a los fosfolípidos (dos ácidos grasos sobre un esqueleto de ácido fosfatídico) y a los ésteres de colesterol (un ácido graso fijado al colesterol libre) o se usan para sintetizar mensajeros secundarios tales como los mediadores lipídicos eicosanoides y docosanoides [82]. SERIE OMEGA-3 ALA (18:3ω3) SDA (18:4ω3) Ácido eicosatetraenoico (20:4ω3) EPA (20:5ω3) DPA (22:4ω3) 24:5ω3 24:6ω3 24:5ω3 DHA (22:6ω3) desaturasaΔ6 ELOVL5 desaturasaΔ5 ELOVL5/2 ELOVL2 desaturasaΔ6 β-oxidación PEROXISOMA SERIE OMEGA-6 LA (18:2ω6) GLA (18:3ω6) DGLA (20:3ω6) ARA (20:4ω6) Ácido docosatetraenoico (22:4ω6) 24:4ω6 24:5ω6 24:4ω6 22:5ω6

2.2.2.1. Rendimiento de la síntesis de novo de EPA y DHA

A pesar de que los mamíferos poseen la maquinaria enzimática necesaria para llevar a cabo estos procesos biosintéticos, las tasas de conversión de LA a AA y de ALA a EPA y DHA son muy bajas, en particular en el caso del DHA [6]. En estudios basados en marcadores de isótopos estables, se observó que el rendimiento de transformación de ALA en EPA es de un 0,2% y en DHA del 0,05% [83, 84]. Tampoco es eficiente la conversión de EPA en DHA, ya que se demostró que la suplementación con EPA no incrementa los niveles de DHA en plasma y otros tejidos [85]. Adicionalmente, se observó que el DHA tiene cierta capacidad para retroconvertirse en EPA, de forma que después de una ingesta de DHA, se produce un pequeño aumento de EPA en plasma y en tejidos de humanos y ratas [86].

Las enzimas implicadas en la biosíntesis de estos ácidos tienen preferencia por la serie de los omega-3 [77]. Sin embargo, existen varias razones que pueden explicar la escasa transformación de ALA en DHA. En primer lugar, una gran parte del ALA de la dieta se oxida a acetil-CoA, el cual se recicla en la síntesis de novo del colesterol, de los ácidos grasos saturados y monoinsaturados, o se metaboliza a dióxido de carbono [87]. En segundo lugar, es el ácido graso insaturado que se oxida de forma más rápida [88] y en tercer lugar, y a diferencia del LA, la velocidad de acilación del ALA en los lípidos de los tejidos es baja, de manera que su concentración en los fosfolípidos del plasma y de los tejidos es generalmente inferior al 0,5 % del total de ácidos grasos [89]. Probablemente, este bajo contenido de ALA no sea suficiente para competir con el LA por la 6-desaturasa, el enzima limitante de ambas rutas biosintéticas.

Finalmente, hay que tener en cuenta que el metabolismo de los PUFAs depede de la presencia de otros nutrientes en la dieta. En particular, existe una competición entre los ácidos grasos omega-6 y omega-3 por las enzimas biosintéticas, que son las mismas en ambas rutas (Figura 4), de forma que su proporción relativa en la dieta determina la eficiencia de su transformación en el organismo. Así, el consumo excesivo de ácidos grasos de una serie producirá una reducción significativa en la conversión de los ácidos grasos de la otra, que incluso podría conducir a la aparición de deficiencias si no se corrige [6]. Esta situación se produce en la dieta actual de los países desarrollados, que como se ha mencionado en la sección 1 muestra un desequilibrio entre las cantidades de omega-6 y omega-3 en favor de los primeros. También, el aumento de las grasas trans en la dieta actual puede incrementar el problema, ya que las grasas trans interfieren en los procesos de desaturación y elongación

tanto de LA como ALA, que son ácidos grasos con todos sus dobles enlaces en posición cis [8].

Por todo ello, ya que la síntesis de novo de EPA y DHA a partir de ALA es apenas eficiente, para alcanzar los niveles adecuados de EPA y DHA en los tejidos, éstos deben ser ingeridos de fuentes dietéticas externas, principalmente de productos marinos.

Asimismo, determinadas condiciones pueden conllevar un aumento de los requerimientos necesarios de EPA y DHA para evitar la aparición de deficiencias. Por ejemplo, los niños prematuros, los individuos hipertensos y algunos diabéticos tienen limitada su habilidad para obtener EPA y DHA de ALA [6]. También hay algunas evidencias de que la desaturasa Δ-6 disminuye con la edad. Estas situaciones especiales deben ser consideradas a la hora de realizar las recomendaciones dietarias.